Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3- цефем4-карбоновой кислоты или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соаетскмв

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 28,07.78(21} 2516753/2640405/

/2 3-04 (23) Приоритет 22.08.77(32) 11; 02. 77

С 07 0 501/60/Г

А 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (j1) 20173-А/77 (Ц} Италия (53) УДК 547.869.

1 07(088 8) Опубликовано 300780. Бюллетень % 28

Дата опубликования описания 300780 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джулиано Наннини, Этторе Перроне, Дино Северино, Джузеппе Мейнарди, Джиэелла Монти, Альберта Бьянчи, Анджело Форджоне и Карло Конфалоньери (Италия)

Иностранная фирма

"Фармиталия Карло Эрба С.п.А." (Италия) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЬПЦЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АЦИЛАМИДО-3-ЦЕФЕМ-4 — КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Z

Het

М N А 3, $ (7 в, где R — атом водорода vtJ и метил, или

1.„1 в, в

1 з где один иэ R и Н вЂ” атом водорода, а другой — метил, или их ""îëåé, заключающийся в том, что соединение формулы II

z-À- S — cH — с-тщ

E в

0 сн — 0 — с — сНз

0 И

С О ОН 0

15

25 где Z u A имею-. значения, укаэанные выше, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы 1.

1- А — S — СН - с — lIH

0 г

М . СН,-Ю-Нее

СООН

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений цефалоспоринового ряда, а именно ненасыщенных произ— водных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или солей этих соединений.

Изв"стен способ получения производных З-.-етерилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием соответствующего производного

3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с соответствующим гетероциклическим тиолом С1

Целью изобретения является .получение новых ненасыщенных производных цефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основным на известной реакции настоящим способом получения ненасыщенных производных

7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формугы 1 циачогруипа или карбамоил, транс -CH=CH-, цис-CH=CHили -СттС-; представляет собой одну иэ групп

753361 где Het имеет значения, укаэанные выше, или с его реакционноспособным производным при температуре от 5 до

70 С, рН 5-7,5 в среде воды и органического растворителя, такого как этанол, или диметилформамид, или тетрагидрофуран или диоксан, или ацетон, или хлористый метилен, или хлороформ, и выделяют целевой продукт в ниде свободной кислоты или ее соли.

В случае необходимости в кислоте формулы Il карбоксильная группа может быть защищена до того, как произойдет реакция.

Примерами защитных групп служат, например, трет-бутильная, бепзгидрильная, п-метоксибензильная или и-нитробензильная. После этого защитные .группы удаляют в конце реакции, например путем мягкого кислотного гидролиэа.

Реакционноспособное производное .соединения формулы llI предпочтительНо является солью, например солью, образуемой с щелочным или щелочноземельным металлом.

Соединения, охватываемые изобретением, обладают высокой антибактериальной активностью как для людей, так и для животных, против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий и поэтому оказываются полезными при лечении инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, например заболеваний респираторнодыхательных путей: бронхита, бронхопневмонии, плеврита, инфекционных заболеваний печени и брюшной полости: холецистита, перитонита; инфекционных заболеваний крови и сердечных сосудов: септицемии; болезней мочевого тракта, например пиелонефрита, цистита; акушерских и гинекологических заболеваний - цервицита, эндометрита, инфекционных заболеваний уха, горла и носа: синусита, паротита.

Спектры в ИК области определяли для, твердой фазы на спектрофотометре Перкина-Эльмера, в то время как спектры поглощения в ультрафиолетовой области обычно определяли в фосфатном буферном растворе с величиной рН 7,4 в аппарате Бауша-Ломба.

Спектры ядерного магнитного резонанса снимали в растворе диметилсульфоксида при помощи спектрометра

"Вариан" HA-100, с использованием в качестве внутреннего стандарта (Снз )4,, .

