Способ получения оптически активных или рацемических 17-аза- производных простагландинов пгф

 

С©юз Советакик

СОщиапиетичееиим

РЕСПУбПИИ (6) ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 200178 (2l) 2567807/23-04 (23) Приоритет — (32) (51) М. Кл.

С 07 С 177/00//

А 61 К 31/19

Государственный комитет

СССР оо делам иаобретеннй и открытий (ЗЗ) (3)) Опубликовано 2 504.8(16юллетень % 15

Дата опубликования описания280480 (53) УДК 547. 514. 71..О. 7 (088, 8) Иностранцы

Иштван Секей, Габор Ковач, Шандор Вираг и Иатиаш Сентиваньи (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра P.Т. (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ 1 7-АЗАПРОИЗ ВОДНЫХ

ПРОСТАГЛАНДИНОВ ПГФ (Использование, известной реакции

Виттига (1) позволяет получать новые прсчзводные простагландинов общей3 формулы 1.

Цель изобретения — получение новым производных простагландинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, 1Î

Предлагаексй способ заключается в том, что соединен ие общей формулы

ОН. оон о

1 ) М

033

R30 где Р— атом водорода, низший алканоильный или низший тригалоидалканоильный остаток, низший алкоксикарбонильный остаток, феноксикарбочильный остаток необязательно замещенный та- @ кими заместителями, как атом хлора, нитро-, метокси-группа, бензилоксикарбонильный остаток;

R — атом водорода, алкил С -С4, R — атом водорода или защитная

Ъ те тр а гидр опир ан-2-ильи ая, три (низший) алкилсилильная или и-фенилбензоильная группа, обладающих ценными фармакологическими свойстваа

2 имеют указанные

Предлагает я способ получения новых оптически активных или рацемических 17-азапроизводных,простагландинов ПГФр,с общей формулы г де Нт, R и Н значения, восст ан авли вают комплексным боргидридсм, полученное соединение общей формулы

730297 где Н,, R2 и R g имеют указанные значения, восстанавливают комплексным гидридом металла и полученное соединение общей формулы г

К О где R«R и В3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфораном, полученным из трифенил-14-карбоксибутилфосфониевой соли, причем при необходимости в соединениях формул 1,2 и 3 отщепляют защитные группы R или в случае необходимости соединения формулы

1, где 1 -феноксикарбонильный остаток, необязательно замещенный такими заместителями, как атом хлора,нитро- или метоксигруппа,бензилоксикарбонильный, низший алкоксикарбонильный остаток, обрабатывают кислотой для получения соединения фсрмулы 1, где R — атом водоро— да, или в случае несбходимости соединение формулы 1, где Я вЂ” атом водорода, обрабатывают агентом для получения соединения формулы 1, где

R — низший алканоильн11й остаток, после чего целевые продукты выделяют и в случае необходимости их разделяют на эпимеры, Пример 1. В четырехгорлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 12 г 20%-ной суспензии гидрида натрия (0,1 моль), приготовленной с применением вазелинового масла, и затем к суспенэии добавляют 358 мп безводного диметоксиэтана, После этого при комнатной температуре и перемешивании к суспензии добавляют раствор 10,1 г (0,1 моЛь) М-пропилацетамида в 50 мл безводного диметоксиэтана. Смесь нагревают в течение 2 ч при температуре ее кипения и затем охлаждают до комнатной температуры, причем раст>ор образовавшейся натриевой соли амида желатинизируется с образовайием осадка. К реакционной смеси прибавляют суспензию 35,3 r (0,1. моль) трифенилхлорацетонилфосфорана в 50 мл безводного диметоксиэтайа. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение последующих двух часов, причем выделившаяся в осадок натриевая соль амида снова переходит в раствор. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют диметоксиэтан, остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор сначала проьивают водой и затем раствором хлористого натрия, органический раствор сушат над сернокислым натрием и затем упаривают. В результате получают 44-46 r неочищенного трифенил(N-пропилацетиламино)ацетонилфосфорана. Полученный продукт перекрнсталлизовывают из смеси тетрагидрофурана и диэтиловсго эфира, в результате чего получают .34,7 г (83%) вещества т,пл, 147-148 С.

