Производные 6н-7,8-дигидропиримидо [4,5-b] [1,4]бензтиазина и способ их получения

 

СОЮЗ COBETCKHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВедОмстВО сссР (ГОсттАтент сссР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

K АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 2819222/04 (22) 1909;79: (46) 15.1193 Екав hh 41-42 (71) Всессиозный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им,Серго Орджоникидзе; Научно-исследовательский институт медицинской радиологии AMH СССР (В) Я1 (11) 811776 А1 (51) 5 С07Р 513 04

2 (72) Немеркж М.П„Пыхова М.В.; Сафонова Т.С„Ядровская ВА (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 6Н-7,8-ДИГИДРОПИРИМИДО (4,5-BJ (1,4)БЕНЗТИАЗИНА И СПОСОБ

ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) 811776

К ин, ьн

10 где R — атом. хлора, метокси, диметиламиногруппа, гюдвергают взаимодействию с соответству15 ющими 3-аминопроизводными 2-бром-5,5диметилциклогексен-2-она общей формулы . о сн

8, - CHH3

AHA(где и — атом водорода, фенил, бензил, и1»

25 бромфенил и п-хлорфенил, в среде органического полярного растворителя при кипячении. Промежуточно образующийся соответствующий бромгидрат (соединение 4) обрабатывают едкой щеЗО лочью. используемой предпочтительно в виде 2 н. водного раствора, Целевые продуты выделяют известными методами.

Схема описываемого способа: г1ЧН Ц,Снв (чжон

Целью изобретения являются производные новой гетероциклическай системы, которые могут представлять интерес в каче- 45 стае биологически активных соединений, и разработка способа их получения, Поставленная цель достигается описываемыми производными — 6Н-7,8-дигидропиримидо(4;5-Ь)(1,4)бензитиазина общей 5() формулы

Предлагается синтез новой системы— производных 6Н-7,8-дигидропиримидо(4,5Ь 1,4)бенэтиазина. Эти соединения относятся к классу трициклических систем, Как среди фентиазинов, так и среди их диазааналогов найдено большое количество биологических активных веществ, некоторые из них вошли в медицинскую практику. Известно также, что 4-пиперазинилзвмещенные 9оксо-6;7,8;9-тетрагидропиримидо(4,5-Ь 1,4) бенэтиаэина проявляют противоопухолевое действие, а также ингибирующее действие по отношению к дигидрофолатредуктазе.

Из ближайших аналогов известны производнйе 5Н-6,7,8,9-тетрагидропиримидо(4,5-Ь 1,4)бензтиазина общей формулы А. где R означает атом хлора, метокси-диметиламиногруппу.

Известен способ получения 5Н-6,7,8,9тетрагидропиримидо(4;5-ЬД,4)бенэитиазинов общей формулы А, заключающийся в том,. что 5-амино-5-меркаптопиримидин вводят во взаимодействие с 2-бромдимедоном в присутствии эквимолярйых количеств гидраокиси щелочного металла в среде органического растворителя, преимущественно спирта, при комнатной температуре.

Реакция идет по следующей схеме: где R — атом хлора. метокси-. диметиламиног р;ппа.

R — атом водорода, фенил, бензил, и1 бромфенил, п-хлорфенил.

Способ получения указанных соединений заключается в том, что 5-вмино-6-меркаптопиримидин общей формулы 2

Для перевода бромгидратов в основание, щелочь применяют как в эквимолярных. так и избыточных количествах.

В качестве полярного растворителя используют предпочтительно метанол, этанол.

Новизна системы 6Н-7.8-дигидропиримидо(4,5-bI1,4)áåíýòèàçèíç состоит в том, что она содержит эндоциклические двойные связи CN и С С в положениях 5-5а и 9а-9 молекулы, в то время как представители си81 t 776.5 6 стемы А содержат зндоциклическув связь вом спиртах, нерастворимые в водных,рзстолько в положении 5а-9а, Вследствие зто- творах едких щелочей, образуют устойчиго в системе 1 возникло новое сочетание выесолисминеральнымикислотами,.имеют.известных типов связей N-С, С-С; С"С в температуру плавления в пределах 145- . отличие от комбинации саязей й-С: СС, . 5 220ОС, устойчивы *з воздухе.

С-С в системе Я,:: Пример 1. ФМетокси-7,7-.диметил-9Структура соединений общей-формулы фениламино-6Н-7,8-дигидропиримйдо (4,5- .

