Способ получения производных изоиндолина или их солей

 

п,т ь > v 1,:,г/Г

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

00 528869

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.07.71 (21) 1683466/04 (51) М. Кл. С 07D 209/44 (23) Приоритет (32) 13.07.70 08.03.71 (31) 54597 (33) США

122092

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.754.07 (088.8) Опубликовано 15.09.76. Бюллетень ¹ 34

Дата опубликования описания 10.11.76 ло делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Виллием Дж. Хоулихэн и Джеффри Нейдельсон (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОИНДОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ кв к7

Изобретение относится к области получения новых производных изоиндолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции восстановления группы СО в группу СНв с помощью гидридов металлов применительно к соединениям изоиндолинового ряда приводит к получению новых производных изоиндолина общей формулы 1 где Х означает группы структурных формул — СНе — СНв или — CH=CH —;

R — С вЂ” Сз-алкил;

К1 R2 Кз, R4 Rs u Rs одинаковы или различны и каждый означают водород, гидроксильную, метокси- или этоксигруппу, причем два из заместителей R, Ке, Rs, R4, Rs и Rs, являющихся соседними, вместе могут означать метилендиоксигруппу;

R7 и Rs одинаковы или различны и означают каждый водород, гидроксильную, метоски-, этокси-, метиловую или этиловую группу;

R9 — водород, гидроксильная, метокси- или этоксигруппа, причем по крайней мере один из заместителей R>, Ке и Rs, по крайней мере один из заместителей R4, Rs u Rs и по крайней мере один из заместителей Кт, Rs u Кв означают водород и не более, чем три из заместите10 леи К1 К2 КЗ R4 К5 К6 Кт Rs H К9 другое значение чем водород; или их солей.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения общей формулы 11

25 где Х, R и К,— К, имеют указанное выше значение, подвергают восстановлению гидридами металлов, причем, в полученном таким образом соединении общей формулы 1 при же.

528869

60

65 линии метокси-, этокси- или мстплсндиоксигрулпы можно превращать в оксигруппы и/или наоборот. Восстановление соединений структурной формулы II осуществляют в инертном органическом растворителе и в атмосфере инертного газа, В качестве восстановителей применяют при этом гидриды металлов, например гидрид литийалюминия, гидрид диизобутилалюминия или натрий-бис- (2-метоксиэтокси) -алюминийгидрид или диборан. В качестве инертного органического растворителя можно, например, применять эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или углеводы, например бензол или толуол. В качестве атмосферы инертного газа целесообразно использовать атмосферу азота. Восстановление целесообразно осуществлять при

50 — 150 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, причем продолжительность реакции должна быть 15 — 48 ч, преимущественно 18 — 24 ч. Полученные соединения общей формулы 1 можно переводить в соли известными приемами.

П р и и ер 1. Спиро-(10,11 — дигидро-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептан - 5,1 -N -метилизоиндолин). а) 2-(10,11 - дигидро - 5-окси - 5Н - дибензо(а,д)-циклогептен-5-ил)-N-метилбензамид.

15,2 г (0,108 моль) N-метил-бензамида и

150 мл сухого тетрагидрофурана подают при комнатной температуре в колбу с мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и газопроводом (впускным) в атмосфере азота. Реакционную колбу погружают в ледяную ванну и охлаждают до внутренней температуры 5 С. Затем, перемешивая, по каплям добавляют 152 мл 1,6 М и-бутиллития (0,240 моль) в гексан в течение -1 ч; при этом температуру поддерживают ниже 8 С.

Полученную красную дилитиевую соль еще в течение 1 ч перемешивают при -5 С; затем по каплям добавляют раствор 22,5 г (0,108 моль) 10,11-дигидро-5Н-дибензо-(аА)циклогептен-5-она в 75 мл безводного тетрагидрофурана в течение 45 мин, поддерживая температуру в пределах от — 10 до

+10 С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 С, затем на нее воздействуют 100 мл насыщен ного водного раствора хлористого аммония, поддерживая температуру ниже 10 С. Слои разделяют, тетрагидрофурановый слой высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют н упаривают в вакууме. Полученное масло растирают с холодным эфиром и фильтруют, получая 2-(-10,11 - дигидро-5 - окси - 5Н - дибензо(а,d) -циклогептен — 5-ил} -N-метил бенз амид с т. пл. 188 †1 С (с образованием газа). б) Спиро-(10,11-дигидро-5Н - дибензо-(а,d)циклогептен-5,1 -N-метилизоиндолин-3 -он}.