ИК-спектр: 3080, 1640, 1535, 750, 720, 695 см

Пример 2. B четырехгорлую колбу емкостью 2 л, снабженную капельной воронкой, мешалкой, вставленной в колбу термометром и хлоркальциевой трубкой, помещают 290 мл

20 приготовленного с четыреххлористым углеродом раствора хлора с концентрацией 0,049 г/мл (0,2 моль). С помощью бани, содержащей хлороформ и сухой лед, раствор охлаждают до д -10 С и затем при указанной температуре к приготовленному раствору прибавляют раствор 24,8 r (0,2 моль) тиоанизола в 200 мл безводного дихлорметана, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до -25О С, После прибавления по каплям 35,2 r (0,1 моль)(-) -33 L P 4,5

6,6gpj -гексагидро- 4 -оксиметил-5À.— †(4-фенилбензоилокси)-2-оксоциклопента (в) фурана смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при

25ОС. Непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют по каплям 40,4 г (0,4 моль) триэтиламина в 200 мл дихлорметана и темпера40 туре реакционной смеси дают возможность подняться до комнатной. Затем реакционную смесь выливают в 1 л

1 н,водного раствора соляной кислоты, водную фазу отделяют, органическую фазу промывают водой, сушат над

I сернокислым магнием и упаривают при пониженном давлении. После того как неочищенный продукт з ат вердевает, его суспендируют в холодном диэтиловом эфире. Белый кристаллический продукт отфильтровывают, в результате чего получают 26,4 г (†) — 3,3(Р, 4,5,6,6

-гексагидро-4Р-формил-5d=(4-фенилбензоилокси)-2-оксо-2Н-циклопента (в} фурана. Это соединение прибавляют в круглодонную колбу емкостью

250 мл к раствору 34,2 r (0,082 моль) трифенил-(8-пропилацетиламино)ацетонилфосфорана в 100 мл дихлорметана.

В качестве катализатора к реакцион40 ной смеси можно добавить 0,01 моль масляной кислоты, Раствор выдерживают в течение ночи, затем разбавляют его 200 мл дихлорметана и про,мывают сначала 200 мл, 1 н,соляной

Я кислоты при температуре О С и затем

730297

100 мл воды. Органическую фазу отделяют и упаривают. В результате получают б 3 r (— ) — 3, Зц1., 4, 5-6, бф-гексагидро-4P- (3-оксо-4- (N-пропилацетиламино) — 1-транс-бутенил) -5d- (4-фенилбензоилокси)-2-оксо-2Н-циклопента (в) фурана, Упаренную реакционную смесь хроматографируют на 800 r силикагеля этиловым эфиром уксусной кислоты, В результате получают 28,9 г (59,25) очищенного продукта в форме окрашенного в желтый цвет маслообразного вещества. R 0,3 (5%-ный метиловый спирт этиловый эфир уксуснсй кислоты), ИК-спектр (пленка жидкости):

3080, 2900, 1780, 1720, 1700, 1650, 975, 755 и 695 см

Пример 3. B сухую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную штуцером для введения газа, мешалкой, термометром сопротивления, 20 колпачком из силиконового каучука и пузырчатой насадкой для тетрагидрофурана, помещают 30 мл (0,03 моль) селектрида лития (приготовленный с тетрагидрофураном одномолярный раствор три-(втор-бутил)боргидрида лития), 160 мл безводного диэтилового эфира и 20 мл безводного тетрагидрофурана.

Раствор в медленном токе аргона охлаждают до температуры — 1300С на бане, содержашей метилциклогексан или смесь диэтиловото и петролейного эфиров и жидкий азот. К раствору селектрида лития при †1 С и энергичном перемешивании

35 в течение 30 мин прибавляют шприцем для инъекций через силиконовый колпачек 4, 9 r (О, 01 моль) (-) — 3, Зсф4,5,б,бс(Ъ-гексагидро-4(-(3-оксо-4†())-цропилацетиламино)-1-трансбутенил

-5д 4-фенилбензоилокси)-2-оксо-2Н- 40

-циклогента (в) фурана в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч при температуре, лежашей в интервале между †1 и †1 С. За 45 течением реакции следят с помошью хроматографии в тонком слое (5% метилового спирта этиловый эфир уксусной кислоты,Р исходного соединения О, 3; соединения, полученного после 0 восстановления оксогруппы.в боковой цепи 0,27).

