Способ получения сложных эфиров 7 -ациламидо-3-метилцеф-3- ем-4-карбоновой кислоты

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

СОцеталистических

Республик (11) 73517о

/ (51) М. Кл. (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.03.70 (21) 1411637/23-04 (23) Приоритет — (32) 05.12.69 (31) 59450/69 (331 Великобритания

С 07 0 501/60//

А 61 К 31/545

Гюоударственнмй комитет

СССР по делам нзооретени» и открытий

Опубликовано 15.05 80. Бюллетень Хе18

Дата опубликования описания 15.р58р (о3) УДЯ 547.869,1. .07 (088.8) Иностранцы

Уильям Грэхам и Льюис Обрей Ветерилл (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Тлэксо Лабораториз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

7P — АЦИЛАМИДО-3-ИЕТИЛЦЕФ-3 — ЕМ вЂ” 4 КАРБ ОНОВ ОЙ

КИСЛОТЫ изобретение относится к способу получения дезацетоксицефалоспоринов, которые являются полупродуктами при синтезе цефалоспориновых антибиотиков, нашедших широкое применение в медицине. б

Известен способ получения сложных эфиров

7Р-ациламидо-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кис. лоты, заключающийся в нагревании сложных эфиров сульфоксила 6Р-ациламидопенициллановой кислоты при 100-175,С в среде инертного 1в органического растворителя в присутствии кис- лоты, такой как п-толуолсульфокислота (11.

Недостатком данного способа является довольно низкий выход — 45-50%.

Наиболее близким к изобретению по техни- 18 ческой сущности и достигаемому эффекту являет» ся способ получения сложных эфиров дезацетоксицефалоспорановой кислоты нагреванием сложных эфиров сульфоксида 6Р-ациламидопенициллановой кислоты в диоксане нли кетоне, имею- 20 щем т. ким. 75-120 С, нли в сложном эфире, имеющем т. кип. 75-140 С, или в простом диметиловом эфире диэтиленглиг зля в присутствии катализатора трансформации, в качестве которого используют соль азотистого основания, имеющего значение рКв не менее 4, и кислоты нли смеси соединений, образующих такую соль непосредственно в реакционной смеси.

Выход продукта по данному способу состав. ляет 41-80,9% (2).

Целью изобретения, является повышение выхода целевого продукта с одновременным улучшением его качества.

Поставленная цель досппается предлагаемым способом получения сложных эфиров 7р-ациламидо-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты нагреванием сложного эфира 1-окси бр -ациламидопенициллановой кислоты в среде органического растворителя в присутствии в качестве катализатора моно-0-замещенной ортофосфорной кислоты или ее соли с органическим амином, значение рКв которого составляет не менее 4, или их смесей.

Предлагаемый способ позволяет повысить

ыход до 70-98%.

Отличием изобретения является то, что используют в; качестве катализатора определенные кислоты: определенную моно-0-эамещен735170 р фосфорную кислоту или ее соль с милом, цианом, кар оксилом, к м амином, значение рК которого альдоксимином и т.д. не менее 4. В качестве органических оснований можно

Для каждого случая не. о е пр делено, являются испольэовать анилин и замешенные в ядре анипили эти вещества истинными солями ми или комп- 5 ны, такие как галогеноанипины (например, о-, лексными соединениями, м- и п- (хлоранилин}: низшие алкиланилины

Их представляют как соли х отя следует (например, о- и м-метиланилин) ;окси- и низиметь в виду что термин "соли" ав

" р ноценен шие алкоксианилины (например, о-метоксианитермину "комплексные сое не ди ния . Кроме то- лин и м-оксианилин); нитроанилины (наприме

ro, при условиях отекания пр кания данной реакции 1о м-нитроанипин) и карбоксианилин (наприме, имер, соль или комплексные соединения могут су- м-кар оксианилин), а такие низшие N-алкилб ), ин например, шествовать в диссоциированном состоянии. анилинь (, Nl (например, -метиланипин) . ная о тофосф на

Катализатором может быть моно-0-замещен- Наиболее предпочтительными ти типамт солеи

" являются соли, полу немые р офосфорная кислота или соль, образуемая аминных оснований яв из органического амина, имеющего рКв не менее r5 в результате реакций замешенной фос о ной

