Способ получения - - -( -окси- -метил-никотинамидо)- -( - оксифенил)ацетамидо - -( -метилтетразол- -ил)тиометил- - цефем- -карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик ()84?922

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М..КЛ.8 (22) Заявлено 1806,79 (21) 2646501/

/2 776 760/2 3-04 (23) Приоритет 100978 (32) 10. 08. 77

С 07 0 501/Зб//

A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 95743/77 (ЗЗ) H î

Опубликовано 15.07.81.Бюллетень Мо 26 (53) УДК 547.869. . 1. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 150781 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Итиро Исака, юкио Кода и Юкиясу Мураками (Япония ) Иностранная фирма

"Яманоути Фармасьютикал Ко,ЛТД" (Япония ) д (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0-7-Ы-(4-ОКСИ-6МЕТИЛНИКОТИНАМИДО)-А-(4-ОКСИФЕНИЛ)аЦЕТАИИДΠ— 3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)ТИОИЕТИЛ-3 ЦЕФЕИ-.

-4-KAPBOHOBOH КИСЛОТЫ б-мн-бн — d — мн -(= нД -

dOOH

СНз

0Н 0 О н н (- Hç

C 3 1Н-СН-С-NH -т

СООН

ОК

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда. а именно 0-7-Г=<-(4-окси-6-метилни5 которая может найти применение в .медици не.

Известен. способ получения производных 7-ациламидо-3- (S-замещенный ) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, взаимодействием 7-ациламидоцефалоспорановой кислоты с соответствующим меркаптаном или его щелочнометаллической солью $1J . котинамидо)- (-(4-оксифенил)ацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометнл-,3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

Цель изобретения — получение нового производного цефалоспорина, расширяющего арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что соглас-. но способу получения 0-7-(о - (4-окси-6-метилникотинаьмдо) -б,- (4-оксифенил) ацетамидо) — 3- (1-метилтетраэоп-5-ил)-тиометил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I соединение формулы

847922

Лекарство вводится в следующих формах:инъекциях, таблетках, капсулах, сиропах и так далее, которые можно производить стандартным способом, используя при этом наполнители, стабилизаторы, консерванты.

Пример 1 . (A) 12 6 г D 7†(а -амино-4-оксифенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты растворяют в

120 мп смеси (1: 1, по объему) дихлор метана и метилового спирта. После ох- ) лаждения раствора до -50 С добавляют 6,7 r 4-окси-б-метилникотиноилхлорида, после чего раствор перемешивают в течение 3 ч при той же температуре, Реакционную смесь концентриру

15 ют при пониженном давлении, остаток растворяют в 200 мл воды, и доводят рН раствора до 2, добавляя 6 н.соляную кислоту. Образующийся при этом осадок отфильтровывают, проьывают во2О дой и этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат, получая 13,6 r желтоватого порошка D-7-Ь вЂ” (4-окси-б-метилникотинамидо)-0:-(4-оксифенил)ацетамидо"( цефалоспорановой кислоты. Т.пл. 250оС (с разложением). ИК-спектр поглощения.

Строение продукта подтверждено ИКи ЯМР-спектрами. (Б) В 110 мл воды содержащей .

1,77 г бикарбоната натрия, растворяют 5,56 r D-7-(о(-(4-окси-б-метилникоти намидо) -с6- { 4-оксифенил ) ацетамидо) цефалоспорановой кислоты и 1,28 г 5-меркапто-1-метилтетразола, с пос ледующим перемешиванием раствора в течение 24 ч при 58 2ОС. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. К фильтрату добавляют 20 мл этилового эфира уксусной кислоты, образуя слои, и затем водный слой регулируют до рН

Щ 2 добавлением 6 н.соляной кислоты, перемешивая при охлаждении льдом, в результате чего получают осадок.

