Способ получения 9-/2,6-дигалоидбензил/-аденинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистическид

Республик ты 843750 (61) Дополнительный к патенту— (51) PA. кл

С 07 О 473/34 (21) 2574553/23-04 (32) 07.02.77, 20 ° 10.77 (33) Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 766326, 843919

Опубликовано 3006.81.Бюллетень Йо 24

Дата опубликования описания 300681 (Ж ФЖ 547. 857. .07(088.8) Иностранцы

Итиро Синкаи (Япония), Майкл Корнелис В

Джордж Дэвид Хартман,Роджер Джеймс Талл и Леонард Морайс Вейнсток (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Мерк Энд Ко, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

9-(2,6-ДИГАЛОИДБЕНЗИЛ)-АДЕНИНОВ (22) Заявлено06.02.78

/ (23) Приоритет—

Изобретение относится к улучшенному способу получения 9-(2,6-дигалоидбензил)аденинов, которые используются для лечения кокцидоза у животных.

Известен способ получения 9-(2,6дигалоидбензил)аденинов алкилированием щелочной или щелочноземельной соли аденина 2,6-дигалоидбензилгалогенидами в присутствии основания в апротонном водносмешивающемся или несмешивающемся с водой органическом растворителе. Так, как реакция аденина с 2,6-дихлорбенэилхлоридом в этаноле при кипячении в присутствии третбутилата калия дает 40% выход неочищенного 9- (2,6-дихлорбензил)аденина, в котором содержится свыше

50% 3- и 7-(2,6-дихлорбензил)аденинов и который после, двукратной очистки азотной или уксусной кислотой содержит 0;3-0,5% мутагенного 3-(2,6-дихлорбенэил)аденина (11 .25

Недостатками способа является низкий выход целевого продукта и его низкое качество.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта и его качества.

Поставленная цель достигается способом получения 9-(2,6-дигалоидбензил)аденинов алкилированием щелочной или щелочноземельной соли аденина 2,6-дигалондбенэилгалогенидом в апротонном водносмешивающемся или несмешивающемся с водой органическом растворителе в присутствии фазопереносного катализатора формулы (й) ЙСН С1 где Й вЂ” нераэветвленный алкил с 8-12 атомами углерода и где водносмешивающийся растворитель содержит не более 5 моль воды:на моль соли аденина с последующим трансалкилированием концентрированной серной кислотой в присутствии толуола или ксилола.

Отличительными признаками способа является проведение процесса в присутствии фазопереносного катализатора в водносмешивающемся растворителе, содержащем не более 5 моль воды на моль соли аденина, и последующее трансалкилирование концентрированной серной кислотой в присутствии толуола или ксилола..

Способ предпочтительно проводят в твердожидкой двухфазной системе, в которой твердая фаза состоит из ще843750 лочной или щелочноземельной соли аденина и жидкая фаза содержит раствор

2,6-дигалоидбенэилгалогенида в водносмешивающемся растворителе и фаэопереносной катализатор.

Предпочтительно также проводить алкилирование в жидкость-жидкость двухфазной системе, состоящей из

)жидкой фазы, содержащей водный раствор щелочной или щелочноземельной соли аденина и второй жидкой фазы, содержащей раствор 2,б-дигалоидбенэилгалогенида в воднонесмешивающемся растворителе и фазопереносной катализатор.

В качестве апротонного водносмешивающегося растворителя предпочтительно использование ацетона, ацетонитрила или гексаметилфосфорамида, содержащих 0-5 моль воды на моль соли аденина, а в качестве воднонесмешива.ющегося растворителя — гексана, бенэола, толуола, хлористого метилена, хлороформа или петролейного эфира.

Оптимально проводить трансалкилирование при 20-90 С. веденин взвешивается в подходящем апротонном растворителе. Затем к нему добавляют эквивалентное количество основания. Лучше использовать основания те, которые имеют рКв более 10,5 так, чтобы аденин полностью превращался в его анион. Примерами пригодных оснований являются карбонаты, например карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и калия: гидроокиси, например гидроокиси щелочных металлов, такие как едкий натр, гидроокись калия и лития, гидроокись тетраалкиламмония и алкоголяты, например, этилат калия, этилат натрия.