4, и, моно-0-замешенной о тофосфо ной р ф форной кисло- кислоты с ароматическим гетероциклическим ты, которая может быть об азована неп с р о ред- третичным, органическим азотистым основанием. ственно в Пеакционной смеси. П олучень1 хорошие результаты при испопьзовании солеи или комплексных соединений с пириобой первичный кислый фосфат а фат ого, à алифатического HJIH apHJlbHo- иэводны и или такими основаниями замешенными, например, низшим алкилом, галогеном, или арильная группа которого является групацилом, ациламидом, иишогруппой, карбоксипой утлеводорода например алкильной (груп25 па низшего апкила) или фенильной группой . Соли испол т ьзуемые в предлагаемом способе, либо группой фенила низшего алкила либо могут быть получ т ены из таких соотношений углеводородной группой, замешенной одним кислоты и основали ауия, при которых одна или или большим числом атомов или групп, напри- 6orree функциональных кислотных групп пол30 мер атомом галогена или нитрогруппой. Приме- ностью нейтрализуются . П ются основанием. Предпочтирами первичных кислых фосфатов арила явля- тельно использовать ав ать равномолярные эквиваются первичные кислые фосфаты фенила, п-нит- ленты основани . О ния и кислоты. Однако, если нерофенила и 2-хлорметил-4-нитрофенила, приме- обходимо мо ожно использовать иные молярные ром первичного кислого фосфата алифатнческо- соотношения, наприме азо

ro сое не, например азотистое основание динения — первичный кислый фосфат можно использовать менее че

2,2,2-трихлорэтана. количес вать менее, чем в молярном

Основайие из о количестве, так что кроме соли катализатор сновайие из органического амина должно также включает свободную иметь К одную кислоту. Можно величину рКв протонирования и не ме- использовать более чем молярное количество нее (измеренную в воде при 25 С). Данное основания амина для получения основание может быть многофункциональным т 4Р состав кото получения соли, средний рой соответствует соединению, заниимеюшим функциональную группу амина с ука- мающему промежуточное положение между заикой величиной рК для первой стадии про- солью моно- -( в

- или ди-(основания амина). Это

К ввое е тонирования. Эти основания имеют величину основание можно ис о спользовать в количестве, р в в воде преимущественно не менее 7. превышающем общее необ ео ходимое мопярное

Органическое основание мо кет быть первич- количество pire He Ф 45 ейтрализации функциональных ным, вторичным или третичным; однако пред- групп, но нельзя;.„

*-.ревышать этот предел, наприпочтительно использовать слабые третичные ор- мер, оно не дол жно использоваться в колиганические основания. Примерами таких третич- честве евы е ышающем пяти молярный объем ных органических оснований являются непре- (и большем). дельйые гетероциклические основания, такие Оптима ьн

Ы т ое отношение кислоты к основакак пиридин, хинолин, изохинолин, бензимидазол нию зависит от раз

3 . т различных факторов, в том и их гомологи и/или их замещенные производ- числе от природы кислоты и основания, а такиые, например алкилзамещенные пиридины и хр- же от природы окиси пеницил О пенициллина.Оптимальнолины, такие как а-, р- и у -николины и 2- и ное отношение 6 может ыть установлено путем

4-метилхинолины. В качестве замешенных гете- предварительно

55 ь ого испытания и экспериментально. роциклических оснований можно использовать Растворитель исп . ользуемыи для реакции, основания, saMerrrerrrrrre атомом галогена (на- должен быть в основном инертен по отношению пример, хлором или бромом), ацилом (напри- tc окиси пенициллина и лина, используемой в настояшем мер, формилом или ацетилом), ациламидом процессе а также п же по отношению к цефалоспо735170

В предлагаемом способе можно испольэовать о алифатические кетоны и сложные эфиры, имею, щие соответствующие точки кипения, включающие этилметилкетон- изобутилметилкетон, метил-н-пропилкетон, н-пропилацетон, н-бутилацетат, изобутилацетат, вторичный бутилацетат и диэтил15 к арбонат.

Время, необходимое для достижения оптимальных выходов в соответствии со способом изобретения, изменяется в зависимости от используемого растворителя. Реакции, в которых происгю ходит перегруппировка атомов, обычно осуществляются при температуре кипейия определенных растворителей, и, например, при использовании таких растворителей, температуры кипения которых находятся в нижнем пределе (указанном выше), продолжительность химической реакции больше (например, вплоть до 48 ч), чем при использовании растворителей, температуры кипения которых находятся в более высоком нределе, Химическая реакция, связанная с перегруп->О пировкой атомов в растворителе диоксане, обычно протекает в течение 3-24 ч, преимущественно в течение 5-12 ч, при этом получают оптимальные результаты. Реакция, связанная с перегруппировкой атомов, в метилизобутилкетоне обычно зз протекает в течение 1-8 ч. Выходы продуктов реакции перегруппировки зависят (однако, в меньшей степени) от концентрации катализатора в растворителе, причем в случае более, низких концентраций катализатора необходимо; увеличип„о продолжительность реакции. Как правило, в случае использования кислотных катализаторов требуется большая продолжительность реакции, чем в случае использования соответствующих солей с органическим амином, Предпочтительно использовать в качестве органического растворителя диоксан. Окислы пенициллина могут растворяться в этом растворителе, давая высокую концентрацию, и обычно с увеличением концентрации (вплоть до концентраций порядка 35%) не происходит уменьшения выхода продуктов реакции.

