Способ получения производных пиперидина или их солей

Авторы патента:

ВАЛЬТЕР-ГУНАР ФРИБЕ

МАКС ТИЛЬ

КУРТ ШТАХ

C07D211/22 - атомами кислорода

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<и1867298

" ф ® ъ

-«., ;. сг« i

l .--. г (6I) Дополнительный к патенту (51)М, Кл (22) Заявлено 21.1077 (21) 2415648/

2534004/23-04 (23) Приоритет 0?11.76 (З2) 07. 11. 75

С 07 0 211/22

Гоеуларстаеииый комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (31) Р254 9999. 4 (33) ФРГ е

Опубликовано 230981. Бюллетень М 35 (53) УДК 547.822. 3. .07 (088.8) Дата опубликования описания 2309.81 о

Иностранцы )

Вальтер Гунар Фрибе, Макс Тиль (ФРГ) и Курт Штах (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

НЮ сн,-o- /

HjV СН -Оl

/ В

В -С-hr CB-0- °

Изобретение относится к способу получения производных липернднна общей формулы где R вЂ” водород, галоген, низшая алкильная группа, низшая алкок- 1О си-группа или нитро-группа,. нли их солей с неорганическими и органическими кислотами, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов полу- 15 чения соединений, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ гидролиза производных карбоновых кислот общей формугк 20 лы и- g- N », где и -алкил,арил, и к

R и R> вЂ” одинаковые или различные заместители, водород, алкил, протекающий в кислой или щелочной среде с 25 образованием М-органических замещенННх HN гт

Цель изобретения вЂ” получение новых производных пиперидина. 30

Поставленная цель достигается способом получения пронэводнык пиперидина формулы где R вЂ” водород, галоген, низшая алкильная группа, низшая алкоксн- группа или нитро- группа, или их солей гидролиэом в кислой или щелочной среде М-эамещенного производного 4-феноксиметилпиперидина общей формулы

Ъ где R вЂ” имеет укаэанное значение, R1 вЂ” низшая алкильная или арильная группа или низшая алкокси- или арилокси- группа, с последующим выделение целевого продукта в свободном виде или s виде соли.

В качестве галогена в формуле I может быть фтор, хлор илн бром. Низшие алкильные группы заместителей R и к линейные или разветвленные, 867298

10 рт. ст.

142-144

130-133

132-134

129-131

48-50

118-120

116-118

135-137

134"137

130-132

142-144

4-(2-Фтор-Феноксиметил)-пиперидин

4-(4-Фтор-феноксиметил)-пиперидин

4-(2-Метокси-феноксиметил)-пиперидин

4-(3-Метокси-феноксиметил)-пиперидин

35-37

4-(2-Нитро-Феноксиметил)-пиперидин

4-(4-Метокси-фенокисметил)-пиперидин

4-(2-Бутокси-феноксиметил)-пиперидин 146-148

120-122

115-118

125-127

126-128

42-44

4- 2-2-Б тил- енок иметил -и ин

12 -130 содержат 1-6 углеродных атомов, предпочтитеЛьно 1-4 углеродных атома.

Низшие алкилокси-группы могут содержать 1-4 атома углерода.

Гидролиз соединений формулы Il целесообразно проводить в органическом растворителе (например, низший спирт, предпочтительно метанол,этанол или циклический эфир, например диоксан или тетрагидрофуран) в присутствии минеральной кислоты или избытка гидроокиси щелочного метала при температурах от 20 С до температуры кипения растворителя, Пример 1. 4-феноксиметилпи-. перидин.

Смесь, состоящую из 22,0 r (0,075 моль) N-бензоил-4-феноксиметилпийеридина, 25 мл 10 н.гидроокиси натрия и 175 мл этанола, кипятят в течение

18 ч с обратным холодильником, после чего упаривают в вакууме, разбавляют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают растворитель, Получают 12,0 r (84%) 4-феноксиметилпиперидинаь.; с Т„д42-43 С о

Испольэуемый в качестве исходного соединения М-бензоил-4-феноксиметилпиперидин получают следующим образом.