Пример 1. K раствору натриевой соли 7-Q -цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо -цефалоспорановой кислоты (4,19 г) н ацетоне (40 мл) и фосфатном буферном растворе рН 7(200 мл) прибавляют 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразол (1,3 r) и бикарбо5 (0

60 нат натрия (1,84 г) . Смесь перемешивают в течение 6 ч при,60 С.

После охлаждения, переслаивания этилацетатом и подкисления 10Ъ-ной соляной кислотой, величину рН доводят до 2. Двухфазную систему фильтруют и органическую фазу отделяют.

Величину рН водной фазы доводят до

4,5 при помощи 10Ъ-ного раствора аммиака (гидрата окиси аммония) и экстрагируют этилацетатом;экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха для получения 7-(g,-цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо) — 3- j(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1—

-3-цефем-4-карбоновой кислоты (выход 65Ъ); т.пл. 113-115ОС (c разложением).

Найдено,Ъ: С 29 68; H 3 43;

N 21 40 r S 20 78 °

С Н К7 04 Sg

Вычислено,Ъ: С 39,80; Н 3,33.

N 21,60; S 21,20.

УФ-спектр (рН 7, 4, фосфатный буфарный раствор):

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): 4 (C= Н) сопряженные связи

2210 см, 1)(,С=О) $ --лактам 1775 см

9(C, =0 ) амид 1680 см ; 4(C - М)+ б(Й-Н) > втор-амид 1540 см

-t

ЯМР-спектр, части на 10 (диме6 тилсульфоксид, d ) (2H, квадруплет, 2-СН ); 3,78 (2Н, синглет-S-CHq-CO); 3,94 (ЗН,синглет, CH> — N), 4,31 (2Н, квадруплет, 3 — СН ); 5,10 (1H, дублет, 6-Н); 5,63 (1H, сдвоенный дублет 7-Н); 5,72 (1Н, дублет НС-СН=);

7,63 (1Н, дублет, =CH — S ) J СН= СИ(ин /= — 11 гц, 9,2 (1H, дублет-CONH).

Пример 2. 7-(P-ЦианоэтиленвЂ(транс)-тиоацетамидо) — 3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-илтиометил) †3-цефем-4-карбоновая кислота,т.пл. 118120 С (с разложением).

Найдено,Ъ: С 39,830; Н 3,42; и 21,31; S 20,87.

С, H15N7 04 S

Вычислено,Ъ: С 39,80, Н 3,33, N21,,60; ;5 21,20.

УФ-спектр (pH 7,4, фосфатный 6уферный раствор): Л „ =: 267 мкм, E. = 4 1 1 .

)см

Тонкослойная хроматография: величина Rg = О, 55 (СНС1 : CH> OH . . НСООН = 160: 40: 20) .

ИК-спектр поглощения (таблетки с бромистым калием): 9(С: — N) сопряженные связи — 2200 см, 9(C=0)

-лактам 1775 см, g (C =0) ЬтоР -амид

1670 см

Спектр ЯМР диметилсульфоксид

d<: 3,74 (4Н, широкие синглеты

-S-CH -СО и 2-СН ); 3,94 (ЗН, синг глет, СН вЂ” и ); 4, 3 3, 2Н-квадруплет, 3-СН ); 5, 11 (1Н, дуплет, 6-H), 5,64 (1Н, дуплет, NC-СН=); 5,7 (1Н, сдвоенный дуплет, 7- Н ), 3647+

4,5 гц; 7,82 (1Н, дуплет=СН-S), 753361 cH=cHpuaHc 16 гц, 9, 28 (1H, дУплет -СОйН), g H н, 8 гц.

Пример 3. 79-Цианоэтилен— {TpaHc ) -тиоацетамидо1-3- )(1, 3, 4-тиадиазол-.2-ил) -тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота; 68Ъ выход, 5 т.пл. 100 С (c разложением) .

Найдено,Ъ: С 39,66;" Н 2,91;

N 15,25; 5 28,05.

С1 Н>yйg 04 Ь4

Вычислено,Ъ: С 39,54, Н 2,87; )0

N 15,37; S 28, 15.

