Х- (СН ) -NCS где Х вЂ” хлор или бром, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метокснд натрия или трет-бутокснд калия, в среде растворителя, такого, как днметоксиэтан, тетрагидрофуран нлн толуол

10 В исходном производном бенэимндаэола заместитель может находиться в положении 5 или 6. Из таутомерной смеси получают 5(6)-замешенные производные тиазолинилкетобензимидазола.

16 Реакцию проводят в присутствии основания, такого, как гидрид металла, например гидрид натрия илн калия; амид металла, например амид натрия; алкоксид щелочного металла, например

20 метоксид натрия, этокскд калия или бутоксид натрия, в растворителе таком, как ароматические углеводороды, например бенэол, толуол или ксилол1 эфиры, например этиловый эфир или

25 тетра гидрофуран, при 0 вЂ” 150 С в течение 1-24 ч. Желательным является небольшой избыток основания. Молярное отношение производное бенэнмидазола: основание обычно составляет

30 11;1 вЂ” 1:2.

Изобретение относится к способу получения новых производных .тиазоли-нилкетобенэимидазола общей формулы .-О:„">-р .1 где й1 1,3-дитиолан-2-ил или 1-(С вЂ”

Сл-алкил)-тетразол-5-ил, находящийся в положении 5 или 6, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Известна реакция образования производных тиазолинилбенэимидаэола при действии на производные .бейзимидаэола галоидэтилизотиоцианата (1) .

Основанный на из в ест ной реак ции, предлагаемый способ получения производных тиаэолинилкетобензимидазола заключается в том, что производное бенэимидаэола общей формулы

I в

К (,)МН где R имеет значения, указанные вы)ше, подвергают взаимодействию с галондэтилизотиоцианатом общей формулы

6851 г>4

Молярное отношение исходное произз водное бе н зимидаз ола: галоидэт илизотноцна нет 1: 1 вЂ” 1: 1, 5.,Время ции 1 "24 ч при 25 вЂ” 150 С.

Целевые продукты отделяют обычными способами, такими, как фильтрона- г

3 ние или упаринание реакционной смеси с последующей обработкой остатка растнорителем, таким, как ацетон или метанол, концентрированием раствора и перекристаллизацией остатка, например )O из метанола. Продукт отделяют фильтрованием или центрифугиронанием.

Пример 1. 5 ммоль (240 мг) гидрида натрия н виде 50Ъ-ной суспензии н минеральном масле трижды промывают декантацией н-пентаном и суспендируют в 5 мл диметил-формамиде (ДМФА) н отсутствие влаги. 5 ммоль

2-амино-5(6)-замешенного бензимидаэола, растворенного н 25 мл диметоксиэтана (глим) или в смеси глим-ДМФА 20 (15:1), прибавляют по каплям при перемешинании к суспензии гидрида натрия и перемешивают несколько часов при комнатной температуре. К раствору прибавляют по каплям при переме- 25 шивании 5 ммоль (659 мг) хлорэтилизотиоцианата и перемешивают всю ночь, Смесь выпаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатывают этилацетатом и фильтруют. Фильтрат промы- 3Q вают водой и сушат, упаривают и перекристаллизонывают остаток из подходящего растворителя, такаго, как этилацетат, хлороформ, метанол или .их смеси, 35

Таким образом получают 680 мг (8,3Ъ) 1- (тиазолин-2-ил) вЂ” 2-амино-5 (6) -бензоилбензимидазола из (27 ммоль) (б, 4 г) 2 -амино-5 (6) -бензоилбензимидазола. Т.пл. 5-изомера 225-226 С, т.пл. б-изомера 232-234 С.

Вычислено,Ъ: С 63,34; Н 4,38;

N 17,38.

С НзИ,, О (323) .

Найде но, Ъ: С б 3, 14; Н 4, 19,"

N 17,08.

Пример 2. 1 52 моль (300 r)

4-аминобензофенона прибавляют по частям при перемешивании к раствору

250 мл уксусного ангидрида в 250 мл бензола. Температура смеси повышаето ся до 70 С. Перемешивают всю ночь, отфильтровывают осадок, промывают бензолом и сушат. Выход 4-ацетамидобензофенона 333,8 r (91,5Ъ), т.пл.

150-152 С. 55

К смеси 0,1 моль (23 г) 4-ацетамидобензофенона, 50 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям 15 мл раствора 90Ъ-ной азотной кислоты, 10 мл уксусной кис- 6О лоты и О, 2 г мочев ины, поддержива я о температуру 50 С, перемешивают при комнатной температуре до образования очень густой вязкой массы, которую выливают на лед. После фильтрования получают 17, 7 r (62, 5Ъ) 4-ацетамидо-З-нитробензофенона.