Количество используемого катализатора, как правило, не должно превышать 1,0 моля на

1 моль окиси пенициллина, однако предпочтительно количество 0,01-0,2 молей на 1 моль окиси пенициллина. Наиболее предпочтительйое содержание катализатора составляет 0,06 моля на 1 моль.

Удовлетворительные выходы продуктов можно получить при проведении реакции в условиях обычного нагрева с обратным холодильником. Можно повысить выходы продуктов реакции применением осушающего вешества (нарину, полученному в результате данного процесса.

Используемые растворители включают кетоны с пределом температур кипения 74-120 С (например, 100-120"С), сложные эфиры с пределом температур кипения 75-140 С (например, 100-130 C), диоксан и диэтилгликолевый эфир (диглим), 6

Используемые катализаторы оказывают довольно небольшое окрашивающее действие в реакции, связанной с перегруппировкой атомов, по сравнению.с аналогичными реакциями (перегруппировками), протекающими в присутствии кислотного катализатора, такого как гидрокарбилсульфокислота. Побочные продукты реакции, обычно образуемые при исполь. зовании таких кислотных катализаторов, в значительно меньшей степени образуются при использовании катализаторов, описанных в изобретении. В частности, использование солей имеет большое преимущество в практическом отношении, так как нет необходимости использовать обесцвечивающие агенты и связывающие кислот агенты перед удалением растворителя.

Отвечающая требованиям продолжительность любой химической реакции может быть определена в результате одного или нескольких следующих видов испытания реакционного раствора, 1) Испытание, осу цествляемое посредством тонкослойной хроматографии с исполь=ованием, силикагелевого наполнителя хроматографической колонки, с использованием смеси бенэола и этилацетата в соотношении 2:1 и при идентификации видимых точек путем обработки йодом (раствором азида). В случае, когда, например, исходным продуктом является сложнъш 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 1-р-оксида 6)3-феннлацет. амидопенициллановой кислоты, то продукт реакции (Rf =0 64) дает оранжево-бурый цвет, в то время как исходный продукт (Rf=0,5) дает темно-желтый цвет.

2) Определение угла вращения после соответствующего разбавления реакционной смеси, например, хлороформом. При использовании того же исходного продукта, что указан в испытании 1, ротоационный спектр снижается примерно до одной третьей — одной четвертой части исходной величины.

3) Определение ультрафиолетового спектра образца реакционной смеси, разбавленного этиловым спиртом. При использовании исходног материала, указанного в испытании 1), рассчич оу танная величина E „при длине волны

264 нм повьппается примерно до 100 при успешно протекающей реакции. Максимумы поглощения при более высоких значениях длин волн имеют преимущественно небольное значения или вовсе отсутствуют. Эти определения не могут быть осуществлены в случаях, когда в качестве реакционной среды используются кетоновые растворители.

735170 пример, окиси алюминия, окиси кальция, гидрата окиси натрия или молекулярных сит1. которое является инертным к растворителю но линии обратного стока конденсирующего пара растворителя, для удаления воды, образующейся в процессе химической реакции. Наряду с этим воду, образующуюся лри химической реакции, можно удалить посредством ректификационпой колонны, в результате фракционной нерегонки. о

После завершения химической реакции катализягор можно удалить перед либо пхле -выпари. вания реакционной смеси. Если растворитель ие смешивается с водой, то соль можно удалить путем простой операции промывания. Если t s реакционная среда смешивается с водой, то приемлемым способом очистки является удаление этого растворителя (например диспщляцией при пониженном давлении) и последующая очистка получейного остатка любым известным 2о способом, например хроматографией с иснользованием силикагелевого наполнителл хроматографической колонки.

Если в способе используется кислотный катализатор, то желательно удалять его до выпари- >5 вания реакционной. смеси. Как и в предыдущем случае, если растворитель не смешивается с водой, то катализатор можно удалить промыванием. С другой стороны, если реакциожия среда смешивается с водой, то приемлемым способом удаления кислотного катализатора является обработка реакционной смеси тонкоизмельченным нейтрализующим веществом, например карбонатом кальция или окисью магния, после чего следует фильтрация. Затем удаляют раствори- 35 тель (обычно при пониженном давлении) и получешплй остаток подвергают очистке известным способом, например путем хроматографии с использованием снликагелевого наполнителя.