УФ-спектр (рН 7, 4 фосфат ный буферный раствор): Лмокс = .267 мкм, Etc 569 78

Тонкослойная хроматография — величина Rg 0,54 (СНС1 .СН =OH:HCOOH).

ИК-спектр поглощения (таблетки с бромистым калием): )(С=И)сопряженные связи.2115 cM, V{C=O)Р-лактам

1775 см, g(C=0) BTop — амид 1678 см

Пример 4. 7 р -ЦианоэтиленвЂ(вайс )-тиоацетамидо) -3- ((1,3,4-ти, адиазол-2-ил)-тиометил) — 3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 63%), т.пл. 93-95 С (с разложением).

Найдено,Ъ: С 39,33; Н 2,94;

N 15,22; S 27,93.

С " gNr 04 S4

Вйчислено,Ъ: С 39,5; H 2,87.;

N 15,37, S 28,15.

УФ-спектр поглощения (рН 7,4,фосФатный буферный раствор):

273 мкм, E,c„ = 504, тонкослойная хроматография, величина R(O,56 (CHC(. :CH 0H:HCOOH=160:40:2O).

HK-спектр (таблетки с бромистым 35 калием): V(C =!4) сопряженные связи

2220 см, М(С=О) р -лактам 1775 см

М(С=О) Ьтор — амид 1715 см, 9 {C- N) +

+ д {N-И) ЬТОР— амид 1540 см .

Пример 5. 7-ф -Карбоксиамидоэтилен-(TpaHc )-тиоацетамидо — 3- $(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1 — 3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 50%); т.пл. 146-150ОС 4 (с разложением).

Найдено фС 38,44; H 3,71;N 20,68;.

S 20,03.

Вычислено

С Н» й7 0 5ь

Вычислено,%: С 38, 2, Н 3, б 3;

N 20,79; S 20,4.

УФ-спектр (буферный фосфатный раствор рН 7,4): Э. „ 270 мкм, Е, 471.

Тонкослойная хроматография: ве- 55 личина R 0,35 (СИСА :СН ОН:HCOOH=

=160: 20: 20);

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): 1)(с=О) P -лактам 1780 см, V(C=0) кислота 1670 см, ЯС-Й) + . 60

+ ср{й -Н) 1560 GM

Пример б. 7-)р -Карбоксамидоэтилен- (цис ) -тиоацетамидо) — 3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 65 выход 65%, температура плавления

150О C (с разложением) .

Найдено,%: С 38,35; Н 3,72; и 20,43; S 20,17.

СаН»й 0 S>

Вычислено, Ъ: С 28, 20; Н 3, б 3, и 20,79, S 20,40.

УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буферный раствор): Л с,„ 277 мкм, E ô = 409.

Тонкослойн ая хроматография: величина Ву 0,30 (СНСР,,СИ ОН:

:НСООН=160:40:20).

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): V(C=О) Р -лактам 1775 см

V(C =0) амид с сопряженными связями

1650 см, S(C -М) + d {N-Н) бтбр — амид

1540 см .

Пример 7. 7- ((Карбоксамидоэтинилентиоацетамидо)-3-(1-метил

-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1— — 3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 47Ъ).

Найдено,Ъ: С 38,25; H 3,31;

N 20,70; S 19,8.

Ън ьй Оь Вь

Вычислено, Ъ: С 38, 40; Н 3, 27, N 20,90; 5 20,05.

ИК (KBr): )){С=О) P -aaKTcLM 1780 см, V(C-N) +d (N-Н) Ьтор -амид 1540

УФ (рН 7,4 буфер. Фосфат) и 4е„ ».

= 270 мм. Р" HF =0, 30 (CHCfp. СН OH и СН001

160:20:20) .

Пример 8. 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-3- ((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил).-тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено,Ъ: С 39,60; Н 3,01;N 21,50;

S 21,01.

С, Н1зй7 04 S3

Вычислено, Ъ: С 39, 90, Н 2, 91;

N 21, 70, 5 21, 30.