Вычислено,Ъ: С 63 38; Н 4,26;

9,85; О 22ю51 °

С Нд Ng 0q (284, 27) .

Найдено, K: С 63,57; Н 4,03;

9 90ю О 22 37 °

10 г 4-ацетамидо-3-нитробензофенона добавляют небольшими порциями к

40 мл серной кислоты, охлаждают на водяной бане, перемешивают 45 мин, осторожно выливают на лед,. фильтруют и получают 4-амино-3 нитробензофенон.

Вычислено,Ъ: С 64,16; Н 4,16;

N 11,56; О 19,81.

Су Нц И О (243,23) .

Найдено,Ъ: С 64,19; Н 4,00;

К 11,37; 0 19,72.

50 г 4-амино-3-нитробензофенона гидрируют при комнатной температуре на 15 r никеля Ренея в 945 мл тетрагидрофурана при 2,74. 10 дин/см . ,В течение 4 ч поглощается 3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтро вывают и фильтрат упаринают под ва.куумом досуха, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом. Из фракций 5-9 получают 43,6 г (100Ъ) 3,4-диаминобензофенона.

0,2 моль (42,4 г) 3,4-диаминобензофенона растворяют в 100 мл метанола, смешивают с 1 л воды, прибавляют по частям при перемешивании 0,2 моль (21,8 мг) бромциана, оставляют на ночь, фильтруют и фильтрат нейтрализуют (рН 7,00) концентрированным раствором гидроокиси аммония ° Осадок промывают водой и сушат в накуумной печи, получая 31 r (68,5Ъ) 2-амино-5(б)-бензоилбензимидазола.

Вычислено,Ъ: C 70,87; Н 4,67;

N 17,71.

СЦ НН N)0 (237,2).

Найдено Ъ: С 70,88; Н 4,60;

N 17,48.

Из 2-амино-5(6)-бензоилбенэимидазола, как в примере 1, получают 1вЂ (тиазолин-2-ил)-3-амино-5(6)-бензоилбензимидазол, идентичный продукту, полученному в примере 1.

Пример 3. К 5 ммоль (1,19г)

2-амино-5(б) вЂ (1,3-дитиолан-2-ил)вЂ”

-бензимидазола в 10 мл глима прибавляют 5 ммоль (240 мг) гидрида натрия в виде 50Ъ-ной суспензии в минеральном масле, суспендированного в 5 мл глима. Оранжевый раствор перемешивают

45 мин при комнатной температуре и прибавляют 0,005 моль (605 r) хлорэтилизотиоцианата в глиме, перемешивают 16 ч, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси метанол-метиленхлорид и хроматографируют на силикагеле Уэлма (60 r) в этилацетате. Целевые фракции собирают, дважды промывают эфиром и сушат, по >;уча я 78 мг 1- (тиазолин-2-ил) -2-ами685154

Формула изобретения но-5 (6) вЂ” (1. 3-дитиолан-2-ил) -бензимидазола. Пример 4. Раствор 0,05 моль (10,3 г) 3-читро-4-ацетамидобензонитрила, 3,5 г азида натрия и 3,9 г хлорида аммония в 100 мл ДМФА нагревают 16 ч с обратным холодильником, охлаждают, выливают в 500 мл 1 н. соляной кислоты и разбавляют 200 мл воды. )(елтый осадок собирают и получают 10 г (81Ъ) 5-(3-нитро-4-ацетамидофенил)-тетразола, т.пл. 210-213 С.

О, 13 моль (31, 7 r) 5- (3-нитро- .

-4-ацетамидофен ил) -тетра зола рас творяют в 200 мл ацетона, прибавляют

О, 17 моль (23 мп) триэтиламина, пе|ремешивают до полной однородности, добавляют 30 мл метилйодида, выдер живают 12 ч при комнатной температуре и прибавляют 20 мл метилйодида.

Реакцию продолжают еще 4 ч. Осадок 20 отфильтровывают и фильтрат концентрируют до четверти исходного объема под вакуумом. Общий выход 1(2)-метил-5-(3-нитро-4-ацетамидофенил)-тетразола 20 г (59Ъ) . 25

Вычислено, Ъ: С 45,80; Н 3,84;

N 32,05.

10 Ню (60) (262) .

Найдено,Ъ: С 45,64; Н 3,84;

N 32, 18. 30

2 r 1(2) -метил-5- (3-нитро-4-ацетамидофенил) -тетразола прибавляют к

20 мл концентрированной серной кислоты при комнатной температуре. Тетразол медленно переходит в раствор. Пере- М мешивают 2 ч, осторожно выливают в

200 мл холодной воды, отделяют осадок и получают 1,6 г (95Ъ) 1(2)-метил-5-(3-нитро-4-амино)-тетразола, и.пл. 200 С.

