Способ получения производных трифенилалкенов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2108.78 (21) 2652651/23-04 (51}M. Кл. (32) 2208.77

27.01,78 (33)Великобритани (23) Приоритет

С 07 С 93/06

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открыти и (31) 25093/77

3364/78

Опубликовано 301280. Бюллетень ¹ 48 (53} УДК 547. 233. .07(088.8) Дата опубликования описания 303.280 (72) Автор изобретения

Иностранка

Дора Нелли Ричардсон (Великобритания) вптБ 1 — ) ф 11ф„фаей .Л (Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИФЕНИЛАЛКЕНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

В1

Ъ

С=С

Az

R2 Π— СН— в (сн2)

I 5

Ar где г. 4 R

H — )l R

Изобретение относится к способу получения новых производных трифенилалкена, обладающих фармакологической активностью, и которые могут найти применение в медицине. Из патентной литературы известен способ получения (-арил-2-аминоалкоксистиролов общей формулы 1 фенильный радикал, 1-3- или 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низшей алкильной 20 группой, ° 2-хинолиновый радикал или 2-пиразиниловый радикал; одинаковые или раз- 25 ные, атом водорода или низшие алкильные радикалы атом водорода, низ-. шая алкоксигруппа1 30

R6 Йт — ОЛИнаковые ИЛИ РазЛИчные, атом водорода, низший алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкил-, аралкил или Вб и Йт вместе с атомом азота образуют гетероциклическое 5-7 членное кольцо; и — число 0 или 1, которые получают путем реакции обменного разложения соединения общей формулы II

R3

At -C = СI о — сН вЂ” Сн — (СНя) S 6

Нб в которой радикалы Ar, В4, R и и имеют указанные значения и Z — атом галогена или тиозильная группа, с аминоМ общей формулы в которой радикалы R и Кт имеют указанные значения. Реакцию проводят

793382 в растворителе в присутствии связывающего кислоту агента (11 .

Также известен способ получения трифенилалкиленаминоэфиров формулы III (Нй(к О C(edt5) (СФ5)Н

Нг где R, К -CII >-, СгН - или вместе со смежным азотб (образуют пиперидил, морфолил или пирролидия, n — 2 или 3 и R - с C q — алкил, которые получают дегидратацией соединения формулы IV щ -(щ,(„- о -(-н, г И ъ9д R "С(ОН)С Я вЂ” ЩСЩ-Вз — СЦ(С,К,) — C(O@ (C(;H5) -R, R3 имеет значение, указанное выше, с помощью соляной, бромистоводородной, муравьиной или фосфорной кислот, либо соединение формулы Т получают взаимодействием соединения формулы Ч

25 л N- (ÑÍ2) -X, V

82 2 > где R1 и Кг указанные значения, а Х вЂ” галоген; с соединением формулы Vi

N0 i С=С-Н5

l Vf

С Н СэНв где И вЂ” водород или щелочной металл (2).

Известен 1-(и-(Ъ-диметиламиноэтоксифенил)-транс-1п-гидроксифенил-2-фенилбут-1-ен, являющийся главным метаболитом тамоксифена (3).

Данное изобретение относится к способу получения трифенилалкена, в которых один из фенильных радикалов в 1 положении имеет гидроксильную группу.

Согласно изобретению трифенилалкены общей формулы Vll

35

ОН

50 где Rq — атом водорода или алкильный радикал с С„-С+, К г — алкильный радикал с Ñ,I-С4, либо R и Rг вместе с атомом азота образуют 5- или б-членный гетероциклический радикал;

Rg — атом галогена или ниэшеалкильНЫй радИКаЛ С Сл- С4, R4 — атом водорода или галогена, или гидроксил,или алкильный радикал с Сл- С4., или бута,-1, 3-диенильный радикал, образующий с бензольным кольцом нафтильный радикал, n — 2-6, В Rg

И (Снг) О C=-С / 45

2 г получают путем дегидратации соответствующих алканолов общей формулы Vill

Ву

Х-(СНг) -О С(оН) — сн гл

Вг р, Ове где R R R > R4 и и имеют указанные значения;

R — атогл водорода или 2-тетрагидб ропиранил, или метоксиметил;

R атом водорода или галогена, или алкильный радикал с С -С.; или бута-1,3-диенил- или R> 0 — радикал кислотой, например хлористоводородной, в растворителе, преимущественно в этаноле, при температуре от 20 до

80 С. Соединения формулы I образуются в виде смеси цис- и транс-изомеров.