Установлено, что степень химического превра- 40

I щения, достигаемая в соответствии со способом изобретения, может быть таковой, что можно обойтись без процессов сложной очистки, и получаемый продукт реакции может быть выделен в довольно чистом состояшп1 путем спивания реакционной смеси с водой, филътрации полученного продукта. Возможна дальнейшая очистка путем нерекристаллизации из соответствующего растворителя или суспензирования с соответствуницим растворителем.

При использованни, нвпрймер, раствора монопиридиновой соли или однозамещенной фосфорной кислоты в диоксане, необходимо лишь вчпарйвать растворитель и осуществлять кристаллизацию полученного продукта из

55 соответствующего растворителя, чтобы получить высокий выход довольно чистого продукта.

Может быть введена стадия обесцвечивания путем использования, например, древесного угля, обычно нет необходимости вводить эту стадию при выполнении наиболее предпочтительных условий процесса.

Группы ацила, находящиеся в 6Р-амино-положешя окиси пенициллина, могут представлять собой любую требуемую ацильную группу, но должны преимущественно находиться в довольно устойчивом состоянии в условиях 1терегруппиров ки.

Обычно группа ацила, находящаяся в 6Р-положении, представляет собой группу пенициллина, получаемого путем ферментации, например группу фенилацетата или феноксиацетила. Другой группой, которая может быть использована, является группа формила, Наряду с этим группа ацила, находящаяся в

6Р-положении окиси пенициллина, может npeqставлять собой нужную группу в цефалоспориновом соединении, например группу тиенилацетила или группу ацила, содержащую защищенную функциональную группу, такую как защищенная аминогруппа.

Согласно изобретению предпочтительно использовать окислы пешщиллина, включаюшие группу дифенилметоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэгоксикарбонила, третичного бутоксикарбоиша, п-нитробензилоксикарбонила, бенэоилметоксикарбо нила, или п-метоксибенэилоксикарбонила, в 3положении, поскольку соединения цеф-3-ема, полученного из сложных эфиров данного типа, не претерпевают заметной изомерации 6Р - Ь в процессе диэтерификации.

В приводимых ниже примерах, если нет специальных оговорок, процесс тонкослойной хроматографии осуществляется на силикагеле, с использованием в качестве растворителя смеси бензола с этнлацетатом (в соотношении 2:1) и с Йроявлением полученных пятен раствором йод/азид.

fI p и м е р 1. 9,64 r (20 ммоль)

2,2,2-трихлорэтил-6Р-фенилацетамидопеницилланат-lP-оксида, 0,244 r (1,4 ммоль) первичного кислого фосфата фенила и 0,114 мл(1,4 ммоль) пиридина нагревают с обратным холодильником в 50 мл высушенного диоксана, не содержащго перекиси, и конденсат пропускают через колонну осущающего вещества (основной окисел алюминия Уэлм, 30 г), после чего его возвращают в реакционную колбу. Новшеством является то, что процесс сопровождается анализом методом .тонкослойной хроматографии.

После нагревания с обратным холодильником в течение 8 ч в реакционной смеси не остается совершенно исходного продукта, Раствор охлаждают примерно до 30 С и сливают с 82,5 мл воды нри перемешивании. Образующийся твердый

9 7351 осадок удаляют путем фильтрации, промывают

100 мл воды и неотжатый осадок суспензируют со смесью зтанол-вода, взятой в соотношении

3:.1 и в количестве 30 мл. Твердый осадок отфильтровывают, промывают смесью этанол-! вода (в соопюшении 3:1, в количестве 30 мл) и высушивают в вакууме при 40 С, в результате чего получается 7, 396 r (80,6% от теории)

2,2,2-трихлорэтил-3- ме1нл-7Р-фенилацетамидоцеф-3-ем- 4-карбоксилата, т. пл. 159-160 C (с поп- 1о ранкой); (n) D=+54 (с 0,8 в СНСРз),Л „, „ (в этаноле) 264 нм (Е1, = 129).

Пример 2. 19,28 г (40 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-6Р-фенилацетамидопеницилланат- I P-

-оксида 0,494 r (1,6 ммоль) вторичного кислого фосфата пиридин-2,2,2-трихлорэтила и 0,13 мл (1,6 ммоль) пиридина нагревают с обратным холодильником в среде 96,4 мл диоксана, как описано в примере 1. Реакция завершается спус-20 тя 5,5 ч. Охлажденный раствор сливают с 150 мл воды при перемешивании. Полученный твердый осадок выделяют путем фильтрации, и этот твердый невысушенный осадок суспенэируют с 41,4 мл изопропилового спирта. Затем этот

25 твердый продукт отфильтровывают и промывают смесью изопропиловый спирт — вода, взятой в соотношении 2,3:1 (50 мл идет на промывку суспензии, 75 мл на окончательную промывку) и высушивают в вакууме при 40 С, получая о 30

15,22 г, (82%) 2,2,2-трихлорэтнл-3-метил-7р-фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилата, т. пл.,161-164 С (с поправкой); )а) р =+54 (с 0,8 в СНСЕз); . (этанол) 264 нм (Е ел = 132 5)

Пример 3, 9,64 г {20 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-6Р-оксида и 0,298 г (1 ммоль) первичного .кислого фосфата пиридин-4-нитро- 40 фенила нагревают с обратным холодильником в 10 мл дно ксана, как описано в примере 1.

