Способ получения -(5-тетразолил) -4-оксо-4н-пиримидо (2,1-в) бензотиазол-3-карбоксамидов или их основных солей

 

I (5 с °, па з етая„ ен

О П И С А"-ЯМ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

{ii) 784782

Союз Советских

Социалистических

Республик

1 /

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 28.03.77 (21) 2465654/23-04 (5!)М. Кл.

С 07 D 513/04

С 07 D 417/12//

A 61 К 31/645 (32) 29 ° 03 ° 76 (23) Приоритет »

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий (31) 671030 (33) С(1А

Опубликовано 3111180. бюллетень йо 44

Дата опубликования описания ОЪ12ЛО (5Э) УДК 547 ° 859 ° 1..07(088.8) I

Иностранцы

Джасджит Сингх Биндра (Индия) и Саул Бернард Кадин (C1tlh) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Пфайэер Инк" (Са1А) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И- (5-ТЕТРАЗОЛИЛ) -4-ОКСО-4Н-ПИРИМИДО f2, 1-в1БЕНЗО1ИАЗОЛ-3-КАРБОКСАИИЛОВ ИЛИ ИХ ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ

А„,А

15 Ф

С

О Х где К и Вдимеют ранее укаэанные ! значения и где группа представС

20 ляют активированную карбоксильную группу, с последующим выделением це-. левого продукта или переведением его в основную соль.

2з. Согласно описываемому способу предпочтительно используют соединения формулы 1l, где Х представляет

Н где R представляет водород, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углЕрода, алкоксн, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, хлор или фтор; т к хлор, 1-имидазолил, в

30 0 с з

Изобретение относится к способу получения новых N-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-в1бензотиазолов, которые могут йайти применение в медицине. 5

Известен метод ацилирования аминов реакционноспособными производными кислот f1).

Целью изобретения является способ

:получения новых биологически активных10 соединений.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения й-(5-.тетразолил)-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-в1 бензтиазол-3-карбоксамидов общей формулы T

2

R водорОд, аЛкил, содЕржащий от

1 до 3 атомов углерода или алкокси, содержащий .от 1 до

3 атомов углерода или их основных солей.

Способ заключается в том, что 5-аминотетраэол ацилируют соединением формулы П

1r 3 л

784782 ка«<дый из ВЗ и Р 4. представляет циклогексил. 3-карбоксигруппу можно также активировать путем преобразования в большое число реакционноспособных производных известными методами.

Ацилирование предпочтительно проводят в присутствии высокополярного апротонного растворителя, в качестве которого предпочтительно используют диметилформамид, тетрагидрофуран, хлороформ.

Могут быть использованы также и другие инертные растворители.

Продол«<ительность реакции не имеет решающего зчачения и зависит от температуры реакции, концентрации реа $5 гентов и их реакционной способности.

Характерной особенностью кислотных соединений формулы I является их способность образовывать основные соли. Кислотные соединения формулы 7. О превращают в основные соли при взаимодействиии с подходящим основанием в водной или неводной среде. цля получения солей можно применять разные по своей природе основания, вклю- ц

Чая органические амины, аммиак,.; гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты и алкоголяты щелочных металлов, а также гидроокиси, гидриды, алкоголяты и карбонаты щелочноэемельных металлов. Представителями таких основаиий являются аммиак, такие первичные амины, как пропиламин, бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин, паратолуидин, этиламин, октиламин,а хакже вторичные амины, такие как цик логексиламин, и третичные амины диэтиланилин, й-метиопирролидин и й-ъ<етилморфолин ÃèääooêèñÁ натриякгид. роокись калия,гидроокись аммония,эти-, лат натрия,метилат калия,гидроо1<ись 4О

-;магния,гидрид кальция и гидроокись бария °

Соединение указанной выше формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли являются ценными антиаллергическими агентами и представляют особый интерес ввиду их активности при приеме через рот при испытании в отноше . нии повышенной чувствительности в результате иммуноглобулина G (3 g С ) и в отношении повышениой.чувствительнос- ти в результате иммуноглобулина(ЗдЕ).

Антиаллергические,свойства соединений данного изобретения оценива пр испытании на пассивную кожную анМилаксию (ЛКА) (2). ют Активность соединений, применен.ных через рот или внутривенно, указана в табл. 1 и 2.

