Способ получения производных 6- метокси-2- ацетилнафтилоксима или их хлоргидратов

 

О П--И - -С A Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советским

Социалистических

Республик

K ПАТЕНТУ (И) Дополнительный к патенту (22) Зелено ог.08.79(21) 27e2753/23-04 (51)М. КЛ.З (23) Приоритет - (32) 02. 08. 78 (31) 7822836 (33) франция

С 07 С 131/00// A 61 К 31/15

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий

Опубликовано 3Q118(1Üþëëåòåíü Йо 44 (53) УДК 547. 574..207(088.8) Дата опубликования описания 011280 (72) Автор изобретения

Иностранец антонио Эстеве-Субирана (Испания) Иностранная фирма

"Провезан С. А." (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-ИЕТОКСИ-2-AQETHJIHAQTH JIOKCHNA

ИЛИ ИХ ХЛОРГИДРАТОВ снз л ОК сН30

Изобретение относится к способу получения новых производных 6-метокси-2-ацетилнафтилоксима общей фор мулы

СИЗО гва

С-М-О-СН -ОМ,-М в

Г

Ю

10 где R„ и R являются низшим алкилом

С -С4 или совместно с атомом азота образуют насьааенную гетероциклнческую группу, или хлоргидратов.

Данные соединения общей формулы а и их соли обладают ценными фармаколо- гичвскими, болеутоляющими,жаропонижающими свойствами.

Известен способ получения соединений общей формулы

Еа вз Вв g- О-А-М нэ 25 путем взаимодействия соответствующих инданоноксимов с амином за% где Х является галогеном; л — (-сн -) или (сн ) 30

Процесс проводят в диметилформами-. де сначала прн комнатной температуре, затем при нагревании до 100-105 С s о присутствИи гидрида натрия (1).

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа по« лучения новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, который заключается в том, что проводят реакцию

2-ацетил-6-метоксинафтилокснма общей формулы, .с замещенным .галогенэтиламином общей формулы в

Х- ОИ вЂ” сна а у где Х вЂ” атом галогена, в частности хлора à R< и R> — алкил С<-СФ или образуют совместно с атомом азота насыщенную гетероциклическую группу.

Процесс обычно про одят в безводном диоксане при нагревании в при784763 тилового спирта, получают 6-метокск-2-ацетилнафталин-0-(2-диметиламиноэтил)-оксим в виде свободного основания с т.пл. 93-95ОC. Для получения соответствующего галогенгидрата, е например хлоргидрата, проводят реакцию свободного основания с этанолом, насыщенным галогенводородной кислотой, например соляной кислотой, после чего остаток выпаривают в вакууме.

Затем проводят перекристаллизацию, например, из ацетонитрила. Полученный таким способом хлоргидрат имеет т.пл. от 238 до 240ОС.

Пример ы 2-4. Проводят те же операции, что и в примере 1, с использованием соответственно замещенных хлорэтиламинов и получают соответственно диэтилзамещенные, пирролидинои пиперидино-производные.

В табл. 1 приведен ряд физико-химических характеристик укаэанных производных, в частности растворитель для перекристаллиэации, температуры плавления и характеристические пики в спектрах ЯМР.

Элементарный анализ этих соединений представлен в табл. 2.

СНг- СН -3

Таблица 1

Ра ри дл ре та ци

СН Сй бН вЂ” бкз, -8 54-55 0ИУН,О 191-193 CH3CN

eHt, бнЗ

3 Mrl

88-91 Et0H(H(iO 225-227 CH CN 53 или 0И

4 .. 82-83 МеОИ/Н>О 220-221 СИ CN 61

П р и м е ч а н и е. Растворитель ССР4. Внутренний стандарт: TNC, замещение по б, м-мультиплет, С вЂ” синглет, Т вЂ” триплет. сутствии гидрида натрия. В результате целевой продукт выделяют либо в виде свободного основания, либо в виде хлоргидратов. Последний получают путем взаимодействия основания с этанолом, насыщенным галогенводородной кислотой.

Пример 1. Получение 6-метокси-2-ацетилнафталин-0-(2-диметиламиноэтил)-оксима.