Последние можно разделить путем фракционной кристаллизации, либо хроматографически. Соединения формулы обычным способом можно переводить в соли с помощью неорганических или органических кислот.

Пример 1. Раствор 1- (и-р-диметиламиноэтоксифе нил ) -1- (и- (2-тетрагидропиранилокси)-фенил-2-фенилпропан-1-ола (3 г) в этаноле (50 мл) подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняют и остаток перемешивают с водой и подщелачивают раствором аммиака. Осажденное основание экстрагиоуют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт осушают и упаривают с получением смеси изомеров 1-(п-P-диметиламиноэтоксифенил)-1-и-гидроксифенил-2-фенилпроп-1-ена.

Эту смесь перемешивают с хлороформом (30 мл) и нерастворенный остаток кристаллизуют из ацетона с получением 1-(п-Р-диметиламиноэтоксифенил)-цис-1-п-гидроксифенил-2-фенилпроп-1-ена (500 мг); т.пл. 178-180 С.

Хлороформный раствор упаривают и остаток растирают с хлороформом.

Смесь фильтруют и фильтрат упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из ацетона с получением 1-(п-P-диметиламиноэтоксифенил)-транс-1-п-гидроксифенил-2-Фенилпроп-1-ена (83 мг); т. пл.

140 С.

FI p и м е р 2. Методику примера 1 используют с применением производного алканола Формулы IX

1 N-(CH,) -0 3 e(os) — СН гп 1ж

R2 Вг

ОТНР

1Х

793382 в}" )-(СИ2)Л 0 н

С=С ! ь

0Н

Выходные данные приведены в табл. 1.

1) Выделено из смеси цис- и транс-изомеров с помощью хроматографического разделения на кремнеземных пластинках (20 } 20н0,2 см), 15 кг на пластинку, с двукратным проявлением в

10Ъ об/об.пиперидин в толуоле; 15

RF 0,61.

2) Выделено из смеси цис- и транс-изомеров с помощью хроматографического разделения на кремнеземе (10 г на 1000 r кремнезема) при элюирова- -Щ нии 10 об/об. Ъ пипериднн/толуола, с последующим экстрагированием элюированного материала кипящим бензином (т.кип. 80-100ОС) и перекристаллизацией высаженного твердого вещества из толуола.

3) Выделено растиранием неочищенной смеси изомеров с ацетоном и перекристаллизацией полученного таким путем твердого вещества из ацетона.

Пример 3. Раствор 1-(п-(3-диметиламиноэтоксифенил)-1,2-ди-п-гидроксифенилбутан-1-ола (900 мг в этаноле/90 мл) подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель отгоняют и остаток подщелачивают добавлением раствора аммиака до щелочной реакции. Высаженное твердое вещество перекристаллизовывают 4О из ацетона с получением 1-(п-(-диметлламиноэтоксифенил)-транс-1,2-ди-п-гидроксифенилбут-1-ена 37 мг, т.пл. 250-252 С.

Пример 4. Методику примера 1 используют с применением 1-(и-(1-диметиламиноэтоксифенил)-1-(п-(2-тетрагидропиранилокси)-фенил)-2-фенилпентан-1-ола в качестве исходного материала с получением 1-(п- -диметиламиноэтоксифенил)-цис-1-и-гидроксифенил-2-фенилпент-1-ена; т.пл. 126-130 С.

Пример 5. Раствор 1-(и-р-диметиламиноэтоксифен}}л)-1-(п-(2-тетрагидропиранилокси)-фенил)-2-и-толилбутан- 1-ола (8,65 г) в этаноле (100 мл) подкисляют хлористоводородной кислотой и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение

3 ч. Растворитель отгоняют и добавлением раствора аммиака реакцию остатка доводят до щелочной. Результирующую смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт осушают и упаривают с получением смеси изомеров 1-(и-P-

25 .. (СИг)л 0 С(0Н)СН

С-гИь

Х) OH

Методика выделения изомера.