Внутривенйо) . Т а б л и ц а

СН

Ь

СН

СН 0- 100

Процедура испытания при реакции

ПКА, применяемая для оценки соединений данного изобретения, показывает отличное совпадение между активностью соединения при этом испытании и

его пригодностью для лечения аллергической астмы. Способность агентов препятствовать реакциям ПКА измеряют на крысах самцаХ Чарлс Вистар, весом

170-210 г. Реагиновую иммунную сыворотку, обогащенную антителами Q д Е, приготовляют способом Петилло и др. (3) Гипериммунную сыворотку, обогащенную антителами 3 gE,â белке куринного яйца приготовляют по Гранжу и др.(4), 3а 48 ч до введения антигенов в обритую ко«<у спины нормальной крысы подкожно впрыскивают реагиновую иммунную сыворотку. За 5 ч до введения антигенов также впрыскивают гипериммунную сь|воротку. Непосредственно перед введением антигенов подкожно впрыскивают 60 мкг дихлоргидрата гистамина и 0,5 мкг серотонинкреатининсульфата для контроля антигистаминного, антисеротонинового v. неспецифического типов блокады. Затем внутривенно вводят соединения изобретения или их соли и немедленно 5 <йг яичного белка и 2,5 мг красителя голубого Иванса в солевом растворе.В случае применения через рот краситель Иванса и яичный белок дают через 5 мин после введения лекарства..

Через 30 мин животных удушают хлоьоформом,снимают кожу со спины и переворачивают ее для наблюдения.Оценивают каждое место инъекции по диаметру в миллиметрах и интенсивности окраски красителем. Оценки каждого места инъекции суммируют для ка«<дой из 5 групп животных и сравнивают с контрольными, обработанными раствором соли. Разность выражают в процентах блокады, обусловленной примененным соединением.

Соединения изобретения испытаны на активность в отношении аллергии описанным выше способом и полученные активности указаны как степень защиты; интал, динатрийхромогликат,выпускаемый промышленностью, включен для сравнения.

784782

Продолжение табл. 1

9Е, мг кг

ЧдС, мг кг

О,О1 0,03 О,1 0,3 . 30 О,01 0,ОЗ 0,1 0,3 3 О

Н41

23 84

100

60

СН 03

С H5 0

100

СН 03

С- Н О87

Н- 48

Н29

Интал

Таблица 2

Через рот.:1 g E, мг/кг

3 g С, мг/кг о,г

1,0

3,0

0,1

1,0

3,0

СН О"3

C8—

100

СН О- . СН ОЬ ь

45

72

II p и м е р 1. й-(5-Тетраэолил)-.4-оксо-4Н-пириМндо (2,1-в)бензотиаэол-З-карбоксамид.

К раствору 350 мг 1,1-карбонилди- 40 имидазола в Ь мл безводного диметилформамида при 140 С по каплям добавляют 500 мг 3-карбокси-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-в)бенэотиазола в 6 мп безводного диметилформамида. После 4$ нагревания в течение 3 ч добавляют

186 мг 5-аминотетраэола и,нагревание продолжают еще 15 мин. Затем реакционную .,смесь охлаждают и отфильтровывают образовавшийся осадок. После «щ перекристаллиэации из диметилформамида получают 200 мг целевого продукта» т.пл. 330-332 С.

Вычислено для С Н О и S,9 ; С »»6,0»

72 4

Найдено,Ъ: С 45,9; Н 2,4; и 31,6.

Пример 2. й-(5-Тетразолил)—

-8-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-в)бензотиазол-з-карбоксимид.

Суспензию 1,2 r 3-карбокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-в3бензотиа- 46 эола и 827 мг 1,1-карбонилдиимидазола нагревают на паровой бане 15 мин.

К прозрачному раствору, на удаляя его с источника тепла, добавляют 434 мг

5-аминотетразола и нагревание продол- 45 жают 30 мнн. Реакционную смесь охлаждают и полученный осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. После сушки получают 1,2 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета» т.пл. > 300 С.

Вычислено для (; Н4й,о S,Ú»

С 47,7; Н 2,8; и 30,0.™

Найдено: С 48,1; Н 3,0; и 28,8.

Пример 3 ° й-(5-Тетраэолил)-8-метокси-4-оксо-4Н-пиримкдо (2,1,sJ бенэотиазол-з-карбоксамид.

