Способ получения гидратированной крис-таллической формы натриевой соли 3-ацетокси-метил-7 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- метокси-иминоацетамидо цеф-3-em-4-карбоновой кис-лоты,син- изомера
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Соввтскив
Социалистических
Республик
<и>799666
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный и патенту (22) Заявлено 09.08.78 (21) 2645701/23-04 (5Цм. кл.з
С: 07 0 501/04
С 07 0 501/34//
А 61 К 31/545 (23) Приоритет " (32) 17. 08. 77
Государетиенн1 и комитет
СССР ио делам изобретений н открытий (33) 77225142 (33) Франция
Опубликовано 23,01,81. Бюллетень Мо 3
Дата опубликования описания 260181 (5Ç) УДК 547. 869 ° 1. 07(088.8) Иностранцы
Гастон Амиар (Франция), Дитер Борманн, Вальтер Дюркхеймер(ФРГ) и Жан Жолли (Франция7 (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Руссель-Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТИРОВАННОЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ
НАТРИЕВОЙ СОЛИ ЗАЦКТОКСИМЕТИЛ-7- 2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО1ЦЕФ-3-ЕМ-4-KAPBOHOBOQ
КИСЛОТЫ, СИН-ИЗОМЕРА
2 6
C — C0OH
IC
Ф
g+ = О -СО - CH
3
СООтта
Изобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино4-тиазолил)-2-метоксиаминоацетамидо3цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син:изомера формулы 1
Известен способ получения 3-ацетоксиметил-7-(2-амино-4-тиазолил)—
-2-метоксииминоацетамидо1 цеф-3-ем-.4-карбоновой кислоты, син-изомера, или ее натриевой соли ацилированием
7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее сложного эфира 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислотой, син-иэомером, где аминогруппа защищена, или реакционноспособным производным этой кислоты в среде растворителя при температуре от 30 С до комнатной с последующим снятием аминозащитной группы и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее натриевой соли.
Продукт получают в аморфном виде и в других кристаллических нестабильных формах.
Он обладает антибактериальной
30 активностью по отношению к грамположительиым и грамотрицательным бактериям (Q .
Этот продукт имеет тот недостаток, что аморфная форма не достаточно ста11 бильна, что сказывается при получении фармацевтических форм.
Цель изобретения — получение нового цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имею2О щей повышенную стабильность.
Эта цель достигается способом получения новой гидратированной кристаллической формы (формы D) натриевой соли 3-ацетоксиметил-725ф-(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сйн-иэомера, формулы I, эаключающимся в том, что 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиаэолил)-230 -метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4799666
«карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват, муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия, выбранной из группы, ацетат, диэтилацетат и 2- этилгексаноат натрия Р в среде растворителя, выбранного иэ группы, метанол, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный изопропанол, и целевой продукт кристаллизуют из реакционной смеси, l0 в случае необходимости, с добавлением к ней растворителя, выбранного из группы; этанол, этанол, содержащий 0,5-10вес.% воды, ацетон и изопропанол. 15
Кристаллическая форма натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-метоксинмнноацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой. кислоты, синизомера характеризуется порошковой Щ рентгенограммой, представленной в таблице.
3,03
0,15
2,97
0,06
2,78
0,07
2,72
2,69
2,60
2,50
2,44
2,40
2,32
2,25
0,04
0,04
0,19
0,11
0,05
0,08
0,09
0,05
8,8
6,5
6,46
6,10
5,30
5,12
5,03
4,57
4,40
4,20
3,96
3,88
3,76
3,6
3,41
0,15
3,27
0,09
0,11
0,13
0,13
3,19
3,13
3,10
0,95
0 09
0,07
0,06
0,13
0,25
0,05
0,04
0,04
0,17
0,29
0,70
0,18
0,34
1,00
Рентгено-диффракционный спектр снят с использованием источника щ излучения К меди при длине волны
Л1,54 A
HK-спектр продукта в вазелиновом масле приведен на графике.
Пример 1. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-)2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер Формы О.
При 20 С и перемешивании прибавляют 50 мл 98%-ного этанола к раствору 6 г уксусиокислого натрия в 20мл воды и, продолжая перемешивание, прибавляют 25 r этанолового сольвата
3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)4$ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера.
