Способ получения замещенных гетероциклом производных 5- сульфамоилбензойной кислоты или их солей

 

Союз Соввтскнк

Соцнаннетнчеекнк

Реев)тбпнк о»670221 (6l ) Дополннтельн2ый к патенту2128796/ (22) Заявлено14.0476 (21) 2345660/23-04 (51) M. Кл.

С 07 D 295/18

С 07 D 207/04

С 07 D 209/44

С 07 С 147/107

Государственный коми ст

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано250679. Бюллетень ЭЙ 23

Дата опубликования описании 30. 06 79 (53) УДК547 ° 759.4 82.07 (088.8) Иностранцы

Дитер Борманн, Вульф Меркель, Роман Иушавек и Дитер Мания (ФРГ) {72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Хехст АГ (ФРГ ) P3) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЦЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОМ

ПРОИЗВОДНЫХ 5-СУЛЬФАМОИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R и В

Х

М08

C00R

l (23) Приоритет250475(32) 25.04.74 (31) Р 2419970.0 (18) ФРГ

Изобретение относится к способу по. лучения не описанных в литературе замешенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбенэойной кислоты, обладающих биологической активностью. 5

Известен способ получения N-замешенных сульфокислот, заключающийся во взаимодействии хлорангидрида сульфокислоты с амином (1) .

Использование известной реакции 10 применительно к производным 5-сульфамоилбензойной кислоты позволяет получать новые замещенные гетероциклом производные 5-сульфамоилбензойной кислоты, обладающие ценными свойствами ° 15

Цель изобретения — получение новых замешенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты, обладающих биологической активностью.

Способ получения замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойкой кислоты общей формулы 1

А

N одинаковые или различ- ные и означают атом водорода или алкнльную группу с числом углеродных атомов 1-4; атом водорода, нераэветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4; атом галогена, бензильный радикал, незамещенный или замещенный в фенильном ядре атомом галогена, аминогруппой, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой или одна из групп О R«S R «SO R4

БО2ВФ ил ЙВ4В51 где

R4 — фенильный радикал, незамещенный или замещенный атомом галогена,,ОН-группой, аминогруппой, алкиламино- или диалкиламиногруппой, алкильной группой или алкоксигруппой с числом углеродных атомов 1-4, нераэветвленный или разб 70221 % г г нр сююв,, 40

5Н

2=С С=О !

L 1

cooRo vm

О N

VI ветнленный алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4 1

R атом водорода, причем группа NR4,RS может начать также насыщенное гетероциклическое 5-6- 5 членное кольцЬр которое в случае необходимости разорвано атомами кислорода, азота или серы;

A — насыщенная или ненасы- I0 щенная алкиленовая цепь с числом углеродных атомон 2-3, которая может быть разорвана атомами кислорода или серы или замещена атомами галогена и/или неразнетвленной или разветвленной низшей алкильной или арильной группой, или

A означает также ортофениленовый радикал или группировку

R — — — — 3.7, где У означает простую связь или алкиленовую группу с числом углеродных атомов 1-4 и R u R — одинаковые или б 7 различные и означают атом водорода или алкильную группу с числом углерод-З0 ных атомов 1 — 4, или их солей заключается в том, что производные 5-галогенсульфонилбенэойной кислоты общей формулы II

А

НС СН г г

На1Огь C0OR 1 ff где R A и Х имеют указанные значеЗр ния и На.Р означает атом галогена, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

HN 1

R в где R u R имеют укаэанное значение, 50

2 или с жидким аммиаком и в случае необходимости в соединениях формулы

I гидрируют днойные связи или путем отщепления вводят двойные связи и/или этерифицируют свободные карбоновые 55 кислоты формулы I (R>-Н) с образованием сложных эфиров и/или сложные эфиры карбоновых кислот,.общей формулы I посредством гидролиза или отщепления переводят в карбоновые кислоты 60 и/или посредством отщепления защитной группы нысвобождают окси-, амино- или меркаптогруппы,.окисляют меркаптоИли сульфинильные группы или алкилируют аминогруппы и/или переводят кар „ 65 .боиовые кислоты общей формулы I путем обработки основаниями или кислотами в их соли, Процесс предпочтительно проводят в среде органического растворителя.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых радикалы к 1 и Rg ОзначhloT ВОДОРОД р или р если RI -Н, то радикал R2 может означать также низкий алкильный радикал;

R> означает атом водорода, низший алкильный радикал, Х означает бензильный радикалр группу -OR<р -SR o -SO

-R4, причем R4 имеет особое значение в качестне фенильного радикала, а фенильное ядро может быть также во нсех возможных положениях моно- или многократнозамещенным, например группами

Cl, ОН, CF>, неразветвленным или разветвленным алкильным радикалом с числом углеродных атомов 1-3, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или алкоксигруппой с числом углеродных атомов 1-2; A означает ненасыщенную в случае необходимости алкиленовую цепь с числом углеродных атомов 1-2, которая может быть моно- или многократно замещенной атомами галогена, фенильной группой или низшей алкильной группой.