Вычислено,Ъ: С 43,64; Н 3,66;

N 38,17.

С HgNgOg (220) .

Найдено, Ъ: С 43, 37; Н 3, 70;

N 37,89. 45

14 г 1(2)-метил-5-(3-нитро-4-аминофенил)-тетраэола гидрируют при

4,13.10 дин/см на 1 г палладия на

6 угле в 135 мл этилацетата и 350 мл абсолютного этанола. Через 2 ч поглощается 3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают под вакуумом, получая 12 г (98Ъ) 1(2) -метил-5- (3,4-диаминофенил) вЂ”.

-тетразола.

Вычислено,Ъ| С 50,52; Н 5,30;

N 44,18.

Cg Ню Q (190) .

Найдено,Ъ: С 50,79; Н 5,57;

N 43,95.

0,03 моль (3„2 r) бромциана прибав 0 ляют к кашице 0,03 моль (5,7 r)

1 (2) -метил-5- (3, 4-диаминофенил) -тетразола в 300 мл воды и 30 мл метано ла, и еремешивают 12 ч, фильтруют, фильтрат нейтрализуют карбонатом калия и получают 5, 7 г (SSЪ) 1 (2)вЂ”

-метил-5- (2-аминобензимида зол-5 (6 )вЂ”

-ил)-тетразола.

Вычислено,Ъ: С 50,23; Ч 4,22;

N 45,56.

C9HqN> (215) .

Найдено, Ъ: С 49, 56; Н 4, 34;

N 44, 06.

Используя 1 эквивалент 1 (2) -метил-5-(2-аминобензимидазол-5(6)-ил)вЂ” тетразола, аналогично примеру 1 получают 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-5(6)вЂ” (1(2)-метилтетразол-5-ил)-бензимидазол, т.пл. 243-248 С (разл.); m/е 300.

Вычислено,Ъ: С 48,00; Н 4,00;

37,33.

Cg Н„ N))S (300).

Найдено,Ъ: С 47,42; Н 4,30;

N 37,41, Пример 5. Проводят опыт, как в примере 4 (при алкилировании изопропилиодидом образуется только: индивидуальный изомер), н получают

1-изопропил-5-(3-нитро-4-амино-фенил)-тетразол, т.пл . 126-128 С; выход 71Ъ.

Вычислено., Ъ: С 48, 381 Е 4,87;

N 33,85.

С о НУг ))6О (200).

Найдено Ъ; С 48 19; Н 4 93;

N 33,61.

1-Изопропил-5-(3,4-диаминофенил)вЂ”

-тетразол, выход 71Ъ

Вычислено,Ъ: С 55,03; Н 6,47;

N 38,50.

Сш Ht Ng (243) .

Найдено,Ъ: С 55,23; Н 6,27;

N 38,73.

1-Изопропил-5-(?-аминобензимндазол-5(6) -ил) -тетразол, т.пл. 232235 С; выход 7,3 г (86Ъ)

Вычислено,Ъ: С 54,31; Н 5,39;

N 40,30.

Ся Н6 Nq (243)

Найдено,Ъ: С 54,56; Н 5,54;

N 40 53.

1-Тиазолин-2-ил-(2-амино-5(6) вЂ (1-изопропилтетразол-5-ил))-бензимидазол, т.пл. 211-213 С; m/е 350.

Вычислено,Ъ: С 44,56; Н 5,18;

N 31,98.

С, H)g Ng

Найдено, Ъ: С 44,83; Н 5, 33;

N 31, 77.

Способ получения производных тиазолинилкетобензимидазола, общей формулы

Н (/-МЕЕ м ,А, (3) где R6 вЂ” 1, 3-дитиолан-2-ил или 1 вЂ” (С

С -алкил) -тетразол-5-ил, находящийся

685154

Н, -М>

1О

Составитель Т. Якунина

Редактор Т. Шарганова Техред М.Петко Корректор М.Шароши

Заказ 515б/58 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 в положении 5 или 6, о т л и ч а ив шийся тем, что соединение общей формулы где В имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с галоидэтилиэоиоцианатом общей формулы

Х- (СН .) g вЂ” NCS где Х вЂ” хлор или бром, в присутствий! основания, такого, как гидрид натрия, метоксид натрия или трет-бутоксид калия, в среде растворителя, такого, как диметоксиэтан, тетрагидрофуран или толуол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент С(% Р 3833574, кл. 260-243 R опублик. 03.09,74.