Кислота переходит в раствор, этот раствор охлаждают до 0 C. При перемешивании прибавляют по каплям щ 50 мл 98%-ного этанола. После прибавления активированного угля раствор фильтруют и фильтрат нагревают до 20 С. Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже.
Фильтрацию отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечение
16 ч. Полученный продукт промывают при помощи смеси лда-этанол в соотношении 1:7, а затем этанолом и наконец эфиром.
60 Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме Н10 (Фишер);
;4,8%.
Спектр дифракц и Х и ИК-спектр в вазелиновом масле подтверждают полу
65 чение формы 0, 799666
Пример 2. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-(242-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино ацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сии-изомер формы D.
Осуществляют аналогично примеру 1, но вместо уксусного натрия берут соль натрия 2-этилгексановой кислоты.
Получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в ваэелиновом масле подтверждает получение стабильной формы "0".
Пример 3. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил- 7- 2-ф-змино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы О, 5,01 г этанольного сольвата 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксниминоацетамидо1 цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, синиэомер, прибавляют к раствору 2,2 r диэтилацетата натрия в смеси 4 мл воды и 20 мл 98%-ного этанола. Цефемкарбоновая кислота полностью растворяется. К реакционной смеси прибавляют 0,5 г активированного угля, перемешивают 5 мин и отфильтровывают. фильтрат перемешивают при комнатной температуре. Кристаллизация начинается самопроизвольно спустя около
1 ч.
Спустя одну ночь при комнатной температуре осадившиеся кристаллы отделяют, промывают сперва смесью этанола и воды в соотношении 7:1, затем этанолом и наконец эфиром, и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.
Получают соль натрия в виде целевой формы О. Это подтверждает
ИК-спектр в ваэелиновом масле.
Пример 4. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-(2-(2-амино-. 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син- D.
4,55 г 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиимоноацетамидо| цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, вводят в раствор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкий раствор, к которому прибавляют по каплям 10 мл
98%-ного этанола и фильтруют. К полученному раствору прибавляют по каплям 20 мл этанола при комнатной тем пературе и перемешивании. дают выкристаллизоваться. Когда кристаллизация окончена, бесцветные кристаллы отделяют, промывают смесью этанола и воды в отношении 7:1 и сушат.
Спектр дифракцни рентгеновских лучей и ИК-спектр в ваэелиновом масле доказывают идентичность полученной соли натрия с солью примерз 1.
Пример 5. Кристаллиэованная соль натрия 3-ацетлксиметил-7-(2I
-2-",змино-4-тиаэолил) — 2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-карбоновой кислоты, син-изомер формы О.
5,01 г этанолового сольвата 3-аце" токсиметил-7-(.2-(2-амино-4-тиаэолил)—
-2-метоксииминоацетамидо цещ-3-ем-4 -карбоновой кислоты, син-изомер, прибавляют при комнатной температуре к раствору 1,2 г уксуснокислого натрия в 10 мл воды и 15 мл изопропанола.
Затем раствор обрабатывают 0,5 r активированного угля и фильтруют. К фильтрату прибавляют по каплям и перемешивании 25 см изопропанола.
Кристаллы выделяются по истечении
5,5 ч. Промывают смесью изопропанола и воды и сушат в течение 3 ч при ком13 натной температуре и в глубоком вакууме.
По ИК-спектру полученные кристаллы идентичны кристаллам примера 1.
Пример 6. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимоноацетамидо1 -цеф-3-ем 4-карбоновой кислоты, син-изомер формы О.
Осуществляют аналогично примеру
5, но вместо изопропанола употребляют ацетон.
По ИК-спектру в вазелиновом масле полученные кристаллы идентичны с описанными в примере 1.
30, Пример 7. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сии-изомер формы О.
35 Перемешивают 175 мл безводного .чистого метанола, 25 мл деминералиэованной воды и 21,6 г безводного уксуснокислого натрия. Раствор охлаждают до 0-2 С при перемешивании и в атмосфере азота.
Выдерживая температуру 0-2 С, 0 вводят 108,7 r 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо(цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, содержащий
45 около 8% этанола и 0,5Ъ воды.