Избыток восстановителя разлагают

5 мл метилового спирта, затем реакционную смесь в холодном состоянии выливают в 500: л 1 м водного раствора кислого углекислого натрия,органическую фазу отделяют и производят три ра3 а э кстр а гиров ание этиловым эфиром уксусной. кислоты, используя каждый раз по 100 мл последнего.

Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме до 100 мл.

После разбавления 200 мл петрслейного эфира смесь вводят в колонку, запблненн ю 200 г силикагеля с размером зерен 0,063-0,2 мм. Алкилбораны вымывают приготовленной в соотношении 2:1 смесью петролейного эфира и этилового эфира уксусной кислоты, а желаемый продукт элюируют этиловым эфиром уксусной кислоты, содержащим 5% метилового спирта. Фракции со значением R g 0,27 объединяют и упаривают. B результате получают 3,1 г (6 3, ЗЪ) (-) — 3, ЗсЦ,ъ, 4, 5,6,6цР -гексагидро-2-оксо — 4p- ((3S) — 3-окси-4- (N-пропил ацетил амин о ) -тр ан с-1- бутенилв 5сС-4 — (фенилбензоилокси) -2H-циклопента (в) фурана. Из переходных фракций дополнительно можно получить до 3, 5 г (71,5%). Полученный продукт представляет собой окрашенное в желтый цвет маслообразное веюество, R 0,27 (этиповый эфир уксусной кислоты с 5% ме- тилового спирта) .

ИК-спектра (пленка жидкости):

3450, 3080, 2950, 2980, 1770, 1725, 750, 700 см

Пример 4. В круглодонной колбе емкостью 250 мл 4,9 г (0,01 моль (-)-3,341,4,5,6,6с (-гексагидро-2=оксо-4 Р-((3S) — 3-окси-4-(N-пропилацетамино)-транс-1-бутенил) -5d.— †(4-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента (в) Фурана растворяют 50 мл безводйого метилового спирта и к приготовленному раствору прибавляют 1,5 г (0,011 моль) прокаленного и измельченного в тонкий порошок углекислого калия. Ча колбу одевают хлоркальциевую трубку и суспензию перемешивают с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре. По данным хро матографии в тонком слое реакция закан чивается через 1 ч (%y исходного соедичения 0,27, после отщепления защитной группы 0,05; Я метилового эфира 4-фенилбензойной кислоты 0,9 5i в этиловом эфире уксусной кислоты с содержа-*. ем метилового спирта 15%.

Реакцион ;.Ую смесь подкисляют

М метанольным раствором соляной кислоты до рН 6, после чего метиловый спирт отгоняют в вакууме, Наполовину твердый, наполовину маслообразный остаток, состоящий из нескольких компонентов, растворяют в

100 мл приготовленной в соотношении

2:1 смеси петролейного эфира и этилового эфира уксусной кислоты и раствор вводят в колонку„ заполненную силикагелем. Метиловый эфир 4-фенилбензойной кислоты вымывают такой же -месью растворителей, а затем (-)-3,Зсмк,4,5,6,бсср-гексагидро-2-оксо-5А-окси-4+ ((3S)-3-окси-4†(N-пропилацетиламино)-транс-1-бутенил)-2Н-циклопента (в) Фуран элюируют этиловым эфиром уксусной кислоты, содержащим IQÚ метилового спирта, В результате получают 2,93 r

730297 (93, 43) продукта в форме окрашенного в желтый цвет маслообразного вещества, Ry 00, 33 (в этиловом эфире уксусной кислоты, содержащем 10% метилового спирта) .

ИК-спектр (пленка жидкости): 3450, 2980, 1775, 1635 см " .

