2,2-диметил-1,2-дигидроимидазо [5,4-в] [3н] фенотиазин, обладающий противотуберкулезной активностью и способ его получения

 

1. 2,2-Диметил'-1 ,2-дигидpo- •имидaзo[5,'t-'Ь] [ЗИ]фенотиазин формулыобладающий противотуберкулезной активностью.2. Способ получения соединения по п.1,, отличающийся' тем, что 2,3',^'-триаминодифенилсульфид формулыNHс 18подвергают взаимодействию с ацетоном в присутствии хлорного железа и минеральной кислоты.(ЛсИзобретение относится к синтезу производных нового ряда гетероциклических соединений, а именно 2,2-диметил-1 ,2-дигидроимидазо-{^5,'*-и]] C^KJ фенотиазина, обладающего противотуберкулезной активностью, который может найти применение в медицине.Известно, что о-фенилендиамины вступают в реакцию с алифатическими или ароматическими кетонами с образованием бензимидазолиновых производных.Целью изобретения является синтез ±Шврй гетероциклической системы ирасширение арсенала средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается 2,2-диметил-1,2-дигидроимида зо

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВМДЕТЕЛЬСТВУ

СЦ сб Э сц, NH ХН

S 1ЧН, rcH3

;C . СН, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

r1O ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) ?629460/04 (22) 19.06.78 (46) ?3.04.92. Бюл. " 15 (71) Ленинградский технологический институт им, Ленсовета и Ленинградский научно-исследовательский институт туберкулеза (72) О.Ф. Гинзбург, Д.П. Севбо, И.10. Горбенко и Б.И, Вишневский (5;) 547.Р69.2 (0RP,.8) (56) ЕИег1."ild R.C. и др. J, Am.Chem .Вос., 195 1, т. 73, с. 975 °

Elderfild R.C. и др. J. Aui.

Chem. Soc., 1954, т. 76, с. 18Р?. (54 ) ?, 2-ДИИЕТИЛ-1, 2-ДИГИДРОИМИДАЯОI5,4-Ь1 3Н)фЕПОТИАЗИИ, ОБЛдДДЮЦИ;1

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗИОИ AKTHRII0CTl)!О, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. ?,?-Диметил-1,2-дигидро имидазо (5,4-b) (3И)фенотиазин формулы

Изобретение относится к синтезу производных нового ряда гетероциклических соединений, а именно 2,?-диметил-1,2-дигидроимидазо- (5,4-1) (3Н фенотиазина, обладающего противотуберкулеэной активностью, который может найти применение в медицине.

Известно, что о-фенилендиамины вступают в реакцию с алифатическими или ароматическими кетонами с образованием бензимидаэолиновых производных.

Целью изобретения является синтез иавой гетероциклической системы и (s1)g С 07 О 513/04//A 61 К 31/54 обладающий противотуберкулезной активностью.

2. Способ получения соединения по и. l,, отличающийся тем, что 2,3, " -триаминодифенилсульфид формулы подвергают взаимодействию с ацетоном в присутствии хлорного железа и минеральной кислоты. расширение арсенала средств воздеи" ствия на живой организм.

Поставленная цель достигается

2,2-диметил-1,?-дигидроимидаэо(5, 5 4b) 3Н фенотиаэином формулы

H обладающим противотуберкулеэной активностью, 686 фенотиазина по схеме

Указанное соединение получают вза имодействием ацетона с ?,3,4 -триаминодифенилсульфидом в присутствии хлорного железа и минеральной кислоты. При этом последний подвергается окислительной циклизации уже при комнатной температуре с образованием 1,2"дигидроимидазо- 15,4-Ь) (3Н ) Указанные выше соединения (С-102) обладает ярко-красной окраской и устойчиво в кипящей 10:;-ной соляной кислоте, а также в спиртовь1х буферах с рН 8-10. В присутствии восстан >.".ителей легко превращается в лейкоформу, которая количественно окисляется кислородом воздуха снова в исходный краситель. Указанные свойства свидетельствуют о наличии хиноидной структуры, стабилизированной сопряженной циклической системой. Строение С-10? подтверждается данными элементногo анализа, ИК" и ПМР-спектроскопией.