Смесь, состоящую из 135 r й-бензоил-4 оксиметилпиперидина:. (Тд 83- 85 С), полученного из 4-оксиметилпиперидина и бензоилхлорида (4-окси1-(2-Бром-Феноксиметил)-пиперидин

4-(2-Хлор-феноксиметил)-пиперидин

4-(3-Хлор-феноксиметил)-пиперидин

4-(4-Хлор-феноксиметил)-пиперидин

4-(2-Метил-Феноксиметил)-пиперидин

4-(3"Метил-ФеноксиМетил)-пиперидин

4-(4-Метил-феноксиметил)-пиперидин

4-(2-Пройил-феноксиметил)-пиперидин

4-(2-Этил-феноксиметил)-пиперидин.метилпиперидин: получают гидрированием 4-оксиметилпиридина в метаноле при 140 С и давлении водорода 200 ат в присутствии окиси рутения, Т„„ при

14 мм рт. ст. 126-130 C ° T» 55-56 С).

90 мл тионилхлорида и 900 мл хлороформа кипятя - 4 ч с обратным холодильником. Затем добавляют воды при охлаждении льдом, промывают органическую фазу .раствором гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получают 132,0 r N-бензоил-4-хлорметилпиперидина (90% от теории) с Т, 68-70 С.

К смеси, состоящей из 28 мл 30%ного раствора метилата натрия и 50 мл метанола, добавляют 14,1 r (0,15 моль) фенола, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 120 мл N,N-диметилформамида, добавляют 35,5 r (0,15 моль)

N-бензоил-4-хлорметилпиперидина. и перемешивают 12 ч при 60-70 C. После охлажцения разбавляют эфиром, промывают водой и разбавленным раствором гидроокиси натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Маслообраэный остаток растирают со смесью эфира с лигроином.

Получают 23,0 r М-бензоил-4-феноксиметил-пиперидина (52% от теории) с Т,и,95-96ОС. Аналогичным образом получают другие производные пиперидина, приведенные в таблице.

867298 пиперндина общей формулы ни сн,-о- /

Составитель В.Полетам

Техред А.Савка Корректор Г.Огар

Редактор Г.Кацалап

Заказ 8117/84 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений м открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 2. 4-Феноксиметилпиперидин.

Смесь 18,7 г(0,08 моль) й-ацетил-4-феноксиметилпиперидина, 24 мл

10 н. NaOH и 160 мл этанола нагревают 18 ч при дефлегмации, концентрируют, переносят в воду и экстрагируют эфиром. После перегонки вьщеляют 13,0 r 4-феноксиметилпиперидина (85% от теории), Ткця при

0,05 мм рт. ст. 107-112, Т „ 3940 С

Формула изобретения

1. Способ получения производных где R - водород, галоген, низшая алкильная группа, низшая алкокси- группа нли нитро- группа, или их солей, заключающийся в том,что

Н-замещенное производное 4-фенокси- з метилпиридина общей формулы fl

5 В я-с-hr сн - О- I где R - имеет указанное значение) !

О Я вЂ” низшая алкильная или ариль1 ная группа или низшая алкилокси- или арилокси- группа, подвергают гидролиэу в кислой или щелочной среде с последующим вьщеле1Я нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

20 1. Физер Л. и Фиэер N. Органическая химия, 1966, с. 340.

Способ получения производных пиперидина или их солей

Способ получения производных пиперидина или их солей // 633473

Способ получения производных пиперидина или их солей // 612630

Способ получения производных пиперидина // 294329

Способ получения хлоргидратов цис-или транс-1,3-диметил-4- пропионилокси-4-фенил пиперидина // 270736

Патент 157684 // 157684

Патент 157681 // 157681

Способ получения простых и сложных эфиров n-бензил- пипередил-2-арилкарбинолов // 133424

Способ получения сложных эфиров арилпиперидил-2-карбинолов // 124445

Способ приготовления эфиров арил-2-пиперидилметанола // 124444

Способ получения производных тирозина // 2113432

4-(4-пиридил)бутиловый эфир n-сульфонилтирозина или его фармацевтически приемлемые соли и способ получения 4-(4- пиперидил)бутилового эфира n-сульфонилтирозина или его фармацевтически приемлемых солей // 2114105