1 подтверждена как спектральными данйы- bJ1.,41бензтизэин. ми, тек и данными элементного анализа.. Суспензию 1 т (6 4 ммоль) 4-метокси-5Для 6Н-7,8-дигидропиримидо(4,5- 10 амино-.б-меркаптопйримидина и 1;87:.г(6;4 г b(1,4)бенэтиазинов общей формулы 1, со- ммоль) 2-бром-З-фенил-5,5-диметйлциклодержащих первичную или вторичную гексен-2-она в 30 мл этанала кипятят при. аминогруппу; возможно существование в леремешивании в течение 2 ч; Реакционную двух таутомерных формах соединений I и la . массу упаривают досуха, остаток растирают

15 с,20 мл 2 н.: водного раствора едкого натрз,, Я- . 1„1 фильтруют, промывают водой и сушат.

N CHy Nä СН .: Получают 1,8 г (80 ) 4-метокси-7,7-ди- .:

СН . « !.. ГАСИ . метил-9-фен л:-6 (4.5-bit,4)áaíçòèàçèHà в виде кристаллов

y Q .gal .. 20 оранжевого цвета,:т,пл, 176-178 С. (из цик(1а):: логексана)., Найдено,. ф: С 64,40; Н 5,70; N 15,86;

В ИК-спектре соединения 1, содержа- S 9;04. щего незамещенную аминогруппу в ..9-ом: . ::СтвНзой40$ положении молекулы, наблюдаются."ва-. 25: . Вычислено, : С 64,74; Н 5,72; N 15„89; лентные и деформационные полосы погло-.. S 9;10. щения. характерные для первичной: .: ИК-спектру см: 3400. аминогруппы (3360, 3460, 1640 см 1). В:ИК-,",- . ПМР-спектр, д м.д.: 2:,1: 3,8: 7,9. спектрах 9-зриламино- и 9-бензиламино- . В условиях, аналогичных.примеру1, ис-.

6Н-7,8-дигидропиримидо(4,5-b9.41бензтиз- 30 хода иэ 1 r (6,4 ммоль) 4-метокси-5-амино-6-, зинов наблюдается полоса.взлентных коле.;: меркаптопиримидина и. 2,1 r (6,4 ммоль) баний вторичйой зминогруппы в области ": 2-.бром-3-(4 -хлорфениламино)-5,5-диметил-, 3200"3400 см 1 и интенсивная полоса в об- циклогексенз-2-.она получают 1,6.r (64 ) 4"ласти C C и С-й --связей (1600-1580 см ).: метокси-7,7-диметил-9-(4 -хлорфенилзмиВ спектрах flMP заявляемых соедине- 35 но)-6Н-7,8- дигидропиримидо(4,5-b)(t;4) ний наблюдается один набор сигналов,:что бензтиаэина в вида кристаллов. светлоуказывает на существование их только в од- : орайжевого цвета, т.пл. 212 214 С(из метаной из форм (I или la). Х зрактерным для нола), спектров заявляемых соединений является . Найдено.. : С 58,88; Н 4,84; N t4,63; - S значительное уширение сигналов (2,0 м;д; — 40 8,55; CI 9,12.

2;1 м.д.) протонов СН2-группы, находящих С19Н19С1И40$ ся в8-ом положении молекулы рядомс М-со- Вычисленоф С 58;98; Н 4,95, и 14;48; держащим заместителем., Значительно S.8,30; O 9,16. уширены сигналы (4,7 м.д.) протонов СН - . ИК-спектр, v, см .: 3360, ПМР-спектр, группы бензильного остатка. а также сиг-. 45 д, м.д.: 2,0;. 3,9; 7-,9. н злы (6,6 м.д. — . 6,9 м.д.) о-протонов В условиях, аналогичных примеру 1, исбензольного ядра, находящихся в непос- ходя из 0,5 r (3,1 ммоль) 4-хлор -5-амино-6редственном близости от атома азота. Та- . меркаптопиримидина и 0,65 г (3,1 ммоль) кое уширение сигналов можно отнести за 2-бром-3-змино-5,5-диметилциклогексен-2-. счет влияния протона NH-группы, находя- 50 онаполучзют0,7г(80 )4-хлор-7,7-диметилщейся в 9-ом положении молекулы. 9-амино-6Н-7,8-дигидропиримидо(4,5-,Ь)

Таким образом, данные l4II!- и ПМР- (1.41бензтизэина в виде мелкокристалличеспектроскопииукаэывают нато,что эаявля-: ского порошка коричйевого цвета; т.пл. емые соединения имеют структуру 1, т.е, 220-222 С(смесь метанол-.вода).