Соль аденина может быть легко получена растворением аденина в водном растворе, содержащем эквивалентное количество сильного основания с последующим удалением воды.

Соотношение аденина и алкилирующего агента может изменяться в относительно широком диапазоне. Реагенты могут использоваться в стехиометрических количествах, т.е. может быть использованд равное количество молей, реактантов или с исбытком, например., от 2 до 10% и даже большем избытке алкилирующегоагента.Предпочтительный . избыток составляет около 2 мол. Ъ. Желательно, чтобы фазопереносный катализатор использовался в количестве от 1 до 10 мол.В по отношению к аденину.

Количество используемого растворителя может также изменяться в широ. ком диапазоне. Растворитель используют в количестве, достаточном чтобы обеспечить перемешивание реакционной смеси и чтобы реакция проходила для приемлемой скорости и обеспечивала изоляцию продукта реакции. В большинстве случаев для проведения реакции является достаточным 5-15% (к весу соли аденина)

Компоненты реакционной смеси добавляют в реакционную среду любым удобным образом и в любом порядке.

В качестве иллюстрации пригодного способа может быть выбран такой,при . котором в раствор основания в растворителе добавляют аденин, после чего добавляют замещенный толуол как таковой или в подходящем растворителе, и, наконец, добавляют фазопереносный катализатор, Время реакции и температурные условия не являются определяющими.

15 Время реакции, однако, будет уменьшаться по мере увеличения температуры реакции. Наиболее удобно проводить реакцию при 150оC.

Однако предпочитают проводить реакцию при температуре кипения выбранного растворителя. В случае, когда используют растворитель гексаметилфосфорамид, следует избегать температур, превышающих 155ОС..Реакцию проводят в течение от 1 до 24 ч, но в большинстве случаев алкилирование завершается эа 4-6 ч.

По завершению реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с тем, чтобы твердый продукт выпал в осадок. Затем продукт собирают обычным способом, таким как фильтрование, очищают с помощью изложенного ниже способа.

Следующие примеры, не являющиеся ограничительными, раскрывают далее предлагаемый способ.

Пример 1. Процесс алкилирования аденина с помощью 2-дихлор-6-фтортолуола в присутствии Аликвата

4() 336 (смесь метилтриалкиламмониевых солей, где алкил имеет 8-12 атомов углерода) в гексановодной (жидкожидкой реакционной, гетерогенной) смеси.

В литровую .3-х горловую круглодонную колбу, снабженную термометром, обратным холодильником, трубкой для ввода азота и мешалкой, загружают последовательно 40 мл воды, 0,8 r гидроокиси натрия (0,20 моль) и после того, как гидроокись натрия растворится, добавляют 27,6 г аденина (98%-ой чистоты, 0,20 моль).

После того, как аденин растворился, добавляют раствор 39,95 r 2-ди55 хлор-б-фтортолуола (91,5Ъ-ой чистоты по газохроматографическому анализу);..0,20 моль плюс 2% и из 5,04 r

Аликвата 336 в 300 мл гексана.(Никакой реакции не произойдет, если не щ() используется фазопереносный катализатор). Смесь перемешивают при кипячении в течение б ч, охлаждают до комнатной температуры и твердый осадок отфильтровывают. Твердый осадок дважды промывают водой (,100 мл) и

843750 сушат в вакууме при 1000С в течение ночи, получают 52,32 г 2.-хлор-б-фтор-, бензилированных аденинов (94%).

УФ-спектр (N/10 НС1) molx= 264 — 535, жидкостная хроматография— процентное содержание 9-изомера =

69,91 3-изомера = 25,0.

30 r вышеуказанного продукта добавляют к 60 мл горячей уксусной кислоты (659C) . Температуру повышают J до 100 1С при котдрой весь продукт растворяется. Горячий уксуснокислый раствор фильтруют через предварительно нагретую воронку с пористой стеклянной пластинкой и фильтрат по каплям около 10 мин добавляют к 240 мл хорошо перемешиваемой воды при 95оС (добавление воды к раствору уксусной кислоты дает ацетатную соль продукта, который представляет собой хлопковидный продукт). При охлаждении раствора до 37оC основная масса продукта выпадает в осадок.

