Способ получения производных 5-галеген-6,9l- оксидопростагландинов

 

Союз Советских

Социо апнетинасюи республик

< 89О974 (63) Дополнительный к патенту (И) ЗаавлЕио 28. 05. 79 (21) 2773053/23-04 (23) ПРиоРитет — (32) 29.05. 78 (31) Cl-1832 (33) ВНР (512 M. K .

С О? С 177/00//

А 61 К 31/557 феудеретвеняы11 кеихтет

СССР. ао делан изебретеннй и открытей

Опубликовано 15.12.81.Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 17.12,81, (53) УДК 547.514. .7I.07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Энике Себеньи, Вера Ковач, Ласло Редей (ВНР) и Агнеш СйибФ :< ю

Дьяра PT". ! ) «i f ri .. c. 6 .;

Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек (ВНР) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕН-6,9 1;ОКСИДОПРОСТАГЛАНДИНОВ

ОН бООЗ бООЕ

ОН г

ОХ

Изобретение относится к способу получения производных 5-галоген-6,9d;

-оксидопростагландина общей формулы где R — водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

R — водород или гидроксил;

R — алкил с 3-7 атомами углерода;

Х вЂ” галоген, обладающих фармакологической активностью, Известен способ получения производных 5-галоген-6,9.1,-оксидопростагландина общей формулы 1,заключающийся в том, что соединение общей формулы

1О где .R, R< и R > имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с йодатом калия и йодистым калием в водной уксусной кислоте при 25 С, или с 1,3-дибром-5,5-диметилгиданто15 ином в хлористом метилене или ацетонитриле при 25 С, или с йодом в пирио дине при 25 С, или с монохлористым о йодом в ацетонитриле при 0 С, или с N -бромсукцинимидом или и -бромкам20 форимидом в хлористом метилене при

25 С. Выход.л целевых продуктов— о

78-90Х Г11.

Недостатком этого способа является необходимость использования галоЯЬ генирующих агентов.

890974

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается способом получения производных 5-галоген-6,9eL-оксидопростагландина общей формулы I, заключающимся в том, что соединение общей формулы !1

0003

50 где R,,R и R имеют указанные зна1 чения, подвергают электрохимическому окислению в протонной среде в присутствии галогенид-ионов.

В качестве протонной среды предпочтительно используют воду, низший алканол, или низшую карбоновую кислоту или их смеси. Процесс предпочтительно проводят в присутствии нитрила или

|буферной смеси.

Предпочтительно для получения соединений общей формулы I где Х вЂ” йод, электрохимическое окисление проводят в среде, содержащей воду, уксусную кислоту, ацетат щелочного металла и йодид щелочного металла, а для получения соединений общей формулы 11, где Х вЂ” бром, электрохимическое окисление проводят в среде, содержащей воду, ацетонитрил, уксусную кислоту и бромид щелочного металла. 35

Электрохимическое окисление предпочтительно проводят в электролизере, у которого катодное и анодное пространство разделены диафрагмой. B качестве анода предпочтительно исполь- 40 зуют электрод с высоким кислородным перенапряжением, такой как золотой, платиновый, палладиевый или титановый.

Электрохимическое окисление предпочтительно проводят при 0-80 С. о

Отличительными признаками способа является использование электрохимического окисления в протонной среде в присутствии галогенид-ионов.

В качестве диафрагмы используют, например, стеклянный фильтр, керамиковые пластинки или ионообменные мембраны. Целесообразно, чтобы плотность анодного тела составляла 0,1-10 A/äì

ll

Особенно выгодно, чтобы замещение га- 55 логена и замыкание в цикл происходило в течение 5-10 мин. Для йодирования требуется около 120Х от теоретически вычисленного количества заряда, Ход реакции галогенирования можно контролировать посредством тонкослойной хроматографии проб, отбираемых из реакционной смеси.

При галоидировании образуются два изомера соединений общей формулы являющихся эпимерными между собой.

Пространственное расположение изомеров отличается относительно водорода, находящегося в 6 положении. Соотношение эпимеров возможно варьировать в пределах экзо-эндо 1:1 — 1:10 за счет изменения параметров электролиза (концентрация электролита, вид анода, плотность тока, температура, состав электролита) . Образующиеся эпимеры можно разделить посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля.

Пример l. Применяют электролизер, показанный на чертеже. Термостатирующая оболочка на рисунке не показана. Катод 1 помещен в катодном пространстве 4, анод 2 соответственно в анодном пространстве 5. Оба помещения с электродами разделены одно от другого диафрагмой 3. Катодом служит спираль из платиновой проволоки поверхностью 4 см, а!од изготовй лен из платиновой жести поверхностью

10 см . Состав католита: 10 см дис3 тиллированной воды, 100 мг (1 ммоль,) ацетата калия, 0,6 мл.(1 ммоль) 96%ной уксусной кислоты и 100 мг (0,6 ммоль) йодида калия. Анолит,имеющий такой же состав, содержит дополнительно 1 50 мг (0,4 ммоль) простогландина С с!