6Н-7.8-дигидропиримидо(4,5-Ь 1,4)бензти . 55 Найдено, ; C5136; Н 4,54; Й 19,89; аэинов. S 11,47; О 12:,78

Соединения 1 — твердые кристалличе- C QQ QCIN4$ скив Вещества кРзсного или оранжевого . Вычислено, $: C51,32; Н 4,66; N 19,95; цвета, растворимые в метиловом и зтило- $11,12; О12,62, 811776

7 8

ИК-спектр, м см :. 3300, 1680.. Найдено, $: С-43.,82: Н 4,95; Br 22,18;

П р и и -е р, 2. 4-.диметиламино-7,7-ди- Й 15,68; S 9,30. метил-.9(4 .-.бройфенилвмйно)-бн-7,8- дйгид- с1знмВгй408 ропиримидс(4;5-bI3,4)6åíçòþeàIsé.,: Вычислено, $: C 43;70; Н 4,79; Br 22,36;

Рветеор 0:,6 г(2,9 ммоль) 4-диметилами- 5:N 35;SS;.S 8,97. но-5-амийо-6-меркаптопйримидина::и 3.1 3 ИК-:спектр, v, см: 1670, 3140. (2;9 ммоль) 2-бром-З-(4 -бромфениламино)- . r(2,8 ммаль):получейного соединения

- 5,&димеиецию@гексен-.2-она в кипящем sri- растирают. с 20 мл водного раствора едкого . жле (30;мл} перемешивают 3 ч;-К осадку,, натра,-фильтруют, промывают водой и суприбавляют 35мя2 н."водногораствОраедкогО ..10 шат в вакууме 15-20 мм рт.ст. при 300 С в йвтра, фиеьцзуют, промывают водой-и сушат. течение 4 ч .

Паучвют1r(77®4-димвтиламино-7,7- . Ъ|учвют 4-метокси-7,7-,äåìåòèë+àìè „фь1етил-9-:(4 -бромфениламино)-бН-.7,8- ди- .. но-.бй-7,8-:дигидропиреФМде (4,Иф,4)бвнгидрепиримидо(4,5-3эф1,4)бензтйазина в зтиазин с количественным выходом в виде веще квиеталлов анжевого цвета, т.пл. 35 .кристаллов оранжево=красного цвета, т.пл. .152-185вС(йз гекеана.-.бензола}.: .- 196-220 С. (из,метанола).

Йайдемо; ф," С 53;97; H 5,09, N 15,75. Найдено,- 7:: С 56;61; H 5,99

СфойээВФЬЯ . ° . " " .. - С 1 tsN408

Вычислено, $: $51,05 Н 4,99; и 15,76. Вычислено. ф::С5650; Н 584.

ИК-сяестр, t си::. 3130. - 20 ИК-спектр, м, см: 1670, 3300, 3340.

П р им е р.3.. 4-Хлор-7,7-диметил+бен-, В условиях, аналогичных примеру 4, из . Зиламйно-6Н-7,8-дигидропиримидо (4,5- . 1 r (6;4 ммоль) 4.-метокси-5-амино-б-ьгеряапЬ 1,4)беиэтиазйн;: . : топиримидинаи.1,96r(6,4-ммоль)Иром-3Раствор 05 r (3,-1. ммоль) 4-хлор-5-ами- бензилзмино-5,5-диметилциклогексей-.2- . но+меркаптопиримидина и 0,95. r {3,1 25 она получают 2;3 г (803ь) 4-метокси-7,7-диммояь) 2-бром-3-бенэиламино-5,5-диметйл- метил+бензиламино-бН.7.8-дигидропири .