Последний отфильтровывают, проьывают водой и сушат. Эатем, осуществляя кристаллизацию продукта иэ смеси ацетона и воды аналогичной примеру 1, получают 44 r желтоватых кристаллов

D-7-Lo -(4-окси-б-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамидо)-3-(1-метилтетразon-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Точка плавления 213215 С (с разложением).

Соли соединения могут использо- ваться для инъекций. Например, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кристаллов из раствора.

Соединение, его соли или гидраты могут вводиться перорально или парентерально в качестве антибиотиков. Дозировка определяется характером за- 4© болевания, весом, состоянием пациента и так далее, но как правило, обычно, составляет примерно 250-3000 мг/ день на взрослого, и принимается двачетыре раза в день. 65 где Н оз начает ацет окси- или карбамоильную группу, подвергают взаимодействию с 5-меркапто-1-метилтетразолом формулы

I

СН или с его солью, образованной щелочным металлом по меркаптогруппе, при комнатной температуре или при нагревании в растворителе, который не влияет на реакцию. Такими растворителями являются ацетон, диметилформамид, метиловый спирт, этиловый спирт, вода и фосфатный буфер а также при необходимости смеси указанных растворителей.

Реакцию целеаообраз но проводить приблизительно при нейтральном рН.

В том случае, когда 1-метил-1Н-тетразол-5-тиол используют в свободном состоянии, реакцию ведут в присутствии основания, такого как гидрат окиси щелочного металла, карбонат и бикарбонат щелочного металла, триалкиламин, пиридин, диметил иилин.

После завершения реакции продукт выделяют путем подкисления реакционной смеси и извлечения выделившегося в осадок продукта или путем экстракции растворителя.

Соединение формулы I обладает антибиотической активностью против широкого спектра микроорганизмов, в том числе патогенных, принадлежащих к грам-отрицательным бактериям. Следовательно, соединение по предлагаемому изобретению можно применять в качестве антибиотика при лечении заболеваний у людей и животных и в качестве консерванта пищи.

Соединение формулы 1 может быть использовано на практике либо в сво.бодном виде, либо в виде соли или гидрата. В качестве солей соединения могут быть применены соли щелочного металла (натрия или калия(, аммония а также соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламиновая, циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, этаноламиновая, орнитиновая и лизиновая соли.

Соединение суспензируют в дистиллированной воде и добавляют медленно по каплям к суспензии почти эквимолярное количество 1Ъ-ного водного раствора гидрата окиси натрия, тщательно перемешивая и охлаждая. Полученный раствор фильтруют, Фильтрат лиофилизуют стандартным способом, .:получая натриевую соль соединения.

Раствор, полученный растворением 1г соли в 2 мп дистиллированной воды и предназначенной для инъекции, при стоянии не кристаллизуется.

847922 формулы Я

ЯМ

6 л -м .

ОМ

Пример 2. (A) Смесь 24,3 г

D-Q-(4-окси-б-метилникотинамидо)-пара-оксифенилуксусной кислоты, 16,бмл

N-метилфорфолина и 230 мл N,N-диметилформамида охлаждают до -50о С и затем к смеси добавляют одной порцией

14,4 мл этилового эфира в течение

10 мин при температуре от -45 до

-50О С, получая раствор смешанного ангидрида кислоты.

Смесь 36,7 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 37,6 мл триэтиламина и

184 мл N,N-диметилформамида охлаждают до -50 С и затем к смеси .при перемешивании добавляют 34 мл триметилсилилхлорида. После перемешивания смеси в течение 20 мин при температуре примерно — 20 С, смесь охлаждают до температуры ниже,50оC и охлажденную смесь выливают в указанный раствор смешанного ангидрида кислоты. Реакцию проводят в течение 3,5ч при температуре от -45 до -50оС, и реакционную смесь выдерживают в течение 8 ч в холодильнике.

