Способ получения 1,3-бис( - бромалкил)-или 3-( -бром-алкил)- хиназолиндионов-2,4

 

Сеюз Советскнк

Соцнвлнстнческнк

Реснублнк ()802280

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к аат. саид-ау— (221Заяалено 2%0379 (21}2745943/23-04 (53)М Кл 3 с присоединением ааяакм М

С 07 D 239/96

A 61 К 31/495

Государстаеииый комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) ПриормтвтОпубликовано 0702Я1. Бюллютень М 5

Дата опубликования описания 070281 (53) УДК> 547. 851. 1.

,07 (088 8) AH СССР где и 1-3 R - Н, Ме, замещенный фенил (1) .

Однако все эти способы многост)7. пенчаты. Соединения формулы 6 во всех случаях получают действием 6ОСР или

6О СВ на 3-оксиалкильные производ2 ные хиназолиндионов-2,4, которые синтезируют тем или иным конденсационным методом, часто включающим также

10 несколько стадий, Кроме того, этими способами нельзя получить 1, 3-бис((6 -галогеналкил)-хиназолиндионы-2,4 из-за отсутствия удобных и разработанных методов син15 теза соответствующих 1,3-бис-((Ю -оксиалкил)-хиназолиндионов-2,4.

Известен также способ алкилирования солей хиназолиндионов-2,4 моногалогеналканами (2), который позволяет

20 получать соединения формулы

Изобретение относится к новому способу получения не известных ранее

1,3-бис-(00 -бромалкил)" или 3-(<В -бромалкил)хиназолиндионов-2,4 общей формулы

X — 7, .0

И !

I где при R — Н R-(СН ) В, при к- (СН )и Br- 8 - СИ или (СН ) В», и = 3-6. которые могут найти применение в ка;честве исходных продуктов и полупродуктов при синтезе N -алкилхиназолиндионов"2,4 с самыми разнообразными функциональными группами в алкильной цепи, в том числе и физиологически активных соединений.

Известны способы получения 3-((Ю-галогеналкил)-хиназолиндионов-2,4 общей формулы

Ц

1(-АПс

I 1

А1К (Н) N -(С)() „С1 0

Х 0 где алкил не содержит реакционноспособных функциональных групп и радика3О,лов. Поэтому алкилирование протекает (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-БИС-(<-БРОМАЛКИЛИЛИ 3-(Ш-БРОМАЛКИЛ) -ХИНЛЗОЛИНДИОНОВ-2,4

802280 гладко и однозначно без образования

1 каких-либо побочных продуктов.

Однако не известно ни одного М—

-(Ui -галогеналкил) -хиназолиндиона-2,4 полученного алкилированием солей хиназолиндиана-2,4, Это объясняется сложностью и неоднозначностью реакции взаимодействия солей хиназолиндионов-2,4 с g, (ю -ди." алогеналканами, которая теоретически может привести к образованию большого числа разнообразных би- и трициклических„ а также полимерных продуктов, Целью изобретения является Разработка нового односталийнаго споcîáà получения новых 1, 3-бпс- (u-брамалкил) -l или 3- (00 -6poNRJIKH„ -хиназолиндианов — i $

-2,4 на основе доступных реагентов, обладающих ценными свойствами.

Предлагается способ певуч ния 1,3бис-(m - бромалкил) — или 3-, оз -6pov,— алкил) -хиназалиндианав-2,4 формулы 1, 26 заключающийся в там, что динатриевую или мононатриевую соль хиназалиндйонов-2,4 подвергают взаимодействию с 8-10 или 4-5-I(pBTII61vi палH i-ì личеством, (fJ -дибромалк- - Hа d ср еде органического растворителя, например диметилформамида, при 30-70 С. установлено, чта характер взаимодействия N-солей хиназолиндианав»2,4 с Q, (6 -дибаамалкавами определяется в первую o÷åðeäi, соотношением реагирующих веществ и температурным режимом. Уменьшение количества вводимого в реакцию дибромалкана приводит к резкаг.".,- уменьшен,.:о выходов И вЂ” (K -бромалк.—. л) -хин,=ñ..-.ê:;ãêонав- З5

-2, 4 и к образованию друг ;.- .побочных продуктов. Это свидетельствует о там, что взаимодействие Na солей хиназолинционов-7,4 с а ., К -дибромалкднами не является ачевидн:-м и $() не может рассматриваться как астный случай алкилирования Viа-солей хиназалинционав-2,4 моногалагеналканами.

Строение полученных соединений доказано при помощи танкаслойной хра матографии, данными ИК- и УФ-спектроскопии и подтверждено данными элементного анализа.

Пример 1. Получение ди-Йа-соли хиназолиндиана-2,4.