A. Твердую смесь изомеров растирают с петролейным эфиром, раствор декантйруют, а твердое вещество растирают с хлороформом. Твердый остаток дважды перекристаллизовывают нз

Щ ацетона с получением цис-изомера; хлороформные маточные растворы упаривают до сухого остатка, остаток растирают с ацетоном и твердый остаток дважды кристаллизуют из ацетона я с получением транс-изомера.

ТИР— 2-тетрагидропиранил с получением производного алкена, имеющего формулу Х

-диметиламиноэтоксифенил)-1-(и-гидроксифенил)-2-и-толилбут-1-ена (2,6 г).

Смесь вышеуказанных изомеров (10 г) и хлороформа (100 мл) перемешивают и фильтруют, и твердый остаток дважды кристаллизуют из ацетона. Таким путем был получен 1-(п-р- диметиламиноэтоксифенил)-цис-1-и-гидроксифенил-2-п-толилбут-1-ен (0,07 г); т.пл. 146-148 С.

Хлоройормный фильтрат упаривают до сухого остатка и остаток перемешивают с хлороформом (50 мл). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают до сухого остатка. Остаток перемешивают с ацетоном (20 мл) и смесь фильтруют.

Твердый остаток дважды перекристаллизовывают из ацетона с получением 1†(и-(- диметиламиноэтоксифенил)—

-транс-1-п-гидроксифенил-2-и-толилбут-1-ена (0,25 г); т.пл. 184-187 С.

Пример 6. Описанную в примере 5 методику повторяют с использованием производного алканола формулы XI где THP — 2-тетрагидропиранил, с получением производного алкена формулы ХII

Результаты приведены в табл

Пример 7. Описанную в примере 5 методику повторяют с использованием подходящего 1-(п-Р-диметиламиноэтоксифенил)-1- (и-(2-тетрагидропиранилокси)-фенил -2-арилбутан-1-ола в качестве исходного материала. Таким путем были получены производные алкена, имеющие формулу Xiii

« щ — î e=С вЂ” Ae

С гИ

Результаты приведены в табл. 3 °

793382

Таблица 1

144-146

168-170

179-181

152-153

2 Метил

2 Этил

2 Этил

2 Изопропил

Этил

Этил

Метил

Этил

Этил

Метил цис

1 цис

2 цис

Э транс

Метил Метил

В. Смесь изомеров растирают с ацетоном и твердый остаток кристаллизуют из ацетона с получением цисизомера. Ацетоновые маточные растворы упаривают до сухого остатка и остаток кристаллизуют из ацетона с получением транс-изомера.

С. Смесь изомеров кристаллизуют из ацетона с получением твердого транс-изомера; Маточные растворы абсорбируют на силикагеле, деактивируют

12 вес./вес.Ъ воды, и хроматографируют на аналогичной колонке с применением смеси триэтиламина и толуола, i:3 o6/об, для получения цис-изомеров.

0. При кристаллизации реакционной 15 смеси получают лишь один изомер.

Пример 8. Раствор 4-диметиламиноэтокси- -этил-4-фтордезоксибензоина (3,2 r.) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляют к перемешиваемому gg реактиву Гриньяра, полученного из раствора п-метоксиметоксибромбензола (3,25 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и суспензии магния (0,36 г ) в диэтиловом эфире (30 мл), и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают и подвергают разложению добавлением раствора хлорида аммония (30 г) в воде (100 мл), Отделяют органический слой, водный слой экстрагируют,циэти-..зО ловым эфиром и скомбинированные органические растворы осушают и упаривают до сухого остатка.

Остаток перемешивают в течение

16 часов с изопропанолом (20 мл), который содержал достаточное количество водной 10 н. хлористоводородной кислоты для получения рН 1, и смесь затем упаривают до сухого остатка. Остаток перемешивают с водой 4() с добавлением концентрированного раствора гидроокиси аммония смесь делают щелочной,.с последующей экстракцией диэтиловым эфиром. Эфирный раствор дважды экстрагируют 5Ъ-нои водной уксусной кислотой (кажцый раз по 100 мл) и скомбинированные кислотные экстракты обрабатывают дре несным углем и фильтруют, раствор подщелачивают ЙН40Н и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт осушают и упаривают до сухого остатка, остаток растирают с ацетоном. Твердый продукт кристаллизуют из ацетона с получением 1-(п-) - диметиламиноэтоксифенил)-цис-1-и-гидроксифенил-2-и-фторфенилбут-1-ена; т.пл. 172174 С.