Продукт отделяют фильтрованием, промывают один раз 25 мл смеси уксусной кислоты и воды (в соотношении 1:4), дважды промывают 25 мл воды и сушат в вакууме при 95оС в течение б ч, что дает 20,83 г 9-(2-хлор-6-фторбензил)аденина (69,5Ъ).

По данным УФ-анализа содержание

3-изомера 3,0Ъ. Жидкостная хроматография показывает содержание 9-изомера равное 89%.

Пример 2. Алкилирование аденина 2-дихлор-б-фтортолуола в присутствии Аликвата 336 в ацетоне (твердожидкая смесь).

В круглодонную колбу емкостью

250 мл последовательно загружают

100 мл ацетона, 6,95 г аденина (97Ъ-ой чистоты, 50 ммоль) и 4,0 г

50Ъ-ого раствора гидроокиси натрия (50 ммоль) и суспензию кипятят 1,5 ч.

Суспензию добавляют. к раствору 9,8 г

2-дихлор-6-фтортолуола (91,4%-ой чистоты, 50 ммоль) и 1,25 г Аликвата 336 (2,5 ммоль + 5 мол.Ъ) в 10 мл ацетона и кипятят при энергичном перемешивании.(При отсутствии фазопереносного катализатора скорость реакции ниже в 5 раз). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые частицы отфильтровывают.

Твердые частицы дважды промывают в 5 мл ацетона и затем энергично перемешивают с 50 мл 0,1 раствора гидроокиси натрия. в течение 15 мин.

Твердые частицы отфильтровывают, промывают дважды 20 мл воды и сушат в вакууме при 100бC 4,5 ч, получают

13,12 r 2-хлор-6-фторбензиладенинов (94,4%). УФ-спектр (11/10HCI)

1щю,„= 262; Я, = 534; жидкостная хроматография: 9-иэомера 77,4%; 3- иэомера 20,4%.

10 r полученного продукта добав-, ляют к 18 мл нагретой ледяной уксусной кислоты (60оС). Смесь нагревают цо 110"С, отфильтровывают и фильтрат добавляют к 80 мл горячей воды (95 C) в течение 5 мин при быстром перемешивании (для промывки используют добавочно еще 2 мл уксусной кислоты).

5 Когда смесь охлаждается до 370С, суспендированные твердые частицы отфильтровывают, промывают один раз 10 мл смеси уксусной кислоты и воды (в соотношении 4:1) и дважды промывают

15 мл воды. После вакуумной осушки (100оС в течение б ч) получают 7,64 r .9-(2-хлор-б-фторбензил)аденина (76,4%) .

УФ-анализ (М/1ОНС1)1(,„„ = 260, 15 8, = 570, 3-изомер = 0,5 мол.Ъ загрязненности (5000 частей на миллион), т.пл.244,5-246оС.

Жидкостная хроматография на силикагеле в растворе хлороформа-метано2О ла (10:1) показывает одно незначительное загрязнение при Р = 0,86.

П р и.м е р 3. Алкилирование аденина (о ), 2-дихлор-б-фтортолуола в присутствии Аликвата 336 в гексаметилфосфорамиде (твердожидкая реакционная смесь).

Аденинат натрия получают растворением 1 моль аденина в 400 мл 2,5 М раствора гидроокиси натрия (1,0 моль).

Раствор концентрируют на роторном

30 испарителе в вакууме .при температуре водяной бани до пересыщения.

Раствор выливают в стеклянную чашу и после того, как аденинат натрия кристаллизуется, продукт сушат в ва35 кууме в течение ночи при 75ОС. Сухой продукт измельчают в пудру.

В колбу емкостью 100 мл загружают

50 мл гексаметилфосфорамида и 8,55 г

/50 ммоль вышеполученного аденината

4О натрия. После супендирования аденината натрия в течение 10-15 мин добавляют

9,9 r ф, 2-дихлор-6-фтортолуола (92,3%-ой чистоты, 50 ммоль плюс 2%).

Реакционную смеси перемешивают в течение ночи (около 4 ч) и затем мед45 ленно выливают (в течение 3-х мин) в воду (100 мл) при быстром перемешивании (рН равно 7,9 спустя 5 мин) .