После нагреваний с обратным холодильником в течение 6,5 ч растворитель выпаривают при по- ниженном давлении и осадок растирают в порошок вместе с 10 мл нагретого технического метилированного спирта . Эту смесь выдерживают в течение двух дней при 0 С, Твердый осадок отфильтровывают, промывают, техническим метилированным спиртом (10 мл идет на промывку суспензии, 10 мл на окончательную промывкУ) и высушивают в вакууме при 40 С получая 6,71 г (72,3% от теории) 2,2,2-трнхлорэтил-3-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-кар55 боксилата, т. пл. 162-166 С (с поправкой), Cn)p=+ 53,4 (с 1,0 в СНСВз); Л с (этанол) 264 нм (Е„,„— 134,6).

70 10

Второй дополнительный продукт (0,7 r, 7,5% от теоретического выхода) получают в результате концентрирования всего технического метилированного спирта, т. пп. продукта 160I55 С (с поправкой); )o) р= +53,5 (с

0,9ъв СНСИэ); А (зтанол) 264 нм (Е„,„= 135,8).

Пример 4. 9,64 г (20 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-6Р-фенила цетамидопеницилланат-IP- оксида и 0,277 г (0,8 ммоль) кислого фосфата пиридин-2-хлорметил-2-нитрофенила нагревают с обратным холодильником в 50 мл диоксана, как описачо в примере 1. Реакция завершается спустя 5 ч. Охлажденный раствор сливают с 82,5 мл воды при перемешивании.

Продукт реакции выделяют, как описано в при мере 3, и после высушивания в вакууме при

40 С получается 7,30 r (78,5% от теории)

2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилат, т, пл. 160-163 С (в пересчете); )й)=+52,3 (с 0,6 в CIHCeз); смаке (этанол) 264 нм (Е „— 135).

Пример 5. 100 г (0,2075 моль)

2,2,2-трихлорэтил-áP-фенилацета мндопеницилланат-1Р-оксида 3,84 г (12,5 ммоль) первичного кислого фосфата пириднна 2,2,2-трихлорэтила нагревают с обратным холодильником в 500 мл диоксана, как описано в примере 1. Реакция завершается спустя 6,5 ч. Продукт реакции выделяют, как описано в примере 2, получая при этом 79,3 г (82,3% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7 Р-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т. пл. 162-164 С (в пересчете) (а) р= + 52 в СНССз); (этанол) 264 нм (Е„ = 131,5).

Пример б. 100 г {0,2076 моль)

2,2,2-трихлорэтил-б)3-фенилацетамидопеницилланат-1Р-оксида, 3,84 г {12,5 MMGJIb) первичного кислого фосфата пиридин-2,2,2-трихлорэтила нагревают с обратным холодильником в 500 мл диоксана, как описано в примере 1. После завершения химической реакции охлажденную реакционную смесь сливают с 1 л воды при перемешивании в течение 20 мин. Полученный в результате твердый продукт отделяют путем фильтрации, промывают водой и высушивают при 40 С в вакууме, получая при этом 95 r (98% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-2-метил-7P-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого продукта, г. пл. 152-155 C (в пересчете)",, а) р=+59,8

tc 06 в СНСИз); Л ма| с(этанол) 264 нм (Е„:„=,123).

Пример 7. Повторяют пример 1, используя 0,6064 г (2 ммоль) первичного

735170

11 кислого фосфата хинолинфенила. Продолжительность реакции 7,5 ч. Обработку осущест. вляют, как и в примере 1, в результате получается б 88 г (74,9% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т, пл. 160-162 С (в пересчете); (eJp+53 2 (с08 в CHCEg); k макс

1% (этанол) 264 нм (Е;-128,2).

Пример 8. В результате химической реакции между 9,54 r (20 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-б-фенилацетамидопеницилланат-1 р-оксида 225 мг(1 ммоль) первичного кислого фосфата а.нафтила и 79 мг (1 ммоль) пиридина при условиях, соответствующих примеру 1, и при способе обработки, соответствующем примеру 2, получается 6,5 г (70% от теории) 2,2,2-трихлорэтил) -3-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т, пл. 161-163 С (в пересчете); (а) ц +53;7 (c 0,8 СНС з); Лмакс (этанол)

264 нм (Е„= 132)

IT р и м е р 9. В результате химической реакции между 9,64 r (20 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-бР-фенилацетамидопеницилланат-1Р-оксида, 218 h1I (1 ммоль) первичного кислого фосфата о-карбоксифенила и 79 мг (1 ммоль) пири-- 5 дина при условиях, соответствующих, примеру 1, и при способе обработки, соответствующем примеру 2, получается 6,7 г (72,2% теории) 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-3-ем .

