Способ получения производных -изомерного цефалоспорина

Авторы патента:

C07D501/36 - метиленовые группы, замещенные атомами серы

C07D501/04 - из соединений, уже содержащих кольцо или конденсированную циклическую систему, например дегидрированием кольца, введением, удалением или модификацией заместителей

A61K31/546 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социвлистических

Республик ф

Jgth(„

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патентувЂ” (22) Заявлено 050377 (21) 2459055/23-0 (51) НЛ (23) Приоритет (31 664795

664796 (32) 08.03.76 (33) С1 1А

С 07 0 501/60//

A 61 К 31/545

Госудирствеииый комитет

СССР ло делаи изобретений и открытий

Опубликовано 230880. Бюллетень ¹ 31 (53) УДЫ547. 869. 1. .07(088.8) Дата опубликования описания 25.0880

Иностранцы

Герман Брейер и Уве Д.Трейнер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Е.P.Ñêâèáá энд Санз Инк" (С111А) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

L-ИЗОМЕРНОГО ЦЕФАЛОСПОРИНА

К вЂ” 3 а

СН2 S где й»вЂ”

Rg. Предлагается способ получения новых производных цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенным спектром антимикробного действия, которые

5 могут найти применение в медицине.

Известен способ получения сК-уреидоцефалоспоринов взаимодействием 7-аминоцефалоспорановой кислоты в присутствии дициклогексилкарбодиимида с

4;уреидокислотой 11 .

Целью изобретения является получение новых L-изомерных цефалоспорннов, расширяющих арсенал средств воздействия на организм.

Данная цель достигается способом получения производных 1 -изомерного цефалоспорина общей формулы

L а1- екСОКн

КН г

I О

О= С

052 СООТГ

R3 фенил, тиенил или фурил, 25 атом водорода или атом щелочного металла, атом водорода или алкил с числом атомов углерода

1-4, 30 заключающимся в том, что кислотноаддитнвную соль соединения общей формулы, ",, ... А„Х

R3 где R < и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с цианатом щелочного металла в водном растворе при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта, в котором R вЂ” атом водорода или атом щелочного металла.

В качестве алкила C вЂ” C4 пригодны метил, этил, пропил, иэопропил, бутил, трет-бутил.

Солеобразующими ионами, изображенными символом Я т, являются ионы щелочных металлов, таких как натрий или калий.

Пример 1. 7р вЂ” (L-А-Аминокарбониламино-2-тиенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота .(1).

12 г трифторуксусной соли 7в-(L-4i-амино-2-тиенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем759053

Формула изобретения формулы

СООИ где R < и R® имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с цианатом щелочного металла в водном растворе-при комнатной температуре с последующим выделением целевого

4-карбоновой кислоты добавляют к раствору, 3,4 r цианата калия в

85 мл воды и перемешивают в течение

3 ч при комнатной температуре. Эту смесь отфильтровывают и фильтрат подкисляют до рН 1,5 2 н.раствором соляной кислоты при охлаждении. Осадок выделяют и получа т 6,8 r соединения

1, т.пл. 149-153 С (с разложением).

Водный эквимолярный раствор этой кислоты (соединение 1) и бикарбоната натрия лиофилизируют, получая натриевую соль соединения 1, т.пл. 187188 С (с разложением). Аналогично можно получить калиевую соль.

Пример 2. 7p-(L-Sh-Аминокарбониламино-3-тиенилацетамидо)-3-(1-меt5 тил-1Н-тетразолил-5-тиометил),-3-цефем-4-карбоновая кислота (2).

7,9 г трифторуксусной соли 7,(L-Й-амино-3-тиенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетраэолил-5-тиометил)-3-цефем- 20

-4-карбоновой кислоты растворяют в

50 мл воды, значение рН доводят до

7,2 2 н.раствором гидрата окиси натрия. После добавления 1,5 r цианата . калия смесь перемешивают в течение 25

3 ч при постоянном рН ° Реакционную смесь охлаждают, доводят значение рИ до 1,5 2 н.раствором соляной кислоты, отфильтровывают осадок и растворяют в метаноле, затем обра- З0 батывают древесным углем.При концентрировании метанольного раствора эакристаллиэовывается 4,2 r кислоты (соединение 2), т.пл. 157 С (с разложением)., Эквимолярный раствор этой кислоты и бикарбоната калия лиофилизируют, получая в виде желтого порошка калиевую соль соединения 2, т.пл. 174 С

O (с разложением). Аналогичным способом, используя бикарбонат натрия, получают натриевую соль °

П р и м .е р 3. 7А-(L-о(-Аминокарбониламинофенилацетатамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (3).

Трифторуксусную соль 7f-(L-М-амино-45

-4-фенилацетатамидо)-3-(1-метил-1Н.-тетраэолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты подвергают реакции с цианатом,калия аналогично примеру 1, и получают соединение 3, 50 т. пл. 156 С (с разложением) .

Водный эквимолярный раствор кислоты 3 и бикарбоната калия высушивают вымораживанием, получая калиевую соль соединения 3, т.пл. 174ОС (с разложением).

Аналогично, заменяя бикарбонатом натрия бикарбонат калия, получают соответствующую натриевую соль

Пример 4. 7й-(L-с(-Аминокарбо.ниламино-2-фурилацетамидо)-3-(-1-ме- 40 тил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем- 4-карбоновая кислота (4).

28,2 г трифторуксусной соли

7p(L-g-, амино-2-фурилацетамидо) -3-(1- метил-1Н-тетраэолил-5-тиометил)- 65

-3-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 290 мл воды при комнатной температуре. Добавляют 8,15 r. цианата калия и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Почти прозрачный раствор охлаждают до 0-5 С и подкисляют до значения рН 3,5. Хлопьевидный осадок отфильтровывают. Прозрачный фильтрат подкисляют до рН 1,5 и оставляют стоять в холодильнике примерно при 0-5 С, получают 19,8 r а кислоты 4, т.пл. 142-145 С (с разложением).

Водный эквимолярный раствор кислоты 4 и бикарбоната натрия подвергают лиофилиэации, получая натриевую соль кислоты 4, т.пл. 170-174 С (с разложением). Аналогичным способом, используя бикарбонат калия, получают калиевую соль

Пример 5. 7р-(L-5-Аминокарбониламино-3-фурилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (5).

Аналогично примеру 4, но заменяя

L-(2-фурилглицин) íà L-(3-фурилглицин) получают 78-(L-4-аминокарбониламино-3-фурилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и ее натриевую и калиевую соли.

1. Способ получения производных

L-изомерного цефалоспорина общей

Я вЂ” М

a -eacosa у Г QE) $ гМ о о = с вЂ ын соотг

3 где R вЂ” - фенил, тиенил или фурил, R вЂ” - атом водорода или атом ф и щелочного металла, ю

R вЂ” - атом водорода или алкил

S с числом атомов углерода

1-4; отличающийся тем, что, кислотно-аддитивную соль соединения общей формулы

S а -сысоюн

1 В ™ 3

759053 продукта, в котором В вЂ” атом водо2. рода или атом щелочного металла.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юц и и с я .тем, что взаимодействие проводят при значении рН 7-8.