Необходимые для осуществления способа производные 5-галогенсульфонилбензойной кислоты формулы II получают различными путями, в частности иэ производных аминобензойной кислоты формулы IV путем диазотирования и обработки диазониевого соединения сернистым газом и соляной кислотой.

Вз аимодей ст ни е соедин ени я общей формулы 1 Х с соединением общей формулы III осуществляют предпочтительно в присутствии растворителя с избыточным ксличеством амина, либо с жидким амми ак ом.

Служащие исходныьв1 продуктами производные аминобензойной кислоты формулы IV получают различными путями, например из известных в литературе производных аминонитробензойной кислоты формулы V по следующей схеме реакции

5 А

СН1 CHЯ

Ф 2

670221 н

0 R3 ные группы, имеющиеся в соответствую0 щих использованных молекулах, не нарушая существенно функции сложных эфиров карбоновых кислот.

В качестве кислот Льюиса предпочтительны хлорид алюминия, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, хлорид кобальта- (I I ), хлорид железа- (III), хлорид ртути-(I) хлорид цинка и трехфтористый бор и его адцукты, как,например эфират трехфтористого бора.

При этом при взаимодействии эфирата трехфтористого бора, например, с боргидридом натрия диборан может образовываться in situ.

Особенно предпочтительно использование кислоты Льюиса в избытке, а комплексного боргидрида — по крайней мере в стехиометрическом количестве (в расчете на подлежащую восстановлению амидную группу).

Благоприятных р"зультатов достигают, если, например, в случае тетрахлорида титана вводят трехкратное стехиометрическое количество боргидрида натрия, тогда как при использовании эфирата трехфтористого бора комплексный гидрид бора может быть использован в стехиометрическом количестве (в расчете на соответственно подлежащее восстановлению число амидогрупп).

Для осуществления восстановления

О не имеет значения, применяются ли подлежащие восстановлению соединения в качестве имидосоединений формулы VIII (Z O) или в качестве амидосоединений (Z 2H). Имидссоединения переходят по одностадийной реакции непосредственно в производные сульфамоилбензойной. кислоты формулы IV Восстановление осуществляют в растворителе. В качестве растворителей используют, в частиссти, простые эфиры, например тетрагидрофуран или диэтиленгликольдиметиловые эфиры (диглимы). Растворитель, в котором осуществляют восстановление, может быть таким же, как растворитель в котором растворен восстановитель, но может и отличаться от него.

Восстановление может осуществляться в широком диапазоне температур.

Восстановление может протекать при . комнатной температуре или несколько повышенной температуре. Вторичные амиды реагируют с дибораном, а лактаьы— с дибораном и кислотой Льюиса предпочтительно при слегка повышенной температуре (40-бО C), поэтому восстанов- . ление комплексными гидридами бора и

А,г

Х = С СООИ

1ЯН

С00КЗ

НN

C0OR И М

А г

Х=с С -0 б

35

0 N С

Vll посредством того, что соединения подвергают взаимодействию с произвоцными карбоновых кислот формулы VIII в которой Е означает атом кислорода или два атома водорода и .L означает активную группу, Затем образовавшиеся соединения формулы VI восстанавлива- . ют борводородами или комплексными гидридами бора в присутствии кислот Лью- I иса до сложных эфиров нитробензойной кислоты формулы VII. После этого нитрогруппу восстанавливают предпочтительно посредством каталитического гидрирования в присутствии скелетного никелевого катализатора или посредством других обычных способов восстановления.

Особенно предпочтительно соединения формулы IV могут быть получены следующим образом

Н Ы С00К

При восстановлении 3-амидо-(Z O) или же 3-иьмдосоединений (Z 2 ) формулы Ч111 принимают во внимание в ка- 45 честве восстановителей комплексные гидриды бора или диборан в присутст— вии кислот Льюиса. При восстановлении лактамов формулы VIII (Z=2H) можно применять диборан в присутствии кислот Льюиса. Наоборот, имиды (Z O) для достижения высоких выходов требуют применения комплексных боргидридов в присутствии кислот Льюиса. Восстановители могут быть введены в реакционНую смесь при соблюдении соответствующих защитных мероприятий, например за счет применения азота в качестве инертного газа. При использовании диборана для осуществления реакции более простым является поглощение продукта в растворителе в применения этого раствора для восстановления. Я"качестве растворителя особенно пригодны простые эфиры, например тетрагидрофуран или диэтиленгликольдиметиловый эфир. 6Ь

В качестве комплексных боргидридов применяют, например, боронаты щелочных металлов, в частности боргидрид лития, боргидрид натрия или бор;гидрид калия, или боронаты щелочноэемельных металлов, в частности боргидрид кальция,но также и боргидрид цинка или борЖдрид алюминия. Эти .боргидриды восстанавливают при добавлении кислот Льюиса амидные или же имидб 70221

10 ти гидрирование.имеющихся двойных свя35

50 кислотами Льюиса (особенно в случае имидов) протекает благопри ятно в ди— апазоне температур 0-20 С. Если врео мя реакции более продолжительно, то процесс восстановления может осуществляться на хслоду. Продолжительность восстановления зависит от использованных реакционных компонентов и выбранной температуры.