Полученную реакционную массу диспергируют в 1,2 л ледяной воды и после регулирования рН дисперсии до 2, добавлением 10Ъ-ной соляной кислоты, перемешивают смесь в течение примерно 1 ч при охлаждении ледяной водой. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 200 мл воды и небольшим количеством 25%-ного метилового спирта и сушат, получая

5 7 г D-7-(с — (4- ок си-6-мет ил ни к от и намидо)-4-оксифенилацетамидо) цефалоспорановой кислоты. Чистота продукта 78% (методом высокоскоростной жидкостной хроматоргафии ) . Выход продукта 75,9Ъ от теоретического.

В смеси 200 мл метилового спирта и 15 мл триэтиламина растворяют 50 г сырого продукта, полученного в ходе описанной процедуры, и к раствору добавляют Перлит а затем его фильтруют.

Фильтрат нагревают до 50 С и добавляют к нему 400 мл ацетона, образуя кристаллы. После перемешивания реакционной смеси в .течение примерно 1 ч при комнатной температуре выделившиеся кристаллы отфильтровывают, последовательно промывают смесью ме-О О

С-юн-Сн — С г

ОИ отли чающий сятем, что

СОЕДИНЕНИЕ ФОРМУЛЫ D он

С нм бн с-нн- -)

СН н- Ф- он-в

1 ооон тилового спирта и ацетона (1: 3 по объему) и сушат при пониженном давлении, получая 35 r белой триэтиламиновой соли 0-7 (N (4-окси-б-метилникотинамидо,-4-оксифенилацетамидо1 цефалоспорановой кислоты. Чистота продукта (методом высокоскоростной .жидкостной хроматографии) равна 97,7Ъ, выход продукта 59,3Ъ от теоретически возможного.

Точка плавления 2 35-236о С (с разложением). (Б) В 400 мл воды растворяют 26,3г . триэтиламино-соли 0-7-(Ф вЂ (4-окси-6.-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамидо) цефалоспорановой кислоты, 5, 13г триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 9 ч при 63-65ОC. рН реакционной смеси регулируют до 1, добавляя

6 н.соляную кислоту и после перемешивания смеси в течение 1 ч при охлаждении льдом выделившийся осадок

Щ отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат обдувом в течение 48 ч при 40ОC. Получают

20,8 r сырого продукта — желтой D-7-Pcx; (4-окси-6-метилникотинамидо)-4— оксифенилацетамидо1 — 3- (1-метилтетразол-5-ил ) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход .продукта 93%.

Сырой продукт растворяют в 40 мл

N,N-диметилформамида и к раствору постепенно добавляют 80 мп воды, перемешивая раствор, при этом температура раствора равна комнатной. 3атем добавляют к раствору затравочные кристаллы, перемешивают в течение пяти часов и выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат обдувом в течение 24 ч при 40оС, получая 15,8г желтовато-белого 2,5 г гидрата D-7-(0 — (4- ок си-6- метил ни коти нами до ) — 440 -оксифенилацетамидо3 — 3- (1-метилтетра зол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Чистота продукта 97,1% (методом высокоскоростной жидкостной хроматографии) . Выход продукта 76а

4 от теоретически возможного.

Формула изобретения

Способ получения 0-7-pot (4-окси-6-метилникотинамидо)-о -(4-оксифенил) ацетамидо) — 3-(1-метилтетраэол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы «1

"". Х ..,.

dOOH N4бНэ где Р означает ацетокси- или карбамоильную группу, подвергают взаимодействию с 5-меркапто-1-метилтетpазслом

847922

Составитель М.Шабарчина

Редактор E.Äîðñøeíêî Техред Н. Келушак Корректор О, Билак

Заказ 5549/89 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и от крытий

113035, Москва, Ж-35, Раушсквя наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 или с его солью, образованной щелочным металлом по меркаптогруппе, при комнатной температуре или при нагревании в среде растворителя, предпочтительно при условиях, близких к нейтральным.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

9 1295841, кл. С 07 d 99/24, опублик. 1972.