Пример 5, B сухую четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, штуцером для введения газа, калельной воронкой и пуэырьчатой насадкой для безводного тетрагидрофурана, помещают раствор 3,1 г (О, 01 моль) (-3) — 3, 34Р, 4,5, б, бсфЗ-гексагидро-2-оксо-5d.-окси-4)Ъ- ((35)—

-3-окси-4-(N-пропилацетиламино)—

-транс-1-бутенил.)-2Н-циклопента (в) 15 фурана в 70 мл безводного тетрагидрофуран а, Сосуд промывают сухим аргоном и затем в медленном токе аргона содержимое сосуда охлаждают до -78 C (баня с ацетоном и сухим льдом) . К 20 охлажденному раствору в течение

30 мин лри интенсивном леремешивании прибавляют ло каплям раствор, содержащий 6, 4 r (О, 046 моль) диизобутилалюминийгидрида в 70 мл безводного толуола.

Начавшееся выделение газа прекращается уже до завершения прибавления.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при — 78 С. Отобранную от смеси пробу исследуют с помощью хроматографии в тонком слое, причем после микрообработки этиловым эфиром уксусной кислоты и хлористым аммонием оказалось, что реакция завершилась полностью.

Реакционную смесь разлагают 10 мл

2 М раствора кислого сернокислого натрия и баню удаляют. Температуре в реакционной смеси дают возможность подняться до О С, после чего смесь 40 доводят до рН 3-4,прибавляя 2М раствор кислого сернокислого натрия.В де— лительной воронке отделяют водную фазу и шесть раз производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты,используя каждый раз по 50 мл последнего.Объединенные экстракты сушат над сернокислым натрием и затем упаривают при пониженном давлении, В результате получают 3 r (97%) не-, щ очищенного (-) — 3, ЗсЦ, 4, 5,6,6с(Р -тетрагидро-2,5сС-диокси-4Р-((39)-3-окси-4-(N-пропилацетамино)-транс-1-бутенил)2Н-циклопента (в) фурана в виде, окрашенного в желтый цвет маслообразного продукта. Пробу для анализа получают на заполненной силикагелем колонке при применении этилового эфира уксусной кислоты, содержащего

20% метилового спирта, Фракции со, значением R y О, 095 собирают (этило- Щ вый эфир уксусной кислоты уксусная . кислота 20: 4).

ЦК-спектр (пленка жидкости): 3400, 2950, 2975, 1630, 1010, 1060, 1070, 1110 см 65

Пример 6. Высушенную четырехгорлую колбу емкостью 500 мл помещают над магнитной мешалкой. В шлифы вставляют трубку для введения газа, устройство для подключения к вакуумной системе, колпачок из силиконового каучука, а в оставшийся свободный шлиф — пробку со шлифом, Колбу промывают аргоном. Затем помещают в нее 10,8 r приготовленной с вазелиновым маслом 20%-ной суспензии гидрида натрия (0,09 моль) и шприцем для инъекций прибавляют 10 мл безводного петролейного эфира. Смесь суспендируют магнитной мешалкой. После седиментации фазу петролейного эфира, содержащую в растворенном состоянии маслообразный продукт, отсасывают с помощью шприца для инъекций.

Рабочие операции в этой последовательности повторяют еще два раза и затем с последнего остатка удаляют петролейный эфир в вакууме.

К освобожденному от масла гидриду натрия прибавляют 150 мл безводного диметилсульфоксида. Колбу, газовое пространство которой промывают аргоном, снабжают термометром, вставленным в колбу, и пузырчатой насадкой для улавливания диметилсульфоксида. Затем суспензию медленно нагревают на масляной бане до 75 С, При температуре около 60 С можно б наблюдать выделение водорода, которое приблизительно через 30 мин прек— ращается.Окрашенный в светло-желтый цвет раствор перемешивают при температуре, лежащей в интервале 70-75 С, приблизительно в течение 1 ч, затем о охл,рождают до 15-20 С и смешивают с 20 r (О 045 моль) трифенил- (4-карбоксибутил) фосфонийбромида.