В сочетании с описанным способом, т. е. взаимодействием соединений формулы II с аминами можно в случае необходимости в предложенных в изобретении соединениях формулы I произвес зей известным путем, причем пользуются каталитическим гидрированием. 3а счет реакций отщепления может быть осуществлено последующее введение двойных связей, в частности посредством отщепления галогенводорода иэ галогенированных соединений (посредством отщепления воды и оксисоединений и посредством прочих обычных реакций расщепления).

Если свободные карбоновые кислоты формулы I вначале получают путем использования соответствующих исходных соединений, то они обычным путем переводятся в сложные эфиры. Для этого применяют спирты формулы ЯЗОН или же их функциональные производные или осуществляют этерификацию другим способом. Полученные же вначале сложные эфиры карбоновой кислоты общей формулы I могут быть переведены в соответствующие свободные карбоновые кислоты. Для этого используют, в частности, гидролиз или в подходящих случаях также гидрогенолиэ или прочие реакции отщепления. Так, например, в частности алкилзфиры посредством щелочного гидроли з а или трет . -бут ил овые э фиры посредством отщепления изобутилена могут быть расщеплены при обработке трифторуксусной кислотой.

Свободные карбоновые кислоты путем взаимодействия с соответствующими основаниями, например, гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов или гидроокисью аммония, или карбонатом аммония, могут быть переведены в их фармацевтически приемлемые соли.

Возможно получение предложенных в изобретении соединений общей формулы I посредством того, что на последней стадии реакции высвобождается одна иэ обычных защитных групп для окси-, амино- или меркаптогрупп, причем, в част«55 ности, ацилированные оксигруппы гид-ролизуются обычным путем. Защитные группы для окси-; амино- или меркаптогрупп требуются, в частности, при получении исходных соединений форму- 60 лы VI или VIII чтобы избежать ацилирования производных карбоновой кислоты в нежелательных местах. В этом случае восстановление часто осуществляют при использовании защищенных 05

30 окси-, амино- или меркаптосоединений и только вслед за восстановлением проводят отщепление защитной группы. аналогично пблучают следующие соединения:

3-N-пирролидино-4-хлор-5-сульфамилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-пара-хлорфенокси-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(4 -метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(3 -метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(2 -метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(2,4 -диметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4 — (3, 5 -диметилфенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4- (4 -оксифенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4- (4 -метоксифенокси ) -5-сульфамоилбен эойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(4 -трифторметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(3 -трифторметилфенокси)-5-сульфамоилбенэойная: кислота;

З-N-.ïèððoëèäèío-4-(4 -пропилфенокси)-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-пирролидино-4-и-бутокси-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-пирролидино-4-ппенrЬкси-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-фенилтио-5-сульфамоилбенэойная кислотами.

3-N-пирролидино-4 †(4 -диметиламинофенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(4 амикофенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-фенилсульфинил-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-пирролидино-4-фенилсульфанил-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4. †(N-метил-N-фенил)-амино-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-бензил-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(4 -метилбензил)—

-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(4 -метоксибен,ил)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пирролидино-4-(4 -хлорбенэил)—

-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-(3-метилпирролидино)-4-хлор-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-(3-метилпирролидино)-4-и-хлорфенокси-5-сульфамоилбензойная кислота;

З-N"(3-метилпирролидино)-4-(4 -метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-(3-метилпирролидино)-4-(3 -метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

670221

В приведенном перечне соединений можно, например (в случае любого соеди нени я ), вместо 5-сул ьфамоил испол ьзовать также следующие соединения:

-5-N-метилсульфамоил- и 5-N-метоксиметилсульфамоил;

3-N- (3-метилпирролидин о) -4 — (2 -метилфенокси ) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N- (3-метил пирролиди но) -4- (2, 4 —

-диметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-(3-метилпирролидино)-4-(3,5 — 5

-диметилфенокси) — 5-сульфамоилбензой° ная кислота;

3-И-(3-метилпирролидино)-4-(4 -оксифенокси)-5-сульфамоилбенэойная кислота; !О

3-N- (3-метил пи рролидин о) -4- (4 -метоксифенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-(3-метилпирролидино)-4 †(4 —

