Способ получения хлорпропамида

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

< >ЗЮ682

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К,АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свпд-ву— (22) Заявлено 11.01.79 (21) 2745755/23-04 с прмсоединением ваявки— (23) Приоритет— (43) Опубликовано 07.03.81. Бюллетень № 9 (45) Дата опубликования описания 09.04.81 (51) Ч.Кл." С07С 143/833

Государственный комитет

СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547 495 2 07 (088.8) М. Д. Явлинский, М. Л. Дворкина, Б. М.,Савин, К. Д. Васильева и T. П. Голуб (72) Авторы изобретения.У

f (71) Заявитель Харьковско производственное .химико-фармацевтическое объединение «Здоровье» / (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРПРОПАМИДА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения замещенных алкилсульфомочевин, в частности хлорпропамида, используемого в медицинской практике в качестве антидиабетического препарата.

Известен способ получения замещенных . алкилсульфомочевин путем конденсации алкилсульфомочевин с соответствующими алкпламинами или их солями, в частности

N-бутилФ-и-толуолсульфомочевины (бутамид), которая является техническим эквивалентом хлорпропамида, поскольку представляет собой соединение того же гомологического ряда, что хлорпропамид, и оказывает на организм то же фармакологическое действие при достижении аналогичного терапевтического эффекта (11. Данный способ позволяет сократить длительность технологического процесса и упростить его за счет исключения стадии получения алкилсульфоуретанов. Однако этот способ не обеспечивает стабильности выхода конечного продукта. Наряду с этим при такой схеме синтеза в качестве побочных продуктов образуется соответственно аммиак или уксуснокислый аммоний в зависимости от используемых исходных веществ. Уксуснокислый аммоний гидролизуется до аммиака и уксусной кислоты, которые, попадая в трубы, вновь вступают в реакцию с образованием исходного уксуснокислого аммония. Последний, осаждаясь в трубах, забивает их, что может привести к

5 аварийной ситуации. В случае образования аммиака происходит загрязнение атмосферы.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому ре10 зультату является способ получения хлорпропамнда, заключающийся в конденсации эквп молекулярных количеств и-хлорбензолсульфомочевины с сернокислой солью ч-пропнламина в кипящем толуоле. Затем отде15 ляют технический продукт, для чего к полученному раствору добавляют воду для промывки от сульфата аммония, отделяют водный слой и оставляют толуольный слой для кристаллизации. Выпавший осадок от20 фильтровывают, промывают толуолом и сушат.

Для получения чистого препарата технический хлорпропамид растворяют в

85О/о-ном изопропиловом спирте при темпе25 ратуре не выше 60 С, и затем осаждают целевой продукт при добавлении равного объема воды. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

Выход целевого .продукта 77с/с (от тео30 рии) (2). Однако технологически данный

810682 способ несовершенен, поскольку предусматривает операции по выделению технического продукта — кристаллизацию, фильтрацию, сушку. Перечисленные операции проводят в среде толуола, пары которого загрязняют воздух рабочих помещений и атмосферу, К тому же известный способ предусматривает перекристаллизацию технического хлорпропамида пз изопропилового спирта, а как показали проведенные испытания, большие потери препарата, особенно при осуществлении способа в промышленном масштабе, связаны именно со способностью свободного хлорпропамида легко гидролизоваться при нагревании его в водно-спиртовых растворах. С этим же связано и некоторое ухудшение качества получаемого препарата за счет присутствия в нем небольших количеств продуктов гидролиза, а именно и-хлорбензолсульфомочевины и ихлорбензосульфамида.

Целью изобретения является упрощение процесса п повышение выхода целевого продукта. .Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения хлорпропамида, состоящим в конденсации и-хлорбензолсульфомочевины с сернокислой солью ипропиламина в среде толуола при кипении реакционной среды, затем реакционную массу обрабатывают водой и отделенный органический слой обрабатывают 5—

7О/о -ным водным раствором щелочи с последующим нагреванием полученного раствора до 70 — 80 С и выдержкой при этой температуре 30 — 35 мин, после чего в охлажденный раствор добавляют 85О/О -ный изопропиловый спирт и полученный щелочно-спиртовь|й раствор обрабатывают концентрированной минеральной кислотой, Отличительными признаками является то, что выделенный органический слой обрабатывают 5 — 7 -ным водным раствором щелочи с последующим нагреванием полученного раствора до 70 — 80 С и выдержкой при этой температуре 30 — 35 мин, после чего в охлажденный раствор добавляют

85 /о-ный изопропиловый спирт, а затем полученный щелочно-спиртовой раствор обрабатывают концентрированной минеральной кислотой.