К раствору 14,6 г МаОН в 500 мл воды при еремешивании добавляют

30,0 г хиназолиндиона-2,4, смесь нагревают до 55"60 С и перемешивают о при атой температуре 0,5 ч. Прозрачный раствор выливают на 1," л изо- H прапанола, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно изапропанолом, эфиром. Полученную ди-Na-соль сушат азеотропно бензолом, К 10,0 г ди-Ма-соли хиназолиндио- щ на-2,4 в 400 мл абсолютного ДИФА при перемешивании добавляют 78,00 r 1,3-дибромпропана. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 50-70 С да РН 7.

Выпавший осадок отфильтровывают (филь-,(,5 трат А) промывают водой, ацетоном и получают 2,40 г непрореагировавшего хиназолиндиона-2,4. Из фильтрата A ,отгоняют ДМФА и избыток 1,3-дибромпропана. Остаток обрабатывают смесью бензол-эфир, фильтруют (фильтрат Б) .

Не растворившийся в этой смеси осадок дважды перекристаллизовывают иэ и — ксилола и получают 1,40 r (15Ъ)

3-()" -бромпропил) - хиназолиндиана-2,4 в виде бесцветных иголочек, т.пл.

197-198 С, Найдено, Ъ: С 46,52; Н 3,69;

N 9,81; Вг 28,15.

С11й МВг02М2 .

Вычислено, Ъ: С 46,70; Н 3,89; 9,90; Вг 28 30.

Фильтрат В концентрируют и храматографируют на колонке с А% О .

Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолам.

После упаривания эфирных фракций получают 7,20 г (53%) 1,3-бис-(f—

-бромпропил) -хиназолиндиона-2,4 в вйде прозрачного бесцветного масла, которое при астывании эакристаллизовывается; т.пл. ега 91-92 C.

Найдено, Ъ: С 40,96; Н 3,93;

N 6,95; Вг 39,57.

С1А Н, Be<0< g .

Вычислейо, Ъ: С 41,65; Н 3,96;

N 6,93; Bv 39,60.

Пример 2 . Получение 1,3-бис-((И -бромбутил) — и 3-(<ю -бромбутил) -хиназолиндианов-2,4.

К смеси 8,0 r ди-Na-соли хиназалиндиона-2,4 и 300 мл абсолютного

BHAGA прибавляют 84,0 г (10-кратный мальный избыток) 1,4-дибромбутана.

Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч при 40-70 С до РН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, после ппомывки водой и ацетоном получают 1,40 г непрареагирававшего хиназолиндиана-2,4, ДИФА и избыток 1,4-дибромбутана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 120-150 мл эфира. Нерастварившийся осадок отфильтровывают (фильтРат А), перекристаллизовывают из смеси бенэол-петролейный эфир (4:1) и получают 1,20 r (13Ъ) 3-(со -брамбутил) хиназолиндиона-2,4, т.пл. 182,5

184 С.

Найдено, Ъ: С 48,80; Н 4,50;

N 9,35;Bi 26,67, В -О и .Вычислено, Ъ: С 48,48; H 4,38;

N 9,43 Вг 26,94, Эфирный раствор (фильтрат A) концентрируют и хроматографируют на колонке с М О . Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолам, хлороформам. После упаривания эфирных фракций получают

6,95 г (52%) 1,3-бис-((в -бромбутил)—

-хиназолиндиона-2,4 в виде прозрач- ного желтоватого вязкога масла.

Найдено, %: С 44,62; Н 4,70;

Й 6,42; Вг 36,91.

Я02280

Вычислено, %: С 44,4 4; Н 4,63;

И 6,48; В " 37,03.

Пример 3. Получение 1,3-бис(ии-бромгексил) — и 3-(Ю-бромгексил)-хиназолиндионов-2„4 °

9,0 r ди-Ка-соли хиназолиндиона-2,4 и 107,0 г 1,б-дибромгексана в

350 мл абсолютного ДМФА перемешивают

3,5 ч при 40-70 С до рН 7. ДМФА и избыток 1,6-дибромгексана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают хлороформом, фильтруют, Хлороформ упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью бензол-эфир (1:3). Нерастворившийся в этой смеси осадок от фильтровывают (фильтрат A) -промываю эФиром, перекристаллизовывают из тол :ла и получают 1,40 г (10%) 3<; .бромгексил) -хиназолиндиона-2,4, .т,пл. 147-148 С.

Найдено, %: С 52,19; Н 5,38;

N 8,62; Br 24,36.

Cg4 Н BvOzAg, Вычислено, %: С 51,77; Н 23;

Н 8,61; В1" 24 у 60.

Фильтрат А концентрируют и хроматографируют на колонке с А8>О>. Кб-, Я ,ланку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом.

:После упаривания эфирных фракций получают 12,80 г (60%) 1, 3-бис-(uy -бромгексил)-хиназолиндиона-2,4 в виде прозрачного бесцветного масла, И В 1,5659.