10 r ((00,0292 моль) 2-(10,11-дигидро-5-окси5Н - дибензо-(a d)-циклогептен - 5- ил}-N - метилбензамида и 150 мл 2 М серной кислоты

4 подают прп комнатной температуре ь колбу с мешалкой, обратным холодильником и впускным газопроводом в атмосфере азота. Смесь в течение 18 ч при перемешивании разогревают с обратным холодильником до кипения.

Затем реакционную смесь охлаждают и экстрагируют хлористым метиленом дважды по

150 мл. Раствор хлористого метилена промывают 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло растирают с холодным эфиром и фильтруют, получая спиро-(10,11дигидро-5Н - дибензо-(a,d) — циклогептен-5,1 N-метилизоиндолин-3 -он) с т. пл. 188 †1 С.

Если в приведенном выше примере вместо

2М серной кислоты применять ангидрид трифторуксусной кислоты и температуру поддерживать в течение 3 ч, равной 0 С, образуется идентичное вещество. в) Спиро - (10,11 — дигидро — 5Н - дибензо(а,д) -циклогептен-5,1 -N-метилизоиндолин) .

1,52 г литийалюминийгидрида (0,040 моль) и 100 мл безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре подают в колбу с мешалкой, обратным холодильником, впускным газопроводом в атмосфере азота. При перемешивании по каплям добавляют 8,7 г спиро(10,11 - дигидро - 5Н-дибензо- (а,d) - циклогептен-5,1 -N - метилизоиндолин - 3 -она), растворенного в 50 мл безводного тетрагидрофурана в течение — 30 мин. Полученную смесь в течение 18 ч разогревают с обратным холодильником до кипения, затем охлаждают в ледяной ванне. После этого по каплям добавляют в течение 10 мин 3 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия и в течение

-10 мин 4,5 мл воды. Полученную смесь высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме; при этом образуется бесцветное масло, которое по перекристаллизации из этилацетата образует кристаллы спиро- (10,11-дигидро — 5Н-дибензо(а d) -циклогептен - 5,1 -N - метилизоиндолина} с т. пл. 131 — 133 С.

П р и мер 2. Спиро-(10,11- дигидро-5Н-дибензо- (а,d) -циклогептен - 5,1 -N - метилизоиндолин)-гидрохлорид.

Раствор 5 r спиро-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-(a,d)-циклогептен - 5,1 -N-метил изоиндолина) в 100 мл этанола охлаждают до 5 С и насыщают газообразным НС1. После этого растворитель удаляют, на остаток воздействуют эфиром, получая при этом спиро-(10,11-дигидро-5Н - дибензо-(а,d)-циклогептен - 5,Г-Nметилизоиндолин) в виде гидрохлорида (белое, твердое вещество), т. п. 227,5 — 228, 5 С.

Формула изобретения

Способ получения производных изоиндолина общей формулы 1

528869

R, Ra

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Новожилова Текред 3. Тараненко Корректор Л. Орлова

Заказ 2303!8 Изд. ¹ 1702 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Х означает группы — СН2 — СН2 — или — CH=CH —;

R — С вЂ” Сз-алкил;

1 1 R2 R8, R4, R6 и R6 одинаковы или различны и каждый означают водород, гидроксильную, метокси- или этоксигруппу, причем два из заместителей R>, R2 R8, R4, R6 и R6 являющихся соседними, вместе могут означать метилендиоксигруппу;

R7 и R8 одинаковы или различны и означают каждый водород, гидроксильную, метоксиэтокси-, метиловую или этиловую группу;

Rg — водород, гидроксильная, метокси- или этоксигруппа, причем по крайней мере один из заместителей R>, R2 и R8, по крайней мере один из заместителей R4, R6 и R6 и по крайней мере один из заместителей R7, R8 u Rg означают водород и не более, чем три из заместите1 1 Й2 КЗ В4 Й5 К6 Й7 К8 и 1 9 другое значение чем водород, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы II где Х, R и R> — Rg имеют указанные выше значения, 15 подвергают восстановлению гидридами металлов в среде инертного органического растворителя в атмосфере инертного газа, например азота, при нагревании, с последующим выделением целевого продукта в виде основа20 ния или переведением его в соль или превращением в соединении формулы 1 метокси-, этокси- или метилендиоксигрупп в оксигруппы или наоборот известными приемами.

Приоритет по признакам: 13.07.70 при R1—

25 R6 — одинаковы или различны и каждый означает водород, метокси- или этоксигруппу, причем два из заместителей R> — R6, являющихся соседними, вместе могут означать метилендиоксигруппу; 08.03.71 при К1 — Rg—

30 оксигруппа.