4-кабоксилата, т. пл. 154-159 С (в пересчете); (0d D+ 5зб $c 0,8 s CHCP>); Л„,„, (axaaos )

264 MH (Е см 130)

Пример 10. В результате повторения примера 9 с использовайием большого количества пиридина (157 мг, 2 ммоль) получают

6,7 г (722% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т. пл. 155-159 С (в пересчете); .. (а(ц +544 (с 0,8 в СНСОз); Лмакс (этанол)

264 нм (Е. — 133).

Пример 11. 9,63 г (20 ммоль)

2,2,2-трихлорэ тип-бР-фенилацетамидопеницилланат-1Р-оксида нагревают с обрагным холодильником в 50 мл диоксана вместе с 214 мг (0,8 ммоль) первичного кислого фосфата 2-хлорметил-4-нитрофенила. Спустя 8 ч по завершении реакций раствор охлаждают и сливают с 82,5 мл воды при перемешивании. Получаемый твердый осадок отфильтровывают и промывают смесью изопропанол-вода (соотношение 2,3:1), осуществляют одну промывку суспензии, используя для этого 125 мл промывающего раствора, и одну окончательную промьвку, используя для этого 60 мл промывающего раствора. После высушивания получают 7,6 г (81,8% от теории) твердого продукта, т. пл.

155-159 С (в пересчете) повторно промывают

apocwM эфиром (30 мл) и высушивают в

12 вакууме s течение одной ночи, в результате получают 7 г (76% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т. пл. 160-162 С (в пересчете); (й(0 = + 53,3 с 0,8 в СНСГэ); к (этанол) 264 нм (E« 132).

Пример 12. 100 г (0,208 моль)

2,2,2-трихлорэтил-бр-фенилацетамидопеницилланат-1Р.оксида, 3,84 r (0,08 м эквивалент) первичного кислого фосфата 2,2,2-трихлорэтила подвергают кипячению с обратным холодильником в среде 500 мл диоксана. Реакция завершается спустя 10,5 ч. Смесь охлаждают и сливают с водой, и полученный в результате сырой продукт суспенэируют с водным раствором изопропилового спирта и высушивают в вакууме, в результате получается 76 r (78,9% от теории)

2,2,2-трихлорэтил-З-метил-713-фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилата, т. пл. 157-159 С (в пересчете);,jaj g = + 54 (с 0,8 в СНСИз); Лмакс (этанол) 264 нм (Е„см — 134) .

Пример 13.К9,64г (20ммоль)

2,2,2-трихлорэтил-бР-фенилацетамидопенициллат-1P-оксида в 50 мл диоксана добавляют 438 мг (2 ммоль) первичного кислого фосфата 4-нитрофенила и раствор нагревают с обратным холодильником таким образом, что конденсирующийся в процессе этого нагрева диоксан стекает, проходя через колонку, Наполненную основной окисью алюминия Уэлма (30 г), после чего снова возвращается в реакционный сосуд. После нагревания с обратным холодильникой в течение б ч раствор декантируют и выпаривают досуха при пониженном давлении, Осадок растирают в порошок, смешивая с 10 мл технического метилированного спирта и раствор охлаждают в течение ночи.

Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают техническим метилированным спиртом (промывка суспензии 10 мл и окончательная промывка 10 мл) и высушивают в вакууме при 40 С до постоянного веса, в результате получается 5 65 г (60,8% от теоретического)

2,2,2-трихлорэтил-З-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилата, т. пл. 161-166 С; In(ц=

+51 (CHC8q 0,9); A 264 нм (E"t - 136)

{этанол) .

Пример 14. К 19,28 г (40 ммоль)

2,2,2-трихлорэтил-бР-фенилацетамидопеницилланат-1Р-оксида в 100 мл диоксана добавляют

158 мг. (2 ммоль) пирндина и 596 мг (2 ммоль) кислого фосфата пнридин-4-нитрофенила и перемешанный раствор нагревают с обратным холодильником 6,5 ч таким образом, что. конденсированные пары диоксава стекают, проходя через колонку, наполненную основной окисью алюминия Уэлма (30 г), после чего они возвращаются в реакционный сосуд.