После растворения кислоты перемешивают в атмосфере азота при 0-2 С, а затем раствор фильтруют на теплоизолированном стерилизующем фильтре
5О и собирают при О-20С в атмосфере азота в стерильном сосуде.
Прополаскивают дважды по 25 мл метанола (чистого и безводного) .
Выдержанный в атмосфере азота при
g5 0-2 С стерильный раствор равномерно выливают в течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азота в 500 мл зтанола, содержащего 2% воды, при
18-20ОС.
Полученную суспензию перемешивают
О в течение нескольких часов в атмосфере азота и отсасывают. Продукт промывают последовательно 100, а эатем
200 мл этанола, содержащего 5% воды.
Заканчивают промыванием с 50 мл этанолз, содержащего 5Ъ волы. Получают
799666
hfH, в
C -CONH
0Cff
3 си — о- со — сн
СООУа продукт ю который сушат при 2025 С в вакууме, Таким образом получают
96,5 r целевого продукта, Н 04%, С Н ОН около 0,4В.
3K-спектр продукта представляет форму О.
Пример 8. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2(2-амина-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты„ син-изомер формы D.
К раствору 2 г уксуснокислого нат- ® рия в смеси 7,5 мл воды и 205 мл абсолютного этанола прибавляют 10 r
3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амина-4-тиаэолил) 2-метоксииминоацетамидо ) цеф-3ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 15 содержащей около 7,2% этанола.
Перемешивают 15 мин при комнатной температуре, обрабатывают 1,5 r активированкого угля и фильтруют.
Промывают два раза остаточный 2О уголь 5 мл смеси этанол-вода 9:1.
При комнатной температуре и перемешивании фильтрат выливают капля по капле в течение 50 мин в 80 мл этакола. Соль натрия кристаллизуется.
Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при ООС, отсасывают, промывают кристаллы этанолом и сушат в вакууме. Получают 8,45 r целевого продукта, Н О 5,7В.
Пример 9. Кристаллизованкая ® (соль натрия 3-ацетоксиметил-7 (2-(амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
Действуют, как это указано в предыдущем примере, до обработки активировакным углем.
При комнатной температуре и при перемешивакии фильтрат выливают по каплям в течение 2 ч в 80 мл изопро- 40 панола. Затем перемешивают 2 ч при . 00C, отсасывают кристаллы, промывают их этаколом и сушат в глубоком вакууме. Получают 8,80 r целевого продукта, Н 10 0,74%, Пример 10. Кристаллизованкая соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амико-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоковой кислоты, син-изомер формы О.
К раствору 3,5 r уксускокислого натрия в 5 мл воды и 300 мл зтанола при комнатной температуре прибавляют
10 г формиата 3-ацетоксиметил-7-(2(2-амина-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо| цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сик-изомер. По окончании растворения фильтруют и выливают фильтрат при комнатной температуре по каплям в течение 1ч и при перемешивании в
160 мл абсолютного этанола. Перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем выдерживают при
0 С в течение 16 ч. Отсасывают крис0 таллы, промывают их этанолом и сушат в глубоком вакууме. Получают 7,75 r целевого продукта, Н О 0,95%.
Формула изобретения
Способ получения гидратированной, кристаллической формы натриевой соли 3 ацетоксиметил-7-j2- (2-амина-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)"цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сикизомера, формулы Т а т л и ч а ю шийся тем, что, - ацетоксиметил-7-12-(2-амина-4 тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват,. муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия, выбранной из группы„ включаю ей ацетат, диэтилацетат и 2-этилгексаноат натрия, в среде растворителя, выбранного из группы, включающей мекал, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный изопропакол, v целевой продукт выделяют кристаллизацией из реакционной смеси, в случае необходимости, с добавлением к ней растворителя, выбранного из группы, включающей этанол, этанол, содержащий 0,5-10вес.В воды, ацетон и изопропанол.
Источник информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент СССР по заявке 9 2439818/
/23-04, кл. С 07 D 501/60, 1976.
799666
Составитель 3. Латыпова
Редактор Г.Кацалап Техред М.Голинка Корректор Н.Швыдкая
Заказ 10106/ 7 Тираж 454 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Филиал ППП"Патент", r.Óæroðoä,óë.Ïðoåêòíàÿ,4