В колбу Эрленмейера емкостью

500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и капельной воронкой, с хлористым кальцием, вводят 21,5 г (0,1 моль) оксима 2-ацетил-6-метоксинафталина, 2,5 г (0,1 моль) гидрида натрия и 200 мл безводного диоксана. Температуру реакционной смеси поддерживают на уровне 7ООС в течение 3 ч, после чего к реакционной смеси добавляют 0,11 моль диметилхлорэтиламина. Температура реакционной смеси поддерживается на уровне

76 С в течение 12 ч, после чего реакционную смесь охлаждают и выливают в 2 л воды. При этом образуется осадок, который отфильтровывают и Ilpoмывают дистиллированной водой. После перекристаллиэации, например, из меС=-Ì-0

СН О от, до

7,28(6Н,м);

5,82(2Н,т);

4,28(ÇH,c);

3,42(2Н,т);

3,78(9Н,б) от 8,2 до 7,2 (6н,м); 5,85 (2Н,т); 4,25 (ЗН,с); 4,68 (8Н,м); 3,8 (ЗН,c); 1,0 (:Н,T) от 8,2 до 7,25 (бная 5,8 (2Н,т); 4,25 (ЗН,c); 3,3 (2Н,т); 3,53 (4H,м); 3,88 (Зн,с); 2,3 (4Н,м) от 8,2 до 7,2 (6Н,м); 5,8 (2Н,т); 4,25 (ЗН,c); 3,82 (2Н,т); 3,65 (4Н,м); 3,8 (ЗН,с); 2,55 (6Н,м) 784763

" Т а блица 2

Элементарный анализ полученных соединений

1 Рассчитано 78,97 8,15 5,14

79,17 8,26 4,98

Найдено

2 Рассчитано 76,00 8,73 4,66

Найдено 75,89 8,63 4,58

3 Рассчитано 74,46 8,10 4,69

Найдено 76,31 7,89 4,60

4 Рассчитано 76,87 8,39 4,48

Найдено 76,74 8,41 4,50 ма соответствующей дозы. Иэ полученной кривой определялась 50%-ная анальгетическая доза, т.е. доза, соответствующая 50%-ному анальгетическому эффекту.

В табл. 3 приводятся результаты, полученные для производных согласно примерам 1-4.

Острая токсичность.

Значение величины остротоксичной дозы определялось при пероральном введении на мышах весом от 20 до 25 г для групп по 6 животных, при этом вводилось несколько доэ в геометрической прогрессии. Время наблюдения составило 72 ч.50%-ная летальная доза (ЛД-50) находилась графически на логарифмическом графике.

В табл. 3 приводятся результаты, полученные для производных по примерам 1-4.

Таблица 3

Анальгетическая активность производных общей формулы определялась на мышах (самцах), имеющих вес от

20 до 25 r. Испытуемый продукт вводился в виде суспензии в гуммиараби- 25 ке концентрацией 5Ъ перорально при помощи зонда для обследования пищевода. Раствор вводился в количестве

25 мл/кг, а концентрация испытуемого продукта изменялась в зависимос- 30 ти от вводимой дозы. Болевые ощущение у животных вызывались путем внутрибрюшинного введения раствора бромистого ацетилхолина в количестве;

0,2 мл-20 г, имеющего концентрацию З5

0,32 мг/мл.

3а 5 мин.до введения испытуемого препарата группам по 5 мышей вводился ацетилхолин, затем вводился. испытуемый препарат, после чего проводилась вторичная инъекция ацетилхолина спустя 20; 40, 80, 120 и 160 мин. Во всех случаях регистрировалось число судорог из расчета на одну инъекцию ацетилхолина в течение

5 мин. Анальгетическая активность 4S 1 рассчитывалась. согласно следующей формуле:

И = 100 — (Н /Но) 100=100 (1-Н.,/ф де Й вЂ” ингибировайные болевые ощуТ щения спустя Т минут; i $g

Н вЂ” число судорог до введения продукта;

Н - число судорог спустя Т минут после введения продукта. .Для определения 50%-ной анальгетической дозы (ДА-50) вводились раэ55 личные дозы каждого из продуктов. Для. каждой из этих доз рассчитывались значеиия И для времени 20, 40, 80, 120 и 160 мин.