-трифторметилфенокси)-5-сульфамоил15 бенэойная кислота;

3-N- (3-метилпирролидино) -4- (3 -три фт орметил фен окс и ) -5-сул ьфамоилбенэойная кислота;

3-N- (3-метилпирролидино) -4 — (4 —

-пропилфенокси ) -5-сульфамоилбензой20 ная кислота;

3-N- (3-метил пирролиди н о) -4-н -бут ок— си-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N- (3-метилпирролидино) -4-пентокси-5-сульфамоилбенэойная кислота; 25

3-N- (3-метилпирролидино) -4-фенилтио-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N- (3-метилпирролидино) -4- (4 —

-диметиламинофенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота; ЗО

3-N- (3-метилпирролидино) -4- (4 —

-аминофенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N- (3-метил пирролиди но) -4-фенилсульфинил-5-сульфамоилбензойная кис- 35 лота;

3-N- (3-метилпирролидино) -4-фенилсул ьфонил-5-сульфамоил бен э ойна я кислота;

3-N- (3-метилпирролидино -4- (N-ме- 4 тил -N-фенил ) -амин о-5-сул ьфамоилбен— зойная кислота;

3-N-(3-метилпирролидино)-4-бензил-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N- (3-мдтилпирролидино) " (4 ме 45 тилбен эил ) -5-сул ьфамоилбен з ойн ая кислота;

3-N-(3-метилпирролидино)-4-(4 -метоксибензил)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N (3-метилпирролидино) -4- (4 —

-хлорбензил) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N- (3, 3-ди метилпирролидиыо) -4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота;

З-N- (3, 3-диметилпирролидин о) -4- (4 — 5

-метилфенокси ) -5-сул ьфамоил бен з ой на я кислота;

З-N-(3,3-диметилпирролидино)-4-бензил-5-сульфамоилбензойная кислота;

З-N-(3,4-диметилпирролидино)-4- 9)

-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N- (3, 4-диметилпирролидино) -4— (4 -метилфенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-Б- (3, 4-диметилпирролидино) -4-беHэил-5-сульфамоилбенэойная кислота:

3-N- л -3-пирролино-4-фенокси-5—

-сульфамоилбензойная кислота;

3-N- л — 3-пирролин о-4- (4 -метилфенокси ) -5-сул ьфамоилбензойная кислота;

3-N- д -3-пирролино-4-(4 -хлорфенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N- 5 — 3-пирролино-4-бен зил-5-сульфамоилбензойная кислота;

3 — (1- (3-фенилпирролидинил) ) 4-фенок си-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-(1-(3-фенилпирролидинил))-4-(4 —

-метилфенокси)-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-(3-хлорпирролидино)-4-фенокси-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-И-(3-бромпирролидино)-4-фенокси-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-пиперидино-4-хлор-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-пиперидино-4-и-хлорфенокси-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-пиперидино-4 †(4 -метилфенокси)-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-пиперидино-4 †(3 -метилфенокси) -5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N ïèïåðèäèíо-4- (2 -метилфенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пиперидино-4- (2, 4 -диметилфен окси ) -5-сульфамоилбен зойная кислота;

3-N-пиперидино-4 — (3, 5 -диметилфенокс) -4-сульфамоилбен з ой на я кислота;

3-N-пиперидино-4 — (4 -оксифенокси)—

-5-сульфамоилбенэойная кислота;

3-N-az ceps e o 4 — (4 -т ри фт орметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пиперидино-4- (4 -пропилфенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пиперидино-4-и-бутокси-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пиперидин о-4-н-пентокси-5-суль-фамоилбензойная кислота;

3-N-пиперидино-4-фенилтио-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пи перидин о-4 — (4 -диметиламин офенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пиперидино-4- (4 -аминофенокси ) -5-сул ьфамоилбен зой на я кислота;

3-N-пиперидино-4-фенилсульфинил-5-сульфамоилбен з ой н а я кислот а;

3-N-пиперидино-4-фенилсульфонил-5-сульфамоилбензойная кислота;

3-N-пиперидино-4 — (N-метил-N-фенил )—

-амино-5-сульфамоилбен эойная кислота;

3-N-пиперидино-4- (4 -метоксифенокси) -5-сульфамоилбен эойная кислота;

3-N-пипериди но-4-бен э ил-5- сульфамоилбенэойная кислота;

6 70221

-5-N-этилсульфамоил- и 5-N-бутоксиметилсульфамоил.

Указанный перечень содержит замещенные ° бензойные кислоты общей фор- . мулы I. Принимают во внимание также, например, все упомянутые конечные продукты, в которых вместо выражения бензойная кислота употребляются следующие выражения: метиловый эфир ....... бензойной кислоты, этиловый эфир ....... бенэойной кислоты, трет.-бутиловый эфир бензойной кислоты .