К суспензии 829 мг 3-карбокси-8-метокси- 4-оксо-4Н-пиримидо 72, 1-в3 бензотиазола добавляют 535 мг 1 ° 1-.

-карбонилдиимидазола и нагревают на паровой бане прн 90 С 15 мин. Затем. добавляют 281 мг 5-аминотетразола и нагревают еще в течение 20 мин.

Смесь охлаждают и твердый осадок, который начал формоваться еще во время нагревания, отфильтровывают, :получают 750 мг продукта; т.пл.

2 300ОC. После перекристаллизации иэ диметилформамида получают 590 r чистого продукта» т.пл. > 300 С.

Вычислено, для С ., Н и О 5,%:

С 45,5; Н 2,6» N 28, 6

Найдено,Ъ: С 45,6; Н 2,7 »й 28,4784782

П р и M e р 4. N- (g-Тетрвзолил)-8-фтор-4-оксо-4Н-пиримкдо j2,1-в)бензотиазол-3-карбоксамкд.

К раствору 1,3 г 3-карбокск-8-фтор-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-в) бензотиазола в 50 мл дкметилформамкда добавляют 892 мг 1,1 -карбонилдикмидазола и реакционную смесь нагревают пик температуре паровой бани 15 мин.

Не удаля.от полученного растнора с па роной бани, добавляют 468 мг 5-аминотетразола и нагреванке продолжают

20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и осажденный продукт отфиль" тровывают,промывают водой и высушивают. Получают 1,06 г целевого продуктау т.пл. ) 3000Г

Вычислено для C H+N 0 5,Ъ;

С 43,5; Н 1,8; М 29,6.

Найдено,%: С 43,5; H 2,1; N 29,3.

Пример 5. N-(5-Тетразолкл)—

-8-хлор-4-оксо-4Н-пиркмидо j2,1-в1— бензотиазол -3-карбоксамид.

Проводят реакци.о,. как описано н примере 4,1,4 г 3-карбокск-8-хлор-4-оксо-4Н-пкркмидо Г2,1-н1бензотказола с 892 г 1,1 -карбонилдиимкдазола н 60 мл дкметклформамида прк температуре паровой бани в течение 15 мин

После добавления 468 мг 5-аминотетра зола реакционную смесь нагревают еШе

30 мин. Полученную суспензию охлажда=. ют, профильтровывают и получают 1,5г продукта; т.пл. ) 300 С.

Вычислено для C Н и 0 5 Cf,Ъ:

С 41,4; Н 1,7; N28,,2:, Найдено,Ъ: С 41,7; Н 2,1; N 27,8.

Пример 6.N-(5-Тетразолил,1-7,8-дкметил-4-оксо-4Н-пиримидо(2-1-в) бензотиазол-3-карбоксамид.

К суспензии 2,0 F 3-карбокси-4-оксо-4Н-пиркмидо (2,1-в1 бензотиазола в 125 мл циметилформамида добавляют

1,3 г 1,1 -карбонилдиимидазола. Полученный раствор нагревают на паровой бане до прекрашения выделения газов (20 мин).После добавления 5-аминотетразола (680 мг) нагренание продолжают в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждают и отфильтровывают. Получают 1,8 r продукта, т.пл. > 300 С.

Вычислено для C„4.H,0 N S,-;

C 49,3; Н 3,3; М 28,7.

Найдено,Ъ: С 49,8; Н 3,3; N 28,0

Пример 7. И-(5-Тетразолил)-7,8-диметокси-4-оксо-4Н-пиримидо(2, -в)бенэотиазол-3-карбоксамид.

ЕУспензию 1,5 г 3-карбокси-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-в) бензотиазола и

892 мг 1,1 — карбонклдкмкдаэоЛа в

60 мл диметилформамида нагревают на паровой бане 10 мин. После добанлеHHB. 5-аминотетразола (468 мг) нагревание продолжают 15 мкк. Полученную суспензию охлаждают и отфильтровывают. Твердый продукт перекристаллизовывают из диметилформамида; получают 970 мг продукта, т. пл.>300 С

Вычислено для С + Н и 0 5,Ъ; ч

Найдено,Ъ: С 45,0; Н 3 1,»

П р к м е р 8. N-(5-Тетразолил)-7,8-диэтокск- 4Н-пиримидо— (2,1-a) áåíçîòèàçîë †-карбоксамид. д Суспензию 1,7 г 3-карбокси-4-оксо-4Н-пиримкдо 12,1-в(бензотназола и

892 мг 1,1 -карбонклдиимидазола в

70 мл диметилформамида нагревают на паровой бане 10 мкн. К горячей реакционной смеси добавляют 468 мг 5-амкнотетразола и нагревают на паровой бане еще 20 мкн. После охлаждения суспензию отфильтровывают и отделенный осадок перекристаллкэовывают из дкметилформамида.