К суспензии добавляют 0,6 г (50%

7,5 моль) раствора гидроокиси натрия, 5О После перемешивания в течение 15 мин взвешенные твердые частицы отфильгровывают, дважды промывают водой (25 мл) и сушат в вакууме (4 ч при

75oC) получают 13,29 r 2-хлор-б55 -фторбензилированных аденинов (95,8%).

УФ-анализ — 3-изомера — 11,7%, жидкостной хроматографический анализ 9 — изомера 84,8%.

10 г вышеуказанного продукта растворяют в 14 мл уксусной кислоты с температурой 95оC. Раствор фильтруют горячим и фильтрат в течение нескольких минут по каплям добавляют .к 80 мл воды при 95оС с быстрым пе.843750 ремешиванием (используют дополнительно 2 мл горячей уксусной кислоты, чтобы промыть весь оставшийся продукт горячей водой). После охлаждения до 370С взвешенные твердые частицы отфильтровывают, промывают один раз раствором (10.мл) уксусной кислоты-вода (1:5), дважды промывают водой (10 мл) и сушат в вакууме (в течение ночи при 75oC) получают. 8,45 r 9-(2-хлор-6-@Top6qHзил)аденина (84,5%).

Жидкостная хроматография на силикагеле в хлороформе — метаноле (10:1) показывает одно пятно, т.пл.243-245ОС

УФ-анализ (й/10НС1),%щс„= 259, F = 562, 3-иэомера более 2Ъ.

Пример 4. Алкилирование аденината натрия ос, 2-дихлор-6-фтортолуолом в присутствии Аликвата 336 в ацетоне (твердожидкая реакционная смесь).

В круглодонную колбу емкостью

250 мл последовательно загружают

100 мл ацетона и 8,54 r аденината натрия (50 ммоль) . В суспензию загружают раствор 9,8 r oC, 2-дихлор-6-фтортолуола (91,4%-ой чистоты, 50 ммоль) и 1,25 г Аликвата 336 (2,5 ммоль, 5 мол.Ъ) в 10 мл ацетона и кипятят при быстром перемешивании 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые частицы фильтруют, промывают дважды ацетоном (15 мл) и затем энергично перемешивают с 50 мл раствора 0,1 н. гидроокиси натрия в течение 15 мин.

Твердые частицы отфильтровывают, пРомывают дважды водой (20 мл) и сушат в вакууме 100оС 4,5 ч, получают 13,2 r 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов (95%). УФ-анализ (N/l0HC1)Ajax-262, Е = 534, жидкостной хроматографический анализ

9-изомер = 83Ъ. УФ-анализ — 3-изомера — 16Ъ.

Пример 5. Алкилирование аденината калия of., 2-дихлор-6-фтортолуолом в присутствии Аликвата 336 в ацетоне (твердожидкая реакционная смесь).

Процесс проводят аналогично описанному в примере 4. Аденинат калия был получен аналогично аденинату натрия.

Выход 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов составляет 94%.

Жидкостной хроматографический анализ 9-иэомера 82%. УФ-анализ 3-изомера 18%. г

Пример- 6. Алкилирование аденината натрия ñ6.,(() -2-хлор-6-фтортолуолом в присутствии Аликвата

336 в ацетоне (твердожидкая реакционная смесь).

Процесс проводят в соответствии с изложенным в примере 4 эа исключением того, что с6,2-дихлор-6-фтортолуол заменяют эквивалентным количест5 !

О

55 вомс -(Y) -2-хлоро-б-фтортолуолом, где У имеет величину, указанную в таблице.

Ф

Пример 7. Алкилирование аденината натрия с,2,6-трихлортолуолом в присутствии Аликвата 336 в ацетоне (твердожидкая реакционная смесь).

В кругЛодонную колбу емкостью

250 мл последовательно загружают

100 мл ацетона и 8,54 г аденина натрия (50 ммоль). К суспенэии прибавляют раствор 10 га,2.6-трихлортолуола (98%-ой чистоты, 50 ммоль) и 1,25 r

Аликвата 336 (2,5 моль, 5 мол.Ъ) в

10 мл ацетона и кипятят при энергичном перемешивании 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые частицы отфильтровывают, промывают дважды ацетоном (15 мл) и затем перемешивают c 50 мл раствора 0,1 н. гидроокиси натрия

15 мин. Твердые частицы отфильтровывают, промывают дважды водой (20 мл), сушат в вакууме (100оС, 4,5 ч). получают 13,8 г 2,6-дихлорбенэилированных аденинов (94%).