После заполнения электролизера устанавливают плотность тока 6 А/дм о и проводят электролиз при 25 С около

7 мин. Напряжение на зажимах составляет около 25 В. Окончание реакции устанавливают IIQ ска кообразному возрастанию напряжения на зажимах.

Полученный по окончании электролиза темно-коричневый анолит экстрагируют 20 мл эфира. Эфирный экстракт промывают сначала 0,5 мл 10Х-ного раствора тиосульфата натрия, затем четырехкратно 5 мл воды и высушивают безводным сульфатом магния при 0 C в защищенном от света месте, После этого раствор фильтруют, упаривают и остаток освобождают от уксусной кислоты при остаточном давлении

1 мм рт.ст. до достижения постоянного веса. В остатке получают 180 мг (88

890974

СООТГ

ОН. б ООФ

О.НФормула изобретения

5-йод-б, %. — о к сидо-1 1, 1 5с -ди ок си-1 3-транс-простеновой кислоты. Исследование посредством тонкослойной хроматографии показывает, что продукт содержит эндо-эпимер и экзо-эпимер в отношении 5:I. Исследования тонкослойной хроматографией проводят на силикагеле, с применением смеси беиэола, диоксана и уксусной кислоты в соотношении 20:10:1. В указанной системе значение показателя Rg у 6-эндоизомера составляет 0,25, а у 6-экзо-изомера — 0,30.

Полученные электрохимическим путем б-эндо-5 -йод-6,9d.-оксидо-llew, 15с -диокси-13-транс-простеновая кислота и ее 6-экзо-изомер превращают в сложный эфир с помощью диазометана.

Полученный сложный метиловый эфир имеет в приведенной системе следующие значения показателя Р : для 6-эндоизомера 0,40, для 6-экзо-изомера 0,43.

Пример 2. Применяют такой же электролизер, как в примере 1, однако анод образован из платиновой жести поверхностью 0,5 см . Состав католита: 10 мл ацетонитрила, 50 мг (0,4 ммоль) бромида калия, 0,5 мл воды и 0,25 мл уксусной кислоты. Состав и объем анолита .такой же, однако анолит содержит дополнительно еще 50 мг (0„ l 5 a ) простагландина FgaL, в растворенном виде. Электролиз проводят при плотности тока 0,6 А/дм в течение 20 мин. Напряжение на зажимах составляет около 2-3 В.

По окончании электролиза из анолита удаляют растворитель при уменьшенном давлении. В остатке получают около 75 мг "сырого" продукта, представляющего 6,9d. — oêñèäo-5 -бром-lld.,15cL-диокси-13-транс-простеновую кислоту при отношении эндо:экзо 5:1. Исследование по методу тонкослойной хроматографии производят по способу, описанному в примере 1. Эндо-изомер имеет значение показателя Р 0,22, экзо-изомер соответственно 0,27.

Из сырого" продукта получают сложный метиловый эфир, пользуясь диазометаном. В описанной системе метиловый эфир имеет следующие показатели

Rq: эндо-изомер 0,35, экзо-изомер

0,41.

16 где R, — водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

R — водород или гидроксил;

R" — алкил с 3-7 атомами углеродаl

Х вЂ” галоген, на основе соединений общей Аормулы где R, R u R имеют указанные зна1 9. 3 чения, отличающийся тем, что с целью упрощения процесса, соединение общей формулы ГГ подвергают элект © рохимическому окислению в протонной среде в присутствии галогенид-ионов.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а.— ю шийся тем, что в качестве про33 тонной среды используют вод низший

) алканол или низшую карбоновую кислоту или их смеси.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят

41 в присутствии нитрила или буферной смеси.

4. Способ по пп. !-3, о т л и ч аю шийся тем, что для получения соединений общей формулы Г, где Х— йод, электрохимическое окисление про4$ водят в среде, содержащей воду, уксусную кислоту, ацетат щелочного ме1талла и йодид щелочного металла.

5. Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю шийся тем, что для получения © соединений общей формулы l, где Х вЂ” бром, электрохимическое окисление проводят в среде, содержащей воду, ацетонитрил, уксусную кислоту и бромид щелочного ме"алла.

Способ получения производных

5-галоген-б,9с -оксидопростагландинов общей формулы T б. Способ по и. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что электрохимическое окисление проводят в электролизере, / 890974 8 у которого катодное и анодное прост- 8, Способ по и. 1, о т л и ч а юранство разделены диафрагмой. шийся тем, что электрохимическое

7. Способ по и. 1, о т л и ч а ю окисление проводят при 0"80 С. шийся тем, что в качестве анода Источники информации, - используют электрод с высоким кисло- 9 принятые во внимание при экспертизе родным перенапряжением, такой как золо- 1.T5m5skozi et а1. А simple synтой, платиновый, палладиевый или ти- thesis, of PG3g Tetrahedron Zett тановый. 1977 (30), 2627.

Составитель Н. Ромжа

Редактор Т. Левашова Техред Я. Надь Корректор Г. Назарова

Заказ 11038/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4