Ацетоновый маточный раствор упаривают до сухого остатка и остаток кристаллизуют из ацетона с получением 1-(п-Р-диметиламиноэтоксифенил)—

-транс-1-и-гидроксифенил-2-п-фторфенилбут-1-ена; т.пл. 152-154 РС.

Пример 9. Описанную в примере 1 методику повторяют с использованием в качестве исходного материала 1-(и-t -этиламиноэтоксифенил)—

-1- (п-(2-тетрагидропиранилокси)—

-фенил|-2-фенилпропан-1-ола. Смесь изомеров растирают с петролейным эфиром (т.кип. 40-60 С) и полученный таким путем твердый остаток кристаллизуют из изопропанола с получением

1-(п-)-этиламиноэтоксифенил)-цис-1-п-гидроксифенил-2-фенилпроп-1-ена, т. пл. 213-215 С. Изопропанольный маточный раствор упаривают до сухого остатка и остаток кристаллизуют из ацетона с получением 1-(п-Р-этиламиноэтоксифенил)-транс-1-п-гидроксифенил-2-фенилпроп-1-ена; т.пл. 134—

136 С.

Пример 10. Описанную в примере 1 методику повторяют с использованием 1-(п-6-диметиламиногексилоксифенил)-1-(n-(2-тетрагидропиранилокси) -фенил 1-2-фенилбутан-1-ола в качестве исходного материала. Полученную смесь изомеров растирают с петролейным эфиром (т.кип. 40-60 С) и твердый остаток кристаллизуют из ацетона с получением 1-(п-б-диметиламиногексилоксифенил)-цис-1-и-гидроксифенил-2-фенилбут-1-ена; т. пл..

165-167 С, 793382

Таблица 2

Изомер Т. пл., С

160-162 транс

138-140 цис

174

Ме

Ме

168-172

170-174

Ме

Ме цис

Таблица 3 и-Хлорфенил цис транс м-Хлорфенил и-Бромфенил м-Толил

Р-Нафтил цис цис транс цис транс р-Нафтил цис транс

125 п-Этилфенил цис

175 транс

170-171

180-181 о-Толил цис транс

Формула изобретения

ОИ где

R

R3

Н) -сН

OR<

Способ получения производных трифенилалкенов общей формулы

" м-(сн,)„-î- -с= с

) водород, алкильный радикал с 1-4 атомами углерода; алкильный радикал с 14 атомами углербда, либо вместе в атомом азота образуют 5- или б-член-. ный гетероциклический радикал; атом галогена или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода;

149-151

157-159

95-97

119-121

172-174

196-198

173-175

193-195

185-187

Й4 — атом Водорода или галогена, или гидроксил, 45 или алкильный радикал с 1 -4 атомами углерода, или бута-1, 3-дне ниль иый радикал,, образующий с бензольным кольцом нафтильный радикал; n — 2-6, или их солей, за исключением 1†(и- -диметиламиноэтоксифенил)-1 и-гицроксифенил-2-фенилбут-1-ена и его солей, отличающийся тем, что проводят дегидратацию кислотой алканола формулы

793382

Составитель н. Анищенко

Редактор Л. Герасимова Техред М.Рейвес КоРректор И.Муска

Заказ 9635/68

Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R<,R<,R>,Ð, .n имеют приведенные выае значения;

В - водород или 2-тетрагидропиранил-, или метоксиметилрадикал; к. — водород или галоген, или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, или бута-1,3-диенильный радикал, или радикал

Формулы К, О, и полученный продукт выделяют в виде смеси цис- и транс-изомеров или

1 в виде индивидуальных изомеров в свобОдном виде или в вида соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 450398, кл. С 07 С 93/06, опублик. 09.07.75.

2. Патент ФРГ Р 1468088, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1972.

3. Xenobiotica 1973, 3, 693.

Приоритет по признакам:

22.08.77, где n = 2-4.

27 01 78, где n = 2 6.