УФ-анализ (N/10ÍÑ1)A X= 262, Е = 494, жидкостной хроматографический анализ (ЖХ) 9-иэомера 81%, УФ-анализ 3-изомера 17Ъ.

Пример 8. Алкилирование аденината натрия с помощьюс, 2,6-трихлортолуола в,присутствии Аликвата 336 в толуоле (твердожидкая реакционная смесь).

В круглодонную колбу емкостью

250 мл последовательно загружают

100 мл толуола и 8,54 г аденината натрия (50 ммоль). К суспензии добавляют раствор, состоящий иэ 10 r

cf.,2,6-трихлортолуола (98Ъ-ой чистоты, 50 ммоль) и 1,25 r Аликвата 336 (2,5 ммоль, 5 мол.Ъ) в 10 мл толуола и кипятят при быстром перемешивании

6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые частицы отфильтровывают, промывают дважды толуолом (15 мл), затем перемешивают с 50 мл раствора 0,1 н.гидроокиси натрия 15 мин. Твердые частицы отфильтровывают, дважды промывают водой (20 мл) и сушат в вакууме (100оС, 4,5 ч), получают 10,2 г

2,6-дихлорбензилированных аденинов (76%).

УФ-анализ (М/1ОНС1)%„, „ = 262, 498,. ЖХ-анализ 9-изомера 80%, УФ-анализ 3-иэомера 20%.

Пример 9. Одноступенчатая очистка 9-(2-хлор-6-фторбензил)аденина обработкой серной кислотой °

К перемешиваемой неочищенной суспензии 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов (2,0 г) УФ-анализ, вес.Ъ

9/3/7 изомеров = 79,7/17,8/1,2) в ксилоле (4 мл) добавляют по каплям концентрированную серную кислоту

{96%, 4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 12 ч при ком843750

Выход 2-хлоро-6-фторбензилированных аденинов, Ъ тношение

-иэомера к

-изомеру

2:1

Y = l

7:3

3:1

Y = Вг

4:1 натной температуре и затем дополнительно 10 мин при 800С. После того, как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, смесь выливают в ледяную воду (25 мл), содержащую ксилол (10 мп ). Полученную смесь помещают в воронку для горячего Фильтрования и нагревают до 850С для того, чтобы повторно растворить выпавшие частицы. Водный слой отделяют и вЂ,делают щелочным добавлением концен — трированной гидроокиси аммония. Выпавшие в осадок твердые частицы отфильтровывают и промывают горячей водой (2 ° 10 мл). Выход 1,53 r (95,63 по 9-иромеру).

ЖХ-анализ 9-изомер 100,07%, 3-изомер не обнаруживается (менее 100 частея на миллион),7-изомер около 0,8%.

Пример 10. Двухступенчатая очистка 9-(2-хлор-6-фторбенэил)-аденина с помощью экстрагирования разбавленной азотной кислотой к обработки серной кислотой. Экстрагирование . разбавленной азотной кислоты.

Суспензия 40,0 r (0,144 моль) неочищенных 2-хлор-6-Фторбензилированных аденинов (вес.Ъ 9/3 изомеров

79,1/19,3 по определению ЖХ-анализа) содержащая 31,64 r 9-изомера и 7,72 r

З-иэомера, в 440 мл .воды, содержащей

19,0 мл (0,0285 моль) 1,5 н.азотной кислоты, кипятят 2 ч при энергичном перемешивании. Смесь в горячем состоянии фильтруют через предварительно нагретую воронку, промывают горячей водой (3- 50 мл), концентрированным аммиаком (2 ° 25 мл) и горячей водой (3;50 мл). Продукт сушат прокачкой воздуха насосом и под конец сушат в вакууме при 65-70оС с течением ночи, получают 31,67 r (97, 1%), обогащенных 9- иэомеров 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов.

Дэалкилирование 3-(2-хлор-6-фторбенэил)аденина серной кислотой.

К энергично перемешиваемой суспензин 50,0 r (0,18 моль), обогащенной

СН2 .Г

С1 Р О.