Пример 1 ° 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кис— лота.

A. Метиловый эфир 3-N-сукцинимидо-4-фенокси-5-нитробензойной кислоты.

105 r метилового эфира 3-амино-5-фенокси-5-нитробензойной кислоты смешивают с 210 r ангидрида янтарной кислоты и при перемешивании нагревают в течение 2 ч до 180 С, реакционную смесь добавляют при помешивании в 3 л воды и спустя некоторое время экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу выделяют, сушат и концент. рируют.. Остаток дает после перекристаллизации из метанола желаемое соединение с т. пл. 152-154 С и очень б хорошим выходом.

Б . Метил овый э фи р 3- (1-пи рролидинил)-4-фенокси-5-нитробензойной кислоты.

Раствор 44,4 r полученного согласно стадии A сложного эфира в 100 мл диглима в атмосфере азота подвергают взаимодействию при перемешивании при

О C с 34 r эфирата трехфтористого бора и после этого с раствором 9,2 r боргидрида натрия в 200 мп диглима, причем температуру поддерживают ниже

+15 С. Спустя 1 ч по каплям добавляют воду. После окончания происходящей при этом экзотермической реакции добавляют 500 мл воды. При этом осаждается желаемое соединение в виде оран- о жевых игл с т. пл. 118-120 С с очень хорошим выходом.

В. Метиловый эфир 3- (1-пирролидинил) -4-фенокси-5-аминобензойной кислоты.

Раствор 30 r полученного согласностадии Б метилового эфира нитробенэойной кислоты в 500 мп диоксана гидрируют добавлением скепетного никелевого катализатора. После. окончания поглощения водорода производят фильтро-. вание и фильтрат концентрируют. Остаток дает после перекристаллиэации из метанола желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 153156 С с очень хорошим выходом.

Г. Метиловый эфир 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-хлорсульфонилбенэой. ной кислот ы.

Раствор 24,3 г полученного соглас ио стадии В аминоэфира в .150 мл концентрированной соляной кислоты охлаждают до -5 C и диазотируют раствором

5 46 r нитрита натрия в 40 мл воды, причем температуру поддерживают ниже +5 С.

Спустя 15 мин светло-коричневый

5 раствор соли диазония вводят в смесь

7,8 r дигидрата хлористой меди (II)

24 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мп насыщенного раствора сернистого ангидрида в ледяной уксус10 ной кислоте при 00С. По окончании газовыделения производят дальнейшее перемешивание еще в течение короткого промежутка времени, затем реакционную смесь смешивают с водой и осаж15 денный сульфохлорид экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу двухкратно промывают водой, сушат и концентрируют. Остающийся маслянистый продукт дает при смешении с диизопропиловым эфиром желаемое соединение с т. пл. 108-112 С с хорошим выходом. ,Ц. Иетиловый эфир 3-(1-пирролиди,нил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 25,0 r полученного согласно стадии

Г метилового эфира 5-хлорсульфонилбензойной кислоты вводят при комнатной температуре при перемешивании отдельными порциями в смесь из 150 мп метиленхлорида и 75 мл 25%-ного водного раствора аммиака, смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, органическую фазу отделяют, промывают затем водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остающийся масля35 нистый продукт перекристаллизовывают из метанола и дает метиловый эфир 5-сульфамоилбензойной кислоты с т. пл.

186-188 С с очень хорошим выходом.

Омыление сложного эфира до 3-(140 -пирролидинил)-4-Феиокси-5-сульфамоилбензойной кислоты осуществляют обыч- -,. ным способом разбавленным раствором едкого натра, температура плавления кислоты 227-228 С °

45 Пример 2. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота.

A. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-нитробензойная кислота.

50 г метилового эфира 3-(1-пирролидинил) -4-Фенокси-5-нитробензойной кислоты (получают согласно примеру 1, стадия Б) омыляют при нагревании разбавленным раствором едкого натра.

Оранжево-красный раствор двукратно экстрагируют метиленхлоридом, после чего водную фазу подкисляют концент-. рированной соляной кислотой. Выделяют желаемую кислоту в виде светло-жела тых кристаллов с т. пл. 228-230 С.

60 S. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-аминобензойная кислота.

32,8 г полученной согласно стадии и нитробензойной кислоты растворяют в растворе 8 r гидроокиси натрия в;

65 20 0 мл воды, охлаждают до 0"C a äoáàâ13

670 нии вводят в охлажденную до О С смесь иэ 2 г дигидрата хлорида меди (II), 2 мл концентрированной соляной кислоты и 15 мл насыщенного раствора сернистого ангидрида в ледяной уксусной кислоте. После окончания вспенивания производят дальнейшее перемешивание еще в течение 30 мин, после чего реакционную смесь смешивают с 150 мл воды и многократно экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органическую фазу промывают водой, сушат упариванием и.после добавления

40 простого эфира и гексан получают кристаллйческий сульфохлорид с т. пл. 163165 С.