13 735 170 14 э тот раствор по каплям добавляют к 165 мл сиаиетамидопенам-3-а " б 1-рм- - кар оксилат- -р-оксида. воды при одновременном перемешивании и полу- Раствор кипятя б ченный в результате осадок отфильтровывают, 9 ч, причем стекающий вниз конденсат высупя промывают водой и высушивают в вакууме при вают путем пропускания по направлению снизу

40 С до постоянного веса, в результате чего вы- вверх через гранул: —,„ованный гидр

: —,„о тй гидрат окиси натход продукта реакции достигает 17,43 г (94% рия, Реакционную Смесь упаривают при пониженот теоретического выхода). Весь сырой продукт . ном давлении до получения маслообраэного прореакции двукратно суспензируют смесью изопро- дукта который кристаллизуют из 100 мл этано. панол-вода, взятой в соотношении 7:3 в коли- ла Растворитель выпаривают при пониженном честве 53 мл, окончательная промывка осущест- 1А давлеши и полученное твердое вещество суспенвляется двукратно на, фильтре такой же смесью дируют в 100 мл этанола, подвергают резкому (в количестве 25 мл) . Полученный твердый охлаждению до температуры -5 С, фильтруют и продукт высушивают в вакууме при 40 С до помывают этанолом (две порции по 20 мл), постоянного веса, в результате получается предварительно охлажденным до -5 С. Кристал2,2,2-трихлорэтил-З-метил-7р-фенилацетамидоцеф- ts»t высушивают в вакууме при 40 С Получают

-3-ем-4-карбоксилат с т. пл. 160-163 С; 1,6 r (81,4%) дифенилметил-3-метил-7)3-фенокfot) q=548 (СНС з 06); смаке 264 нм сиацетамидоцеф-3-ем-карбоксилата; а) р=+30,8 (Е „",.; 130,2) (этанол) . (с 1,00, хлороформ); "Matric {МеОН), 259 нм (Е 6,400), V (очищенное медицинское

9,41 (20 MMOJtb) II-MeTOK о ваэелиновое масл сибензил-бч-фенилацетамидопеницнлланат- lp 3280 (NH) 1767 (p-пактам), 1723 (сложный оксида, 0,665 г (2,16 ммоль) первичного кис эфиР), 1680, 1640 см (СОН) . лого фосфата монопиридин-2,2,2-трихлорэтила и с

0,316 г (4 ммоль) пиридина подвергают кипя- ПРобный обРазец, пеРекРисталлизованный чению с обратным холодильником в среде су- из смеси ацетона с диэтиловым эфиРом, имеет хого, не содержащего. перекиси диоксана (200 мл) т пч. 159-161 С; )nip = +294 (с 1,0 в хлотаким образом, что образующийся конденсат, Роформе); (E+OH) 263, 3268 (NH), 1752 стекая, проходит через молекулярные сита (сита (P-лактам), 1710 (а,P — ненасыщенный

Линде 4 А, 1/6; 40 г), после чего возвращается сложный эфир), 1668, 1525 (-CONH — ), 1208, в реакционный сосуд. С помощью процесса жид.ЗО 1077 {Ar — Π— СН2, 746, 737, 724, 689 м . костной хроматографии (хроматографии тонкого Пример 17. 2,2,2-Трихлорэтил-7Рслоя) с использованием в качестве растворителя (-2-азидо-2-фенилацетамидо) -3-метилцеф-3-емсмеси бензол-этилацетат в соотношении 1:1 по. -4-карбоксилат. казано, что после протекания процесса в течение 16 ч исходного продукта совершенно З5 Раствор 1045 г (2 ммоль) 2,2,2-трихлор не остается в реакционной смеси. Раствор охлаж- этил-б13-(1.-2-азидо-2-фенилацетамидо)-2,2дают и диоксан выпаривают при пониженном -диметилпенам-Закарбоксилат-1р-оксида (оптидавлении. Полученный осадок кристаллизуют иэ ческая чистота 79%, загрязненного 8% соот225 мл кипящего метанола, в результате получа- ветствующего фенилацетамидопроизводного) в ется 6,70 г (74,0% от теории) игольчатых крис. 50 мл сухого диоксана обрабатывают 184 мг таллов параметоксибензил-3-метил-7p" ôåíèëàöåò- (0,08 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-первичного кисамидоцеф-З-ем-4-карбоксилата, т. пл. 151-153 С лого фосфата и 0,01 мл, (0,15 ммоль) пириди(в пересчете); (а) р=+39 (с 0,82 в СНСбз); на и раствор нагревают 8 ч при действии об) к (этанол) 226 нм (Е„",„ „— 365) и 268 нм ратного холодильника. Стекающий вниз скон1 /о см (E„, 170). В результате выпаривания фильтра- денсированный диоксан пропускают через та и кристаллизации осадка иэ 15 мл метанола гранулированный гидрат окиси натрия с целью получается дополнительный выход данного про- удаления воды, образовавшейся при проведении дукта (0,50 r; 5,5% от теоретического выхода) . реакции. Раствор выпаривают до получения т. пл. 148-153; Ы р=+36 (c 1,13 СНСг.э); 1,18 г темно-коричневой смолообразной