- циклогексвн-2-оца в кипящем этаноле (30мл) мидо (4 5-Я3,4)бензтиазина бромгидрвта s перемееивают 1,5 ч. Растворитель отгоня- виде кристаллов:красного. цвета, т пл, 276. -ют, к.остатку добавляют.15мл 2 н. водного .278чС(из смеси этанол-.серный эфир). раствора едкого натра в ЗО мл метанола. 30 Найдено, ф; Вг 18,21; N:12,49; S 7,36

Растэор упвривают де небольшого обьема (CsoHzs8rN

r30 мл), фильтруют осадок. промывают во- Вычислено, ; Вг 17,86 ; N 12.52; $7, 17, дой и сушат..:,,:. ИК-спектр, з, см ; 3400, Получают 0,6 r (52 Q 4-хлор-7,7-диме- ПМР-спектр, д.. м.д,: 2 59; 4;77.. тйя-9-6ензилаено-6Р-7,8-дигидропирами 35 0,2в г (0:,4:ммоль) полученного соединедв(4,5-ЬЯ3;4)бйнзтиазина.в виде кристаллов ния растирают с 20 мл 2 н. водного раствора желтого цвета, т.пл. 145-148ОС (иэ метано- едкого натра, фильтруют, промывают водой ла). и сушат.

Найдено, (: С 61,34; Н 5,14; N 14,67; Получают О 3. r {7.8® 4-метокси-7,7-диS 8,87, О 9,60; . . 40 . метил+бензиламино-бН-7,8- дигидропири С вйщОйд$ . мидо(4,5-Ь)(3,4)бейэтиаэина в виде . Вычислено,- g С 61.52;Н 5,36; N 15,10: кристаллов красного цвета, т.пл. 342-344ОC

S 8,64;,O 9,55.: (иэ смеси этанол — вода), Й1 пектр; есм, : 3340.:-: Найдено, $: С 65,33: Н 6,05; N 15,19:

П р и и е р 4. 4-Метокси-7,7-диметил-9- 45 S 8,79 амине 6Н-7;8-дигидропиримидо(4,5-Ь 1.4) CzoHnN408 бйнативзин.,;,, Вычислено. $: С 65,54; Н 6.05;. М 15,29;

Смесь 0,8 r(5,1 ммоль) 4-метокси-5-ами-. $8,75. но-6-меркапгопиримидина и 1,1 r (5,1 ПМР-спектр, д, м.д.; 2,27; 4,41. ммоль) 2-бром-8-амина-5.5-диметилцикло- 50 (56) Вобеа С., Sifberg G. Recent Advauces In гексен-2-она в 30 мл этанола кипятят при the Chemistry of PhenothIazlnes. Adv, .перемешиввнии в ечение 4 ч, растворитель Hetегоcycl. Chem. 1968, М 9, р.321. упаривают досуха, остаток обрабатывают 0cafor С.О. The chemistry of ацетоном (30 мл) и фильтруют. Azaphenothlazfnes. Нп1. SuIfur. Chem. 1971, . Получают 1,4 г (78 ) 4-метокси-7,7-ди- 55 к6. N. 3. р.239. метил.-9-.амино-6Н-7,8-дигидропиримидо Машковский M.Ä. Лекарственные сред(4,5-b)(1,4)бенэтиаэина бромгидрата в виде ства. М.. Медицина. 1977, т.11, с.43, -кристаллов ярко-красного цвета, т.пп. 294- Авторское свидетельство СССР

250 С (из метанола). М азаба2. кл. C 07 0 533)04, 1971.

811776

Формула изобретения

1. Производные 6Н-7.8-дигидропиримидо(4,5-Ю)(1,4)бензтиаэина общей формулы 5

ВН

10 .где R имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим 2-бром-3-амина-5,5-диметилциклогексен-2-оном общей формулы

Н з

NHR где Я - хлор, метокси-, диметиламиногруппа;

R - водород, фенил, бензил, и-хлорфе 1 нил, п-бромфенил.

2. Способ получения производных 6Н7,8-дигидропиримидо(4,5-Ь)(1,4)бензтиази 20 на общей формулы

ИНВ гдв R имеет указанные значения;

1 в среде органического полярного раство25 рителя при кипячении, образующийся промежуточно соответствующий бром гидрат обрабатывают едкой щелочью.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве о(эганического полярного

30 растворителя используют метанол, этанол.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что едкую щелочь используют в виде 2н. водного раствора.

Составитель

Реда, ор 0,Кузнецова Техред М.Моргентал Корректор Н Ревская тираж Подписное

HIlO "Поиск" Роспатента

113035, Москва. Ж-35, Рауаская наб„4/5

Заказ 3239

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 где R - хлор, метокси-, диметиламиногруппа;

R - водород. фенил, бензил, п-хлорфе 1 нил, п-бромфенил, отличающийся тем, что 5-амино-6-меркаптопиримидин общей формулы