Предпочтительно в качестве минеральной кислоты используют серную илп соляную.

В реактор загружают эквимолекулярные количества и-хлорбензолсульфомочевины и сернокислой соли н-пропиламина, полученной предпочтительно из очищенного н-пропиламина или из технического н-пропиламина, полученного по реакции Гофмана из масляной кислоты. Туда же загружают толуол и реакцию конденсации осуществляют в кипящем толуоле в течение

2 ч. Затем реакционную массу в реакторе

65 обрабатывают разбавленным раствором едкого натра. Полученный водный раствор натриевой соли хлорпропамида содержит также в качестве йримесей натриевые соли и-хлорбензолсульфамида и и-хлорбензолсульфомочевины.

Для очистки от примеси и-хлорбензолсульфомочевины полученный водный раствор подвергают нагреву до 70 — 80 С и выдерживают при этой температуре до полного гидролиза и-хлорбензолсульфомочевины в и-хлорбензолсульфамид. Остатки толуола удаляют продувкой воздухом, а красящие примеси — обработкой раствора активированным углем. Далее во избежание гидролиза раствор охлаждают до

20 — 25 С, смешивают с 85 /о-ным изопропиловым спиртом в соотношении 1: 1 и для осаждения свободного хлорпропамида добавляют к нему минеральную кислоту до кислой реакции. При этом примесь и-хлорбензолсульфамида остается в водно-спиртовом фильтрате, поскольку ее растворимость значительно выше, чем растворимость свободного хлорпропамида.

Выпавший осадок хлорпропамида отфильтровывают, промывают изопропилогым спиртом, затем водой и сушат.

Пример. Для осуществления реакции конденсации кипятят 2 ч 80 кг и-хлорбензолсульфомочевины в 160 л толуола с 44 кг сернокислой соли н-пропиламина, охлаждают до 70 — 80 С, промывают толуольный слой 80 мл воды для переведения сульфата аммония в водную фазу и водный слой отделяют. Полученный хлорпропамид из|влекают из толуольного раствора 320 л бо/о-ного раствор едкого натра.

Раствор натриевой соли хлорпропамида отделяют от толуольного слоя, добавляют туда 1,6 кг активированного угля, продувают воздухом, нагревают до 70 — 80 С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин.

Суспензию пропускают через фильтр для отделения от активированного угля, охлаждают до 20 — 25:С, смешивают с равным количеством 85О/, -ного изопропилового спирта и подкисляют концентрированной серной кислотой до кислой реакции.

Выпавший осадок хлорпропамида отфильтровывают, промывают 43 О/о -ным изопропиловым спиртом, затем водой и высушивают.

Выход хлорпропамида составляет 80 кг, т. е. 85 О/о от теоретического количества против 77О/о по способу-прототипу.

Таким образом, предложенный способ позволяет повысить выход целевого продукта.

Способ технологически прост, поскольку позволяет не только исключить операции по кристаллизации, фильтрации и высушиванию промежуточного технического продукта, связанные с работой с летучим и ток810682

Формула изобретения

Составитель В. )Кидкова

Техред И. Пенико Корректор И. Осиновская

Гедактор Е. Хорина

Заказ 222/226 Изд. № 223 Тираж 448 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» сичным органическим растворителем, но и предусматривает проведение процесса в водных растворах, позволяет сократить технологический цикл при получении 1 кг хлорпропамида в 2 раза.

1. Способ получения хлорпропамида путем конденсации п-хлорбензолсульфомочевины с сернокислой солью и пропиламина в среде толуола при кипении с последующим,выделением целевого продукта путем обработки реакционной массы водой с отделением органического слоя, о т л и ч а ющи и с я тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, выделенный органический слой обрабатывают 5 — 70 -ным водным раствором щелочи с последующим нагреванием полученного раствора до 70 — 80 С и выдержкой при этой температуре 30 35 мин, после чего в охлажденный раствор добавляют 85%5 ный изопропиловый спирт, затем полученный щелочно-апиртовой раствор обрабатывают концентрированной минеральной кислотой.

2. Способ по и. 1, от л и ч а ю щи йс я

1О тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную или соляную.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

15 1. Патент ФРГ № 1143805, кл. 12о 17/03, опублик. 1964.

2. Авторское свидетельство СССР № 21б919, кл. С 07 С 103 72, 1966 (прототип).