50 (этанол) 226 нм (E« 349) и 268 нм массы, которую хроматографнруют на колонке, Я 1 7о (4см заполненной 37 r силикагеля и извлекают из

Пример 16, Дифенилметил 3-метил-7Р- адсорбента с помощью смеси бензола с этил-феноксиацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилат. ацетатом (5;1). Получают названное в заголовК 165 мл диоксана, содержащего 0,12 мл ке соединение (283 мг, 056 ммоль, 29%); пиридина, добавляют 0,12 мл пиридина (общее т. пл. 147-148 С; 1а) p=+148 {c 0,956, хлоросодержание пиридина 0,0027 моль); О, 62 г форм); ?1ма, 258,5 нм (e 6,000); 3360 (NH), (0,0027 моль) трихлорэтил фосфата и 27,6 г,2110 (йэ), 1770 (ацетидин-2-он), 1726 (CO>R), (О 05 моль) дифенилметин-2,2-диметил-б З-фенок; 1682 и 1504 см {CONH) .

Составитель E. Зинченко гехред Я,Ковалева Корректор М. Шароши,Редактор Б. Хорина

Заказ 2117/58

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам избиений и Открытий

113035, Москва, Ж-35, Раупюкая наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

15 7351

Пример 18. 2,2,2-Трихлорэтил-78-(0-2

-аэидо-2-фенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат.

Раствор 758 мг (145 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-бр- (О-2-азидо-2-фенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-За карбоксилат-1р-оксида в 50 мл сухого диоксана Обрабатывают 20 мг (0,06 экв)

2,2,2-трихлорэтил -nepsheoro кислото фосфата

Монопиридиниевой соли и раствор осторожно нагревают при действии обратного холодильника. Раствор, стекающий вниз после конденсации в холодильнике, пропускают через гранулированный гидрат окиси натрия с целью удаления воды, образовавшейся в результате реакции

Через 7,5 ч раствор выпаривают досуха, причем 1s получается темная губчатая масса. Эту массу хромвтографируют йа колонке, заполненйой 35 r силикагеля и отмывают от адсорбента смесью бензола с этилацетатом (19:1), получают названное в заголовке соединение (192 мг, 2О

0 382 ммоль, 26 4%) в виде рассыпчатой твердой белой губчатой массы; (o3 р +8,3 (с 0,91. хлороформ); Л макс 258 нм (е 3,900); ) макс (СНВгз) 3380 (NH), 2122 (йэ), 1780 (азетицпн-2-.он), 1730 (COzR), 1690 и 1514 см 25 (CNH)

Формула изобретения

1. СпОсОб получения сложных эфиров 7 . 3О ациламидо-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты нагреванием сложного эфира 1-оксибф ациламидопенициллановой кислоты в среде органического растворителя в присутствии катализатора, отличающийся тем, з5 что, с целью повышения выхода и качества.

70 16 целевого продукта, в качестве катализатора ис. пользуют моно-о-замещенную ортофосфорную кислоту или ее соль с органическим амином, значение рК которого составляет не менее 4, или их смесь.

2. Способ по п.l, отличающийся тем, что в качестве моно-о-замешенной ортофосфорной кислоты используют фенилдигидрофосфат, н-нитрофенилдигидрофосфат, 2-хлорметил-4-нитрофенилдигидрофосфат нли 2,2,2-трихлорэтилдигидрофосфат.

3. Способ по л. 1 или 2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического амина используют ненасьпценный гетероциклический третичный амин, анилин, анилин, замещенный в ядре, или Й- (низший алкил) -анилин.

4. Способ по и. 3, о т л и ч а ю щ и йс s тем, что в качестве органического амина используют пирид н..

5. Способ по пп. 1 - 4, о т л и ч а ю . шийся тем,что используют соль моно-о-замещенной ортофосфорной кислоты с одной или двумя эквивалентными частями органического амина.

6. Способ по пп. 1-5, о т л и ч à ю щ и й- с я тем, что катализатор используют в количестве 0,01-0,2 моля на 1 моль эфира 1-окиси бр-ациламидопенициллановой кислоты.

7. Способ по пп.1 -6, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве органического растворителя используют диоксан.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CltlA N 3275626, кл. 260-243, опублик. 1966.

2. Патент СССР N 383303, С 07 D 501/60 с приоритетом от 11.03.69 (прототип) .