В качестве величины, характеризую- ФО щей анальгетический эффект, принималось среднее из полученных 5 значений И.г для каждой из доз. Затем строился график зависимости анальгетического эффекта как функции от логариф- ф5

50 одное

6-Метокси-2-ацетилнафталин-0-(2-диметиламиноэтил}-оксим, солянокислая соль

6-Метокси-2-ацетилнафталин-0-(2«диэтиламиноэтил)

-оксим, солянокислая соль

6-Метокси-2-ацетилнафталин-0-(2-пирролидинэтил)«

«оксим» соляно кислая соль

40 336

17,5 490

35 1394

6-Метокси 2-ацетилнафталин-0-(2-пиперидиноэтил)-оксим, солянокислая соль 22

254

784763

53

0,2

1,8

В1

Х вЂ” СН вЂ” СК вЂ” 8

Z Z

RZ

50 где Х вЂ” атом галогена, а й„и R > каждый представляет собой укаэанное значение, и целевой продукт выделяют в виде основания или соответствующего хлоргидрата.

S5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии Р 1423851, кл. С 07 С 131/08, 04.02.76.

Составитель И. Анищенко

Т кред H.Áàáó ка Корректор Н. Швыдкая

Ре

Эа раж 495 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Раушская наб. д14/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Противовоспалительная активность.

Противовоспалительная активность определялась на крысах (самцах) породы Спрэгью-Доули. У испытуемых жи= вотных вызывалась одема на лапке в результате субплантарного введения

1%-ного раствора карргенина. При этом измерялся посредством плетизмометра объем лапки до введения продукта перорально, спустя 2 и 5 ч.

Противовоспалительная активность рассчитывалась по отношению к контрольной группе.

Для б-метокси-2-ацетилнафталин-0-(2)-пирролидиноэтил)-окси,солянокислой соли при дозе 175 мг/кг противовоспалительная активность через 35

2 ч составляет 38%, через 5 ч — 39%.

Ввиду наличия пенных фармакологических свойств, производные общей формулы Т пригодны для применения в медицине и/или ветеринарии в качестве анальгетиков, жаропонижающих и про тивовоспалительных средств.

Фармацевтические композиции, содержащие согласно изобретению помимо подходящего для фармацевтического использования носителя по меньшей мере одно производное общей формулы T имеет обширную область терапевтического использования, и могут быть использованы, например, в травматологии, хирургии, ревматологии, одонтостоматологии, оториноларингологии, пневмологии, кардиологии, гинекологии и урологии. Указанные фармацевтические композиции могут применяться, например, при различных болевых явлениях, 35 при мозговых явлениях, при мигренях, при зубной боли, при невралгии, при менструальных явлениях, при воспалительном ревматизме, при артрических явлениях, при лихорадке, при насмор- 4g ке, при гриппах и сезонных инфекционных заболеваниях.

При применении для лечения людей предлагаемая доза соединений согласно изобретению находится в пределах приблизительно от 100 до 500 мг/сутки при приеме, например, в виде таблеток, желатиновых капсул или суппозиториев. Ниже приведены в качестве примеров три обычных галеновых рецептурных формулы для производных, являющихся предметом изобретения.

Пример рецептуры в виде таблеток мг:

6-Метокси-2-ацетилнафталин-0-(2-пирролидиноэтил)-оксим, солянокислая соль 100

Амидон 50

Примогель

Лактоза

Поливинилпирролидон

Стеарат магния

Вес таблетки 2.25 мг.

Пример рецептуры в виде желатиновых капсул, мг:

6-Метокси-2-ацетилнафталин-0-2-пирролидиноэтил/оксим,солянокислая соль 100

Ависель рН-102 76

Аэросил-200 1,5

Стеарат магния 2,5

Вес капсулы 180 мг.

Пример рецептуры в виде свечей, г:

6-Метокси-2-ацетилнафталин-0-(2-пирролидиноэтил)оксим,солянокислая соль

Монолен

Вес свечи 2,0 г.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

6-метокси-2-ацетилнафтилоксима общей формулы

CHg г

1 В

С=II-O-Cm — СИ,-М

? 11

С йз0 где Rq -и йа представляют собой каждый низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенную гетероциклическую группу,. или их хлоргидратов, о т л и ч а ю— шийся тем, что, проводят реакцию 2-ацетил-6-метоксинафтилоксима общей формулы

СНз

l.

С =IT — 0К

СН30 с замещенным галогенэтиламином общей формулы