Если используют сульфат аминобензойной кислоты, то получают такой же сульфат с довольно незначительным выходом.

Г. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота.

7,6 r полученного на стадии В про иэводного хлорсульфонила вводят в

15 мл жидкого аммиака. Аммиак испаряют при комнатной температуре и остаток поглощают в небольшом количестве воды. Раствор фильтруют и с помощью концентрированной соляной кислоты доводят до рН 1. При этом осаждается желаемая сульфамоилбензойная кислота в виде коричневатых кристаллов, которые после перекристаллиэации из смеси метанол/вода дают бледно-желтые кристаллы с т. пл, 225 С.

Пример 3. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбенэойная кислота.

65 г ляют раствор 90 г дитионита натрия в

380 мл воды, причем температуру поддерживают ниже 10 С. Красно-оранжевый раствор переходит в светло-желтый.

Раствор дополнительно перемешивают без охлаждения в течение 1 ч, после чего подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и упаривают .до окончательной кристаллизации. Получают гидрохлорид желаемой аминобензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 245-247 С.

Если дитионит содержит сульфат, то уже перед упариванием.водного раствора получают соответствующий сульфат в виде бесцветных кристаллов с т. пл.

175-176 С.

Из обоих продуктов может быть получен свободный амин с т. пл. 100103 С посредством нейтрализации водного раствора до рН 4-4,5.

В.3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-хлорсульфонилбензойной кислоты.

Раствор 8,35 r полученного согласно стадии Б гидрохлорида аминобензойной кислоты в 25 мл концентрированной о соляной кислоты диазотируют при 0 С раствором 1,75 г нитрита натрия 25 в 15 мл воды, причем температуру поддерживают ниже +5 С. Спустя 15 мин

0 раствор соли диазония при перемешива221 14

А. Метиловый эфир 3, 5-динитро-4-феноксибензойной кислоты.

30 r 3,5-динитро-4-феноксибенэойной кислоты смешивают в 200 мл метанола с 3 мл концентрированной серной кислоты и кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. После испарения растворителя остаток поглощают в уксусном эфире и с помощью раэбавленного раствора бикарбоната натрия отдЕляют от следов непрореагировавшей кис. лоты. После сушки раствора уксусного эфира растворитель испаряют, остаток перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир/метанол. Получают желаемый сложный эфир с т ° пл. 171-173 С с очень хорошим выходом.

Б. Метиловый эфир 3 5-диамино-4-феноксибенэойной кислоты, 25 r метилового эфира 3,5-динитро— 4-феноксибензойной кислоты растворяют в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты, смешивают с 10 r скелетного никелевого катализатора и гидрируют.

После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют, причем остающийся маслянистый продукт кристаллизуется. Сырой продукт может быть подвергнут дальнейшему взаимодействию или может быть перекристаллизован из смеси метанол/вода, причем получают диаминоэфир в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 140-142 С с отличным входом. Альтернативно Moкет быть осуществлено гидрирование также в автоклаве при 50 С и давлении 100 атм. Время реакции составляет в таком случае 35 ч (в зависимости от активности скелетного никелевого катализатора).

В. Метиловый эфир 3-.сукциниламино-4-фенокси-5-аминобенэойной кислоты.

30 r метилового эфира 3,5-диамино-4-феноксибензойной кислоты при перемешивании в 300 мл хлороформа или метиленхлорида смешивают с 12, 8 r ангидрида янтарной кислоты при комнатной температуре в течение 8 ч, причем осаждается желаемый метиловый эфир бе н з ойной кислоты в виде бесцветного осадка.

Осажденные кристаллы отделяют, промывают дополнительно хлороформом и перекристаллизовывают из метанола ° Получают метиловый эфир 3-сукциниламино-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл.

290-292 С.

Г. Метиловый эфир 3-(1-сукцинимидо)-4-фенокси-5-аминобенэойной кислоты.

30 r метилового эфира 3-сукциниламино-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты вводят в смесь иэ 260 мл ортофосфорной кислоты и 60 г фосфорного ангидрида, нагревают в течение 2 ч до

50 С, затем охлаждают и загружают в

750 мл воды. Осажденный метиловый эфир

3-(сукцинимидо)-4-фенокси-5-аминобенэойной кислоты выделяют в виде бесо цветных кристаллов с т. пл . 200-201 С

670221 с практически количественным выходом.

Д. Иетиловый эфир 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты.