Пример. 5 г 2,4 -динитро"3 аминодифенилсульфида в 80 мл спирта восстанавливают водородом н присутствии никеля Ренея. По окончании восстановления отфильтровывают кэтализаI тор, а фильтрат, содержащии 2,3

4 -триаминофенилсульфид, при перемешивэнии вливают в раствор 25 r

FeC1 бН О в 150 мл ацетона, содерй жащего 3 мл соляной кислоты (уд.вес

1,19). Через 16-20 ч отгоняют смесь растворителей в вакууме, остаток растворяют в 0,53-ной соляной кислоте, отфилыровывают нерастворившийся осадок. К фильтрату добавляют теплый насыщенный раствор хлористого натрия до прекращения отделения темного осадка, который затем отфильтровывают, промывают холодным насыценным раствором хлористого нат рия. Полученный осадок растворяют в 100 мл воды, подщелачивают раствор

54-ным карбонатом натрия до рН 8-Р,5

353 ныпавший мелкодисперсный продукт экстра гируют хлороформом. Хлороформ ный экстракт промывают водой, отгоня ют растноритель до объема 30 мл, отфильтровывают выпавший осадок.

Получают 2,75 r (38 ;) 2,2-диметил1, 2-ди гид роимида зо- Q, 4-bf p H 1фенот иазина. Т,пл. 22» 0 (из спирта).

1О Хроматографически однороден в системе хлороформ-этилацетат-метанол-триэтиламин (6:3:1:0,1) на пластинах Силуфол UV-254.

Электронные спектры ЯN дк нм ()

15 в спирте: 268 (2,3 10 ), 480 (1,05к 10"), в. 0,1 н.соляной кислоте: 260 (2,51 ° 10 ), 504 (1,30 10 ), 544 (1,25 104 ) .

Спектр ПИР (дейтерохлороформ):

® 3, м,д.: 1,58-, 5,95, 6,43, 6,94, ИК-спектр: нд 3300, у Н с 1644 см

Соединение растворяется во многих органических растворителях, а также в кислых водных средах с рН 6 за счет образования растворимых солей, Исследование туберкулостатической активности препарата-производилось стекольным методом серийных разведений н жидкой кровяной среде Прайса.

В качестве тест-штаммов использовали микобактерии туберкулеза человеческого типа Нз и, чувотвительные к основным туберкулостэтическим препа35 ратам, а также лабораторные штаммы, устойчивые к 5 мкг/мл тубазида

4 353 и к 50 ед/мл стрептомицина Г 2544. Плотность микробной суспензии во всех опытах составляла

4О 500 млн.микробных тел в 1 мл по оптическому стандарту.

Павеску препарата С-102 (5-6 кг) растворяли н 13-ном растворе винной кислоты, а затем в дистиллированной

45 воде до концентрации 100 мкг/мл.:

Концентрация препарата в опытах при двукратных серийных разведениях составляла от 50 до 0,4 мкг/мл.

Результаты определения минимальЯ ной задерживающей концентрации (ИЗК) препараты С-102 в мкг/мл представлены в таблице.

Как видно из данных таблицы препарат С-102 обладает противотуберкулезной активностью как по отношению

Ы к лекарственно"чувствительным микробактериям туберкулеза, так и к штаммам., устойчивым к туберкулостатичесВ качестве эталонов сравнения используют стрептомицин и ту6аэид.

М3К мкгlмл, для штам" rRv ма

Препарат

w 353 v 2544

С-102 3 0 3,0 1,5

Стрептомицин

Более

Туоазид 0,03 6oriee 5

Ф

МЗК в ед, /мл. м

Редактор Т. Иарганова . Техред М.Моргентал Корректор и. ЭРЛеии

Заказ 2310 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

5 636353

d ким препаратам 1 ряда. При этом .rip, ся в настоящее время противотуберкутуберкулостатической активности пре- лезным химиопрепаратам TI ряда . парат С-102 не уступает применяющим