Это соединение прибавляют четырьмя порциями и сосуд, используемый для цозирования, непосред=твенно после этого ополаскивают. 50 мл безводного циметилсульфоксида, причем промывную жидкость прибавляют к реакционной смеси. Произошедшее сразу изменение окраски в красный цвет свидетельствует об образовании фосфорана °

Раствор перемешивают в течение

30 мин при комнатной температуре, затем прибавляют к нему 3,12 г (О, 01 моль) .(-) -3, Зс((9, 4, 5, 6, бс(,р-гек- сагидро-2, 5с(.-диокси-4@((3S) — 3-окси-4-(N-пропилацетиламино)-транс-1-бутенил) -2Н-циклолента (в) фурана, котор ые были растворены в 100 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, Проба, отобранная через 18 ч и хроматографически исследованная после разложения этилацетатом и гидросульфитом натрия, показывает завершение реакции, Реакционную массу выливают в смесь, состоящую из 400 мл 2 М раствора кислого сернокислого натрия, 100 мл льда

730297

1705, 1520, 60

705, 695 см

-1

1-8 (m, 20Н, О = 5,2 ,8 (m, ÇH, ИК-спектр (в KBr):

1390, 1230, 1100, 740, ПМР (в СДС 1Э ): 8=- 7, ароматические йротоны), (s, 2Н, ОСН ), с) = 3, 9-4

РСН+СОСН N) .

65 и 150 мя этилового эфира уксусной кислоты. Фазы тщательно встряхивают в делительной воронке, после чего органическую фазу отделяют, При рН

1 водную фазу экстрагируют б раз этиловым эфиром уксусной кислоты, используя каждый раз по 100 мл эфира.Органические фазы объединяют и при О С три раза промывают раствором гидроокиси натрия, используя каждый раз по 50 мл, мелочные экстракты объединяют и после добавления 100 мл этилового эфира уксусной кислоты осторожно вновь подкисляют до рН 3, прибавляя 2 М раствор кислого сернокислого натрия, Органическую фазу сушат над сернокислым натрием и затем упаривают, В результате получают 3,7 г неочищенного продукта в виде окрашенного в темно-коричневый цвет маслообразного вещества.

Неочищен ный продукт хромато графируют 20 на 300 г силикагеля смесью этилового эфира уксусной кислоты и уксусной кислоты, взятых в соотношении 20: 4.

Фракции, имеющие y О, 62 в смеси метилового спирта, этилового эфира 75 уксусной кислоты и уксусной.. кислоты, взятых в соотношении 5:20:4, собирают как фракции, содержащие продукт.

В результате получают 2,2 r,(62,5%) (+) -9+ 11с(,, 15 (9) -триокси-.16 — (N-пропилацетиламино) -17, 18, 19, 20-т етр анор- 5-ци с- 1 3-тр ан ".прост адие но.— вой кислоты (N-ацетил-17-аза-ПГФ ), которые были загрязнены следами уксусной кислоты. Следы Уксусной кислоты можно удалить в результате повторйого хроматографирования на 100 r силикагеля при применении ацетона в качестве элюирующего средства. Вес основной фракции 1,73 г (78%) в расчете на хроматографированный (неочи- 4О щенный продукт) окрашенного в желтый цвет вязкого маслообразного вещества, R 0,62 (метиловый спирт этиловый спирт уксусной кислоты уксусная кислота 5:20:4). 45

ИК-спект (пленка жидкости): 3400,<

1730, 1630, 1445, 1260, 1025. и 960 см, jpl D + 1g . л-2 (с=l, 2 в тетрагидрофуране).

Пример 7. Реакцию осуществляют способом, описанным в примере

1, но вместо N-пропилацет амида применяют 19, 3 r (О, 1 моль) N-пропилбензилуретана. В результате получают 39, 7 г (7 8% ) три фенил- (N— пропилбензилоксикарбониламино) ацетонилфосфоран а, который имеет т. пл, 111-112О С.

Пример 8, Реакцию ссуществляют способом, описанным в примере, но вместо N-пропилацетамида применяют 13, 1 г (О, 1 моль)

N-пропилэтилуретана. В результате реакции получают 35, 1 r (78, 39,) трифенил- (— пропилэтоксикарбониламино) ацетонилфосфорана, т. пл, 92-94 С.

ИК-спектр (в KBg) 1695, 1580, 1390, 1? 40, 1100, 750, 715, 695 см"

ПМР (в CDC1. ): д = 7, 79 (m, 15Н, ароматические протоны), д = 3, 9-4 6 (m, 5Н, РСН + COCH

Пример 9. Реакцию осуществляют способом, описанным в примере 2, но вместо трифенил-(1)-пропилацетиламино)ацетонилфосфорана применяют 41,8 г (0,082 моль) трифенил-(N пропилбензилоксикарбониламино)ацетонилфосфорана. В результате реакции получают 35,9 г (63%) (†)-З,Зс(),4,5,6,63(ii-гексагидро-2-оксо-4р-(3-оксо-4-(N-пропилбензилоксикарбониламино)-1-транс-бутенил)-5с(.-(4-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента (в) фурана, Я у О, 3 (петролейный эфир и этиловый эфйр уксусной. кислоты 1: 1); R т О, 85 (этиловый эфир уксусной кислоты).