Оптически-активный -аминоалкоксиборановый комплекс, способ его получения, оптически активное -аминоспиртовое производное для его получения и способы получения оптически активных спиртов с участием комплекса // 2126412

Производные нипекотиновой кислоты как вещества, препятствующие тромбообразованию // 2135470

Способ получения 4-(4'-фторфенил)-3- гидроксиметилпиперидинов и способ получения 4-(4'-фторфенил) -3-(3',4' - метилендиоксифеноксиметил)пиперидина // 2141477

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметилпиперидинов ф-лы I, где R3 представляет водород; С1-С6-алкил или С1-С6-алкиларил, восстановлением соответствующего пиперидин 2,6-диона ф-лы II, где R3 имеет вышеуказанные значения, R4 - С1-С6-алкил, в присутствии восстанавливающего агента - диборана, в среде инертного растворителя, такого как тетрагидрофуран или диметоксиэтан

Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2143425

Изобретение относится к новым производным арилзамещенных пиперидинов, обладающим антагонистической активностью к рецептору NK3 человека, к способу их получения и к их использованию в фармацевтических композициях

Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений // 2165924

Изобретение относится к новым нафтилсодержащим соединениям формулы I, где R1 и R2 - H, -OH, -O(C1-C4алкил), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6алкил), -OSO2(C4-C6алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, 1-гексаметиленимино; промежуточным соединениям, которые пригодны для ослабления симптомов постклимактерического синдрома, включая остеопороз, гиперлипемию и эстрогензависимый рак, и ингибирования фибромы матки, эндометриоза и пролиферации аортальных гладкомышечных клеток

Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения // 2193029

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы I а также к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 - водород, C1-С6-алкил, C2-С6-алкенил, C3-С8-циклоалкил, C6-С10-арил, который может быть замещен СН3, галогеном, OR5, где R5 - C1-С6-алкил, C1-С2-алкил-гетероарил, содержащий в качестве гетероатома S, N или О; А - фенил, замещенный карбонильной или аминогруппой; В - C6-С10-арил или C5-С10-гетероарил, содержащий в качестве гетероатома S, N или О

Производные 1,2,3,4-тетрагидронафталина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2194696

Изобретение относится к новым производным 1,2,3,4-тетрагидронафталина формулы (I) в виде (R)-энантиомеров, (S)-энантиомеров или рацематов в форме свободного основания или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, где Х представляет N или CH; У представляет NR2-CH2, NR2-CO или CO-NR2; R2 представляет Н или С1-С6-алкил; R1 представляет Н или С1-С6-алкил; R3 представляет фенил, который может быть моно- или дизамещен 4; R4 представляет Н, галоген, CN, CF3, С1-С6-алкокси, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, O, либо COR8; R8 представляет гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, O; R9 представляет С1-С6-алкил, ОСНF2, ОН, галоген, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси- С1-С6-алкил

Производные бифениламидина // 2197478

Изобретение относится к производным бифениламидина общей формулы (1), где R1 представляет собой атом водорода; L представляет собой прямую связь или С1-4-алкиленовую группу; R2 представляет собой карбоксильную группу; С1-8-алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, причем атом азота, входящий в состав карбамоильной группы, может быть замещен моно- или ди-С1-8-алкильной группой или может представлять собой атом азота в аминокислоте; С1-8-алкилкарбонильную группу; R3 представляет собой атом водорода; Х представляет любую из групп: -O-, -NH-CO-NH-, -N(R4)-, -CO-N(R5)-, -N(R5)-CO-, в которых R4 представляет собой атом водорода, С1-10-алкильную группу, С1-10-алкилкарбонильную группу, С1-10-алкилсульфонильную группу, R5 представляет собой атом водорода, С1-10-алкильную группу, Y представляет собой С4-8-циклоалкильную группу, в которой метиленовая группа в С4-8-циклоалкиле может быть замещена С1-8-алкильной группой, С1-8-алкоксильной группой, карбамоильной группой, С1-8-алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, или следующее 5-8-членное кольцо формулы I-1