УФ (рН 7, 4 буфер Фосфат) Л

? 73 мм. мыс

ТСХ Rg = 0,58 (СНС1 . CHBOH: HCOOH=

=160: 40: 20) .

ИК (КВг) ){С =М) сопряжения 2210 см, V(CO) р> -лактам 1775 см; {С=О) Ьтор

-амид i680 cM .

Пример 9. 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-цефалоспорановая кислота.

Найдено,Ъ: С 45,41; Н 3,42; и 10,40, S 16,,01.

С,5Н1зй Оь Я

Вычислено,Ъ: С 45,60; Н 3,31;

N 10,64, S 16,2.

УФ (pH 7,4 буфер.фосфат) Лмакс †вЂ

270 мм.

ТСХ Rg = 0,60 (СИСА :CHSOH:HCOOH=

=160:40:20).

ИК-спектр (КВr) = V {C=О) Р -лактам

1780 см, V(C=N) сопряженные связи

2220 см ;V(c,=О) бтор -амид 1715 см" .

Пример 10. 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-3- ((1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

753361

Найдено,В: С 39,50; Н 2,51;

М 15,30; S 27,91.

С1 Н„М 01 54

Вычислено,%: С 39,70, Н 2,44;

М 15,45, S 28,25. (pH 7,4, буфер Фосфат) 3 Кс

273 мм.

ТСХ и у О, 50 (CHCf : CH OH: HCOOH= 160: 40: 20 ), ИК-спектр (КВг): V(<"- () сопряженные связи 2220 см 1, V(C-О} Jh-лактам

1775 см, 9(C=O) Ьтор -амид 1715 см

Пример 11. 7-ЦБ -Цианоэти-. лен- (UPC ) -тиоацетамидо) -3- ((1-метгл-1,2,3,4-триаэол-2-илjj-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 55%), т.пл. 125-130оС (с разложением).

Найдено,Ъ: С 42,50; Н 3,96, М 18,27; S 20,87.

С„Н„М,О, Sg

Вычислено, Ъ: С 42, 50 ", Н 3, 56;

М 18, 60; S 21,20.

УФ-спектр (pH 7, 4, фосфатный буФерный раствор): 3,м „ 267 мкм, Е " = 458.

1см

Тонкослойная хроматография величина Rg = О, 32 (CHCP .. СН OH: HCOOH=

=160:40:20).

ИК-спектр (таблетка с бромистым калием): 1)(с =м) сопряженные связи

2215 c, V(C=0))S -лактам 1775 см (С=О) Ьтор -амид 1675 см

Пример 13. 7fg-цианоэтиленвЂ(транс )-тиоацетамидо) -3- (1-метил-1,3,4-триазол-2-ил -тиометил) — 3-цеФем-4-карбоновая кислота, т.пл. 127131 С (с разложением).

Найдено,Ъ: С 42,82, Н 3,67;

М 18,33; 5 20,73.

СЪН1л 04 5Ъ

Вычислено,Ъ: С 42,50; Н 3,56; .N 18, 60; S 21, 20.

УФ-спектр поглощения (рН 7,4, Фосфатный буферный РаствоР : Мокс

267 .мкм, Е 1 м — — 444

Тонкослойная хроматография: велич Rg = 0,28 (СНСГ :СН ОН:HCOOH=

=160:40:20).

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): у(Са1ч) сопряженные связи

2215 cM, =0) Jb-лактам 1775 см

9 (С=О) ЬтоР-амид 1675 см .

Пример 14. 7-(5-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо) -2- ((5-метил-1,3,4-триаэол-2-ил)-тиометил) †3-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено,Ъ: С 42,63; H 3,73;

N 18,40; S 20, 91.

С1ьН йь Оь Я

Вычислено,Ъ: С 42,50, Н 3,56;

М 18,60; S 21,20.

Пример 15. 7-ф-Цианоэтилен— (цис ) -тиоацетамидо1 — 3- ((1,2, 3,4-тетраэол-5-ил) -тиометил1 — 3 — цефем-4-карбоновая кислота.