И т=о-S / 0Н

II

0 (толилсульфонил) 9-изомером 2-хлоро-6-фторбенэиладенинов (соотношение 9-иэомераз3-изомер 96,8%:3,2%), в 100 мл толуола добавляют по каплям 100 мп концентрированной серной кислоты (96,02%) с ледяным (водным охлаждением) по требованию, чтобы поддержать температуру 50-60 С. Смесь нагревают при перемешивании при 50-60ОС 18 ч (все твердые частицы растворяются в кислоте, что приводит к двухфазовой системе). Все загруженное количество охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (300 мл), после чего продукт. выпадает в осадок как сульфат. Смесь направляют в дели15 тельную воронку для горячего фильтрования, используя промывки горячей. водой, нагревают до 80-85 С для того, чтобы вновь растворить осажденные частицы и воздействовать на отделе2О ние водного слоя от слоя толуола.

Водный слой (650 мл) отделен и промыт в 50 мл горячего толуола, используя ту же самую установку. Водный слой (пока он еще теплый) делают основным (рН 10) с помощью осторожного добавления концентрированного раствора гидроокиси аммония. Осажденное белое, твердое вещество выдержано при перемешивании в течение часа и собрано, пока основная масса загруженного материала была теплой.Продукт промывают горячей водой (3 ° 100 мл) и 50%-ым водным метанолом (2 ° 100 мл).

Основная масса загруженного вещества осушена откачивающим насосом и окончательно осушена в вакууме при

70I C в течение ночи, что дало чистый

9-(2-хлор-6-фторбенэил)аденин. Выход составили 47,8 r (98,8%, основанных на имеющемся 9-иэомере), т.пл.247248оС, анализ tlc на силикагеле в

СНС1 : МеОН (9:1) показывает по существу.одно пятно при R = 0.,48. Не было обнаружено никакого полимера или другого включения.

843750

Формула изобретения

Составитель А,.Срлов

Редактор М.Ткач Текред N,ролинка Корректор I4,äåè÷èê

Заказ 5202/90 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4!5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Про ."ктная,4

1. Способ получения 9-(2,б-дигалоидбенэил)аденинов алкилированием щелочной или щелочноземельной соли аденина 2,б-дигалоидбензилгалогенидом в присутствии основания в апротонном водносмешивающемся или несмешивающемся с водой органическом растворителе, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта.и его качества, процесс проводят в присутствии фазопереносного катализатора формулы

О (.(A 3 1 где R — неразветвленный алкил с 8-12 атомами углерода, в водносмешивающемся растворителе, содержащем не более

5 моль воды на моль соли аденина, с последующим трансалкилированием концентрированной серной кислотой, в присутствии толуола или ксилола.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что алкилирование проводят в двухфазной системе, в которой твердая фаза состоит .из щелочной или щелочноземельной соли аденина и жидкая фаза содержит раствор

2,б-дигалоидбензилгалогенида в водносмешивающемся растворителе и фазопереносной катализатор.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что алкилирование проводят в жидкость-жидкость двухфазной системе, состоящей из жидкой фазы, содержащей водный раствор щелочной или щелочноэемельной соли аденина н второй жидкой фазы, с".>л.рж; щ .и раствор 2,6-дигалоидбензилгалогенида в воднонесмешивающемся растворителе и фаэопереносной катализатор. .4. Способ по пл.1-3, о т л и ч а ю щ и и сятем,,что в качестве апротонного водносмешивающегося растворителя используют ацетон, ацетонитрил или гексаметилфосфорамид, соцержащие не более 5 моль воды на моль соли аденина, а в качестве водносмешивающегося растворителя — гексан,бензол, толуол, хлористый метилен,хлороформ или петролейный эфир.

5. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что трансалкилиро15 ванне проводят при 20-90ОС.

Приоритет и о и р и знакам:

07.02.77 процесс проводят в присутствии фазопереносного катализато-ра формулы я О ,(р) иск сь, где R — нераэветвленный алкил с

8-12 атомами углерода в водносмешивающемся растворителе, содержащем не более 5 моль воды на моль соли аденина, и пп.2-4.

20.10.77. с последующим трансалкилированием концентрированной серной кислотой в присутствии толуола или ксилола и п.5.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 . Патент СИЛ р 3846426 кл. 260-259, опублик. 1974 (прототип).