Способ получения -метокси- -хлорметилцефемов
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К аьтвмтЮ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21. 03. 77 (21) 2462783/23-04 (23) Приоритет - (32) 22. 03. 76
Союз Соеетскня, Соцмалмстттяесюа
Республик ()845790 (51) М. Кл
С 07 0 501/5
А 61 К 31/54
Гааударставкный кемктет
ССС У в лалам кэобратвккк я юткрыткк (31) 669368 (331 С1 1А
Опублнковано07.07.81,бюллетень № 25
Дата опубликования описания 17.07.81 (53) УЙХ 547,869. .1.07(088.8) Иностранец
Гари Аллен Коппел (72) Автор изо4ретения и 1.;,"Р0
1, - .. !БНАЯ (США) -: :F! м
Иностранная фирьЬ
"Эли Лилли энд Компани" (Т1) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-МЕТОКСИ-3-ХЛОРМЕТИЛЦЕФЕМОВ
oCg е2ссме 1-Г
Ф
Cm и соотг 1Изобретение относится к новому способу получения 7-метокси-3-хлорметилцефемов общей формулы 1
i где Rq — бензгидрил или 4-нитробензил1
R — феноксиметил или 2-тиенилметил, которые находят применение в качестве полупроводников в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда и могут сами найти применение в качестве антибиотиков.
Известен способ получения 7-метокси-З-хлорметилцефемов, заключающийся в том, что соответствующее 7-метокси-3-метилцефемпроизводное обрабатывают ацетатом марганца (1П), палладия, ртути (11), таллия (111) или свинца в присутствии хлорида ка(15.
Недостатком этого способа является необходимость предварительноб го получения 7-метокси-3-метилцефемового соединения 7-метоксилирование
Так, известен способ получения
7-метокси-3-метил(или замещенный метил)цефемов, заключающийся в том, что соответствующее 3-метип(или замещенный метил)цефемпроизводное подвергают взаимодействию с 2-6 эквивалентами метилата лития в присутствии избытка метанола в среде инерт ного безводного растворителя при температуре от -120-до -25оС с последующей обработкой реакционной сме си 1-5 эквивалентами трет-бутилгипохлорита (2).
gy Таким образом 7-метоксилирование и хлорирование 3-метильной группы осуществляют в 2 стадии.
Целью изобретения является упрощение технологии процесса.
3 84
Эта цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, который заключается в том, что 3-метиленцефамовое соединение общей формулы 11
H м,сомн
Сн соотг, где R< и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1-5 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии 1-5 эквивалентов трет-бутилгипохлорита. в инер" тном органическом растворителе при температуре от -80 до -40 С.
7-Апкокси-3-хлорметилцефемы могут быть превращены в другие 3-(замещенный метил)-цефемовые соединения нуклеофильньпк замещением хлора, в частности в 3-гетероарилтиометилцефемовые соединения. 7-Алкокси-3-хлорметилцефемовые соединения формулы 1 являются также промежуточными продуктами приготовления клинически известных цефемовых антибиотиков. Так, например, бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат может быть введен в реакцию с карбаматом кальция с последующим удалением эфирной группы, чтобы получить известный антибиотик цефокситин.
В следующих примерах были получены спектры ядерно-магнитного резонанса на спектрометре Т-60 с использова нием в качестве стандарта тетраметилсилана. Химические сдвиги выражен ны в значениях d в частях на миллион (млн ) и константы связи (f) выражены в циклах в секунду.
Пример 1. Бенэгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат.
В раствор 2 мл 1,85 М метилата лития в 25 мл тетрагидрофурана добав« ляют 2 мл метанола. Смесь охлаждают до -80 С в сухой ванне, состоящей иэ льда и ацетона, и добавляют 0,15мл трет-бутилгипохлорита. Затем добавляют раствор 0,504 г бензгидрила
7- (2-тиенилацетамидо) -3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл тетрагидрофурана. Через 20 мин добавляют при температуре -80ОС 3 мл уксусной кислоты и после этого дают смеси нагреться до 0 С. Реакционную смесь выпари5790 4 вают в вакууме досуха; полученный таким образом остаток растворяют в метиленхлориде. Раствор в метиленхлориде тщательно промывают 5Х-ной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха, чтобы получить указанный продукт ° (СОС1ц,), d : 3,38 (bs 2, Q Н), 3,46 (з 3, C, — 0ÑÍ ), 3,82
2, боковая цепочка СН ), 4,34 (s
2, Со,-CH>Cl), 5,04 (s, 1, С,-Н) и
6,8-7,6 (АгН).
1s Пример 2. 4-Нитробензил-7-феноксиацетамидо-7-метокси-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат.
Этот продукт готовят из 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленgp -цефам-4-карбоксилата в соответствии с процессом. описанным в примере 1.
ЯМР .(СОС1 )," сР :3,52 (s 5, С -ОСН и С -Н), 4,52 (m 2, С, -СН Сl)
4,61 з, 2, боковая цепь СНц), 5,10 и (s, 1, С6-Д), 5,37 (s, 2, эфир СН ) и 6,9-8,2 (АгН).
Формула изобретения
Способ получения 7-метокси-3-хлорметилцефемов общей формулы., оси
М Сомн — —
0 CK el г
Соотг, где R — бензгидрил или 4-нитробен1 зил;
Rg — феноксиметил или 2-тиенилметил, отличающийся тем, что, 45 с целью упрощения технологии про цесса, 3-метиленцефамовое соединение общей формулы
Н
3210ян
so Ñí
2 соотг
55 где R и В имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с 1-5 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии 1-5 эквива5 84579 лентов трет.-бутилгипохлорита в инертном органическом растворителе при температуре от -80 до "4ФС.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
0 6
1. Патент США В 3867378, кл. 260-243 С, опублик. 1975 (прототип).
2. Патент США В 3897424, кл. 260- 243 С, опублик. 1975.
Составитель 3.Латыпова
Редактор E.Õîðèíà Техред Н.Келущак Корректор М.Коста
Заказ 258 8 Тираж 43 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,