Пример 17. К раствору 7-Ц5—

-цианоэтилен- (цис ) -тиоацетамидо) — 3— ((1-метил-1, 2, 3, 4-тет разол-5- ил )—

-тиометил1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,13 г) в зтилацетате (30 мл) прибав;яют стехиометрическое количество 30%-ного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в изопропиловом спирте.

После перемешивания в течение

3 О мин при комнатной температуре смесь разбавляют петролейным эфиром и полученный осадок отфильтровывают для получения натриевой соли 7-(Ь—

-цианоэтилен-(Lt c )-тиоацетамидо)-3 (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)—

-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено,Ъ: С 37,71, Н 2,43, М 20,55; 5 20,15; Na 4,75

C

Вычислено%, С 37,88; Н 2,39, и 20,62; S 20,23, Na 5,83.

ИК-спектр (K8r) V(C=-N)сопряженные связи 2210 см ; (<=0) р -лактам

1775 см ", V(C=0) бтор -амид 1670 см

@) l(C-t4) + д (М-Н) ЬтоР-амид 1540 см .

Формула изобретения

Способ получения ненасыщенных

Найдено, В: С 38,48, Н 3, 05; и 22,15; S 21,65.

СмН Зй. О, S

Вычислено, Ъ: С 38,26, Н 3,98," и 22,31; S 21,89.

УФ-спектр (РН 7,4 фосфатный буфер) . 1мокс 273 мм, Е см 416

ТСХ: Rg = 0,34 (CHCE .СН ОН:HCOOH=

=160:50:20).

ИК-спектр (КВг): V(C=N) связи сопряжения 2220 см, 4(C=0) Jh -лактам

1780 см ; (C=O) кислота 1660 см

V(C-N) + d (N-Н) Ьтор -амид 1530 см .

Пример 16. К водной суспенэии 7-(-цианоэтилен- (и с ) -тиоацетамидо)) — 3 - f(1-метил-1, 2, 3, 4-т етразол-5-ил) -тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (4,53 г) в воде (80 мл) прибавляют стехиометрическое количество бикарбоната натрия и получают раствор соединения. Этот раствор затем

Щ лиофилизируют для получения натриевой соли 7-ф-цианоэтилен-(4 c )-тиоацетамидо) — 3- ((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено,Ъ: С 37,71; Н 2,43;

М 20,55, 5 20,15; йа 4,75.

С, Н„ М 0,1 Ьзйа

Вычислено,Ъ: С 37,88; Н 2,39; и 20,62; S 20,23; Na 4,83.

ИК-спектр (КВг) V(0 aN) сопряженные связи 2210 см, V(C=O))S-лактам

1775 см, V(С=0) бтоР -амид 1670 см у(С- й) + d (N - H) бтор — амид 154 О см .

753361

10 й-А- Ю вЂ” СКз- С вЂ” МЕ

II

0 Ra- Ю-Xet

COOM

Составитель 3. Латыпова

Техред М. Келемеш Корректор В. Бутяга

Редактор Л. Герасимова

Тираж 495 . Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5230/1

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, Ул. Проектная,4 производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы где l — цианогруппа или карбамоил;

А — транс-СН=СН-,(цис) -СН=СНили †СБСHet — одна иэ следующих групп где R — атом водорода или метил, или где один из R> и R — атом водоЪ рода, а другой — метил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы

Ф

" — А — 0 - CR — С вЂ” HR

0 н ск,-о-е- е», 5 0 II

СООН О где Z u A имеют значения, укаэанные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы

HS-Het где Het имеет значения, укаэанные выше, или с его реакционноспособным !

5 производным, при температуре от 5 до

70ОС и рН 5-7,5 в среде воды и органического растворителя, такого как зтанол, или диметилформамид, или тетрагидрофуран, или диоксан, или

2О ацетон, или хлористый метилен, или хлороформ, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CMA Р 3946000, кл. 260-243, опублик. 1976.