Найдено, %: С 49,38; Н 5,70;

М 5,62; Br 32,70.

Вычислено, %: С 49,20; Н 5,73; З5 4 5,73; Bv 32,80.

Пример 4. Получение 3-((в-бромпентил) — и 1,3-бис-(ш-бромпентил) -хиназолиндионов-2,4.

К раствору 3,70 г NaOH в 150 мл дистиллированной воды прибавляют 40

15,0 г хиназолиндиона-2,4 и перемешивают до полного растворения последнего при 50-60 С. Затем воду отгоняют в вакууме. Полученную моно-На-соль хиназолиндиона-2,4 растирают в порошок и сущат азеотропно бензолом. Сухую натриевую соль заливают 350 мл абсолютного ДМФА и 85,2 г 1,5-дибромпентана. Реакционную массу перемешивают 4 ч при 45-70ОС до рН 7. Раствор отфильтровывают от NaBr и непрореагировавшего хйназолиндиона -2, 4 (выделяют 4,0 г), ДМФА и избыток

1,5- дибромпентана отгоняют в вакууме.

Остаток обрабатывают бензолом, фильтруют, Не растворившийся в холодном бензоле осадок перекристаллиэовывают из смеси петролейный эфир - бензол (1:3) и получают 6,65 r .(38%) 3†(И -бромпентил) -хиназолиндиона-2,4, т,пл, 170-172 С. 60

Найдено, %: С 49, 52; Н 4, 96,"

Я 9,0.8.

С з Н з В1 O2 2 °

Вйчислено, %: С 50, 16; H 4, 821

)(9,00. 45

Бенэольный фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке с ABZQ.

Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бенэолом, хлороформом. После упаривания эфирных фракций получают 7,25 г (28%)

1,3-бис-(Uu -бромпентил)-хиназолиндиона-2,4 я виде прозрачного бесцветного масла, И о 1,5830.

Найдено,%: С 47,13; Н 5,32;

И 6,13; Вт 34,45.

С 8 Н24 В "д 0 14Р, Вычислена, %: С 46,95; Н 5,21; и 6,08; Ву 34,78.

Пример 5. Получение 1-метил

3- (Ш -бромбутил) -хиназолиндиана-2, 4.

К раствору 1,92 г Na в 200 мл абсолютного н-бутанола црибавляют..

14,70 г 1-метилхиназолиндиона-2,4, Смесь кипятят при перемешивании в течение 2 ч, Бутанол отгоняют в вакууме.Полученную Йа-соль 1-метилхиназолиндиона-2,4 заливают 500 мл абсолютного ДМФА, перемешивают 0,5 ч.

Часть ДМФА отгоняют в вакууме (с целью удаления остатков бутанола) . К охлаждаемой до комнатной температуры реакционной смеси добавляют 72,0 r

1,4-дибромбутана и перемешивают 3 ч при 35-70 С до рН 7. ДМФА и избыток

1,4-дибромбутана отгоняют в вакууме.

Сухой остаток обрабатывают горячим бензолом, фильтруют. Иэ осадка выделяют 1,50 г непрореагировавшего 1- .

-метилхиназолиндиона-2,4. Бензольный раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют горячим. Бензол отгоняют в вакууме, оставшееся ма» ло закристаллизовывается. Его перекристаллизовывают иэ смеси петролейный эфир — метилэтилкетон (1.:1) и получают 21,50 г (93,5%) 1-метил-3- (ии-бромбутил) -хиназолиндиона-2,4, т.пл.

143-144 5о С

Найдено, %: С 50 „3; Н 4, 81; и 9, 14; Br 25,62.

С4Ъ Н15 Вгоай2

Вычислено,,%: С 50,0; Н 4,82;

Й 9,0; Br 25,72.

Формула изобретения

Способ получения 1,3-бис-(ц)-бромалкил) -или 3"(щ -бромалкил) -хинаэолиндионов-2,4 общей формулы

1 где при 1("Н k" (СН ) Br ° при R — (СН ) Br Я -СН у или (СН ) Вч., И= 3-6, отличающийся тем, что динатриевую или мононатриевую соль хиназолиндионов-2,4 подвергают вза802280

7 ч

Составитель Г. Жукова

Редактор 3 Вородкина 1ехред H. Граб Корректор М.демчик

Заказ 10500/28 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 имодействию с 8-10 или 4-5-кратным молярным количеством с(, Сц-дибромалкана B среде органического растворителя при 30.-70 С.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю-, шийся тем, что в качестве растворителя исполЬзуют диметилформамид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

9 278700, кл. С 07 D 239/96, 1968, 2.N,A. Longe, F.S . Sflelbleg, 0-А Chetn.

Soc,19ÚÚ, 55, р. 2143 "1Ь,