Вычислено для С Н N 0 S.Ъ, С 47,9; H 3,8; N 24,,.

Найдено,Ъ: С 48,0; Н 3,8; N 24,5

Пример 9. N-(5-Тетразолкл)-ч-оксо-4Н-пиркмидо (2,1-в(бензотиазол-3-карбоксамид.

Суспензию 360 мг 3-карбокси-4-оксо-4Н-пиркмкдо(2,1,в)бензотиазола н

6 мл тетрагидрофурана обработали экнимолекулярным количеством триэтило

25 амина и смесь охлаждают до -5 C. К этой смеси по каплям добавляют эквимолекулярное количество этилового эфира хлормураньиной кислоты и смесь перемешивают на холоду 15 мин. Затем

>Q а один прием добавляют эквимолекулярное количество 5-аминотетразола и предоставляют реакционной смеси возможность нагреться до комнатной тем пературы. После перемешиванкя в течение ночи растноритель удаляют B ва yóìå к остаток обрабатывают водой. =фильтрованный проду т сушат и пе"=,"; :",,таллизонынают кз дкметилФорма;.-.-. à; этот продукт был идентичен прод .;.=y примера 1.

П р к м е р 10. N-(5-Тетразолил)-,--оксо-4Н-пиркмидо(2,1-н) бензотиазоз::-"--карбоксамид.

К -..меси эквимолекулярных количеств

З--карбокси-4-оксо-4Н-пиримкдо(2,1-н)бензотказола и 5-аминотетразола, суспендкрованных в хлороФорме, добавляа= эквимолекулярное количество дкцик логексилкарбодиимида и смесь перемешивают при комнатной температуре в (ц течение ночи. Целевой продукт отфильтровывают промывают водой и перекрксталлизовывают из диметклформамида, Этот продукт не отличается от продукта примера 1. формула изобретения

1.Способ получения N-(5-тетразолил)

-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-в)бензотиаэол-3-карбоксамидов общей формулы и

R„ 0

О (10

784782

С.

О Х. Составитель В. Назина

Редактор Л. Герасимова Техред Н.Ковалева Корректор N. Коста

Заказ 8594 .67 Тираж 495 Лодписное

ВНИИЛИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, YocKBa, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ЛПП"Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, где R — представляет водород,алкил содержащий от 1 до 3 атомов углерода, алкокси, со- держащий от 1 до 3 атомов углерода, хлор или фтор; и - водород, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода или алкокси, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или их основных солей, о т л и ч а— ю шийся тем, что 5-аминотетраэол ацилируют соединением формулы П

Ф

В

S где R" и R> имеют ранее укаэанные

С значения и где группа g представО.Х ляЕт активированную карбоксильную группу, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в основную соль.

2. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что используют соединение формулы II, где Х представЪГ lL4

Н 1 ляет хлор, 1-имидазолил, о С- щР где каждый из RB и R представляет циклогексил.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии высокополярного апротонного растворителя.

4. Способ r>o п.3, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве высокополярного апратонного растворителя используют диметилАормамид, тетрагидрофуран, хлороформ.

Источники информации,, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии, N., "Химия", 1968, с. 431, с. 445-469.

2. Очаry, J. immun, 1968, 81, с. 355.

3. J. Peti1lo, S.R.Smith, Reaginic Rest>,onse in Rats to Alum Precipitated Antigens, Int. Arch.Allergy, 1973 44 с 309

4. Robert P. Orange, M. О. Martin, $$ Antigen †induc Release of Slow

Reaktin Substance of Anaphylakis (SRS-А" ) in Rats prepared with

Honologous antibody, J.Expt1.Med, 1968, с. 127, 767.