Раствор 24 г метилового эфира 3-(1--сукцинимидо)-4-фенокси-5-аминобен- 5 войной кислоты в 180 мл диглима смешивают с 20 r эфирата трехфтористого бора и охлаждают до 10 С. К реакционной смеси при охлаждении добавляют раствор 5,7 r боргидрида натрия в 10

125 мл диглима таким образом, чтобы температура не повышалась выше 15 С.

По окончании добавления производят дополнительное перемешивание в течение

1 ч и после этого реакционную смесь осторожно смешивают с 300 мл воды.

Осажденное тнердое вещество выделяют

H перекристаллизовынают из метанола.

Выделяют метиловый эфир 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты с т. пл, 154-156 С с отличным выходом.

E. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота.

Полученное согласно стадии Д аминосоединение переводят в соответствии с указанной в примере 1 Г последовательностью реакций в метиловый эфир 3-(1пирролидинил)-4-фенокси-5-хлорсульфонилбензойной кислоты.

Ж. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5- 30

-сульфамоилбензойная кислота.

Полученный согласно стадии А сложный эфир посредством реакции с концентриронанным раствором амина переводят в метиловый эфир 3-(1-пирролидинил)—

-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты с т. пл. 186-188 С, который пу4 тем нагревания с раствором едкого натра и последующего подкисления может быть переведен в желаемую 3-(1-пирро40 лидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 226-228ОС.

Пример 4. 3-(1-Пирролидинил)—

-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота.

Укаэанную в примере 3 последовательность реакций (А-В) повторяют до образования метилового эфира 3-сукциниламино-4-феноксиаминобензойной кислоты. После этого 10 r сложного эфира

3-сукциниламино-4-фенокси-5-аминобен- 50 эойной кислоты перемешивают в течение

2 ч при 200 C.Ðåàêöèoííóþ смесь после. охлаждения перекристаллизонынают из метанола, причем получают метиловый эфир

3-сукцинамидо-4-фенокси-5-аминобензой-55 ной кислоты с т. пл. 199-200 С с хорошим выходом.

Полученный продукт переводят согласно описанному в примере 3 (стадии

Д-Ж) способу в желаемую 3-(1-пирроли- 60

"динил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 227-228 С.

Пример 5. 3-(1-Пй РролиНйнил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота. 65

Указанная в примере 3 последова тельность реакций повторяется до стадии Д.

51 г метилоного эфира 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты нагревают в 780 мл l н.раствора едкого натра н течение 2 ч до кипения, причем образуется прозрач ный раствор. После этого проводят охлаждение, величина рН реакционной смеси устанавливается на уровне 4 и осажденный продукт растворяют в 60 мл

2 н.раствора -соляной кислоты. После непродолжительного стояния кристаллизуется гидрохлорид 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты н виде очень красивых кристаллон с т. пл. 254-257 С. Температура плавления смеси полученного продукта с продуктом примера 3 (стадия Б) 252-754 С, Гидрохлорид 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5 -аминобензойной кислоты согласно описанному в примере 2 В способу через 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-хлорсульфонилбензойную кислоту и согласно примеру 2 Г переводится в желаемую 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 225-226 С.

Пример 6. 4-Фенокси-3-(1-пирролидинил)-5-диметилсульфамоилбензойная кислота.

7,2 г (0,02 моля) 4-фенокси-3-(1-пирролидинил)-5- сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 100 мл 1 н.раствора гидроокиси натрия и смешивают с

10 мл диметилсульфата. Снустм примерно 30 мин осаждается белое хлопьевидное вещество, которое отсасывают на нутч-фильтре и нагревают с 2 н.раствором гидроокиси натрия на паровой бане. После образования прозрачного раствора производят охлаждение и осаждают 4-Фенокси-3-(1-пирролидинил)-5-диметилсульфамоилбензойную кислоту

2 н.раствором Вещество может быть перекристаллизонано из смеси метанол/вода. Получают желтые волокна с т. пл. 214-215 С.

Пример 7. Метилоный эфир 4-фенокси-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты.

36,2 r 4-фенокси-3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют н 200 мл метанола и 7 мл концентрированной серной кислоты и нагренают в течение 4-6 ч с обратным холодильником. При охлаждении кристаллизуется сложный эфир.

Перекристаллизация из метанола дает продукт с т. пл. 191 С, Пример 8. 4-Фенилсульфинил

-3-.(l-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. раствор 7,8 г 4-Фенилмеркапто-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты в 130 мл ледяной уксусной кислоты и .20 мл 30%-ной перекиси водорода nepeMetr.инают при комнатной тем17

670221

18

Формула изобретения

1( г, В1

0S

C0OR

Y — — т пературе. Ход реакции контролируется методом тонкослойной хроматографии °

Спустя 20 ч раствор вливают в 800 мл ледяной воды. Осадок отсасывают, промывают водой и сушат ° Перекристаллизация из смеси метанол/вода дает 4-фенилсульфинил-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту, желтые .кристаллы которой имеют т. пл. 142144 С (с разложением) °

Пример 9. 4-(4 -Аминофенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоил- )0 бензойная кислота.

18,5 r 4-(4 -нитрофенокси)-3-(1-пирролидинил) -5- сульфамоилбензойной кислоты растворяют, в диметилфсрмамиде и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в течение 8 ч

15 при комнатной температуре и нормальном давлении. После фильтрации 4 — (4 -аминофенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота осаждается водой. Коричневые кристаллы при перекристаллизации из смеси диметилформамид/вода имеет т. пл. 234-240 С (с разложением). Соединение кристаллиэуют с использованием 1/2 моль диметилформамида, который не улетучивнется даже при длительной сушке в вакууме при 120-150 С.

Пример 10. 4 †(4 -.Оксифенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. 30

9,5 r 4-(4 -бенэилоксифенокси)-3†(1-пирролидинил)-5-сульфамсилбензойной кислоты растворяют в воде путем добавления эквивалентного количества

Гидроокиси калия и Гидрируют в присут-35 ствии скелетного никелевого катализатора при 50 С и давлении 100 атм в аво токлаве в течение 5 ч. После этого проводят фильтрование и 4-(4 -оксифенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамо40 илбензойную кислоту осаждают 2 н. соляной кислотой (pH примерно 3) . В результате перекристаллизации из смеси метанол/вода получают светло-желтые иглы с т, пл. 271-273 С.

Пример 11. 4-Фенилсульфонил-3- (1-пирролиди нил ) -5-сульфамоилбензойная кислота.

Раствор 11,8 r (0,3 моля) 4-фенилсульфинил-3- (1-пирролидинил) -5-сульфа-50 моилбензойной кислоты в 130 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл 30Ъ-ной перекиси водорода перемешивают в течение примерно 30 ч при комнатной температуре. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии (толу.ол/ледяная уксусная кислота 4i1). По окончании реакции расУвор прикапывают в ледяную воду, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и пере- 60 кристаллизовывают из смеси метанол/вода..Получают желтые кристаллы с т, пл.

170-172 С (с разложением) . 65

1. Способ получения замешенных гетероциклом прои э водных 5-сульфамоилбензойной кислоты обШей формулы I

А

НС СН

2 2 одинаковые или различные и означают атом водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов

1-4 ) — атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов

1-4 у атом галогена, бензильный радикал, незамещенный или замешенный в фенильном ядре атомом галогена, аминогруппой, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой, или одна из rpynn О R4 S-R4

SO К4 SO2R4 или NR4Rg. где R4- фенильный Рацикал, незамешенный или замещенный атомом галогева

У

ОН-группой, аминогруппой, алкиламино- или диалкиламиногруппой, алкильной группой или алкбксигруппой с числом углеродных атомов 1-4, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4 атом водорода, причем группа NR4 R может означать также насышенное гетероциклическое 5-6-членное кольцо, которое в случае необходимости разорвано атомами кислорода, азота или серы; насышенная или ненасьпценная алкиленовая цепь с числом углеродных атомов

2-3, которая может быть разорвана атомами кислорода или серы или замещена атомами галогена и/или неразветвленной,или разветвленной низшей алкильной или арильной группой, или А означает также ортофениленовый радикал или группировку где У означает простую связь или

Составитель Т. Титова

Редактор Т. Загребельная Техред О. Андрейко Корректор B.Синицкая

Подписное

Заказ 3510/50

Тираж 512

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35;. Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул ° Проектная, 4 алкиленовую группу с числом углеродных атомов 1-4 и R u R — одинаковые

6 7 или различные и означают атом водорода или алкильную группу с числом уг-, леродных атомов 1-4, или их солей, .. отличающийся тем, что, производные 5-галогенсульфонилбензойной кислоты общей. формулы II А

СН

На10 S COOR

3 где R, Л и Х имеют указанные значения и йай означает атом галогена, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III г

К где В4 и R имеют указанное значение, 670221 20 или с жидким аммиаком и в случае необходимости в соединениях формулы I гидрируют двойные связи или путем отщепления вводят двойные связи и/или этерифицируют свободные карбоновые кислоты формулы I с образованием сложных эфиров и/или сложные эфиры карбоновых кислот общей формулы I посредством гидролиза или отщепления переводят в .карбоновые кислоты и/или посредством ощепления защитной группы высвор баждают окси-, амино- или меркаптогруппы, окисляют меркапто- или сульфинильные группы или алкилируют аминогруппы и/или переводят карбоновые кислоты формулы I путем обработки основаниями или кислотами в их. соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 622.