Пример 10. Реакцию осуществляют способом, описанным в примере

3, но вместе (— ) — 3, Зсф, 4, 5, б, бсф —

-гексагидро-4(- (3-оксо-4 — (N-пропилацет амино ) — 1-транс-бутенил3 — 5д.— — (4-фенилбен зоилокси ) -2-оксо-2Н-циклопента (в) фурана применяют 5, 7 г (О, О 1 моль) (— ) — 3, ЗО), 4, 5, 6, борфвЂ

-гексагидро-2-оксо-4 (- (3-оксо-4— — (N-пропилбен зилоксикарбониламино )— — 1-тр ан с- бут ен ил) — 5 a4- (4-фенил6ен з оилокси ) — 2Н циклопента (в ) фурана, В результ ате ре акции получают 4, 4 r (76, 5%) (-) -3, 34Р, 4, 5, б, бс({Ъ-гексагидро-2-оксо-4P- ).(35) — 3-окси-4— (N-пропилбензилоксикарбониламино)— — 1-транс-1-бутенил) -5+- (4-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента (в) фурана, О, 39 (этиловый эфир уксусной кислотй петролейный эфир 3: 2) . R — Эпимер соединения имеет в такой же смеси растворителей Ry О, 31.

Пример 11. Реакцию осущест— вляют способом, описанным в примере

5, но вместо (†) — 3, Зс(), 4, 5, 6, бс()3-гексагидро-2-оксо-5д;окси-4-((3S)— — 3-окси-4-(N-пропилацетиламино)-транс— 1-бутенил) -2Н-циклопента (в) фурана применяют 3, О r (О, 1 моль) (— ) -3, 3dP, 4, 5, б, 6аР гексагидро-2-оксо-5с(.-окси-4(- ((ÇS) -3-окси-4- (N-пропилбензилоксикарбониламино) -транс-1-бутенил)—

-2Н-циклопента (в) фурана. В результате получают 2,9 г (97t) (-) -3, Зс((3, 4, 5, 6, Ы) -гексагидро-2, 5с(;диокси-4 (— ((3S) — 3-окси-4- (N-пропилбензилоксикарбониламино) -транс-1-бутенил ) -2Н-циклопента (в) фурана, R 0,09 (эти730297

12 яовый эфир уксусной кислоты петролейный эфир 2: 1) .

Пример 12, Реакцию осуществляют способом, описанным в примере

6, но вместо (-) — 3, ЗсЦЪ, 4, 5, б, бсЦ -гексагидро-2, 5Д;диокси-4(3- ((ЗЯ) — 3-окси-4- (-пропилацетамино) -транс-1-бутенил) -2Н-циклопента (в ) фуран а применяют Э, О г (О, 01 моль) (— )—

-3, ЭЯ), 4, 5, 6, бсср-гексагидро-2, 5Кдиокси-4 - ((3S) -3-окси-4- (N-пропилбенэилокси к ар бои илами но ) -1-тр ан с- буте— нил)-2Н-циклопента (в) фурана. В результате получают 3, 17 r (65%) (+) =

9с(11с(., 15 (S)-триокси-16-(N-пропилбензилоксикарбониламино) — 17,18,19, 20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты Rg О, 28 (бензол диоксан уксусная кислота 20: 20: 1) °

Пример 13, Поступают по методике 1, но вместо N -пропилацетамида применяют N -пропилтрифторацетамид. Получают трифенил- (N-проиилтрифторацетиламино) ацетонилфосфоран, который плавится при ) 66-167 С.

ИК-спектр (в KB> ): 1740, 1545, 738, 705, 700 см

Пример 14. Поступают по методике примера 1, но вместо

-пропилацетамида используют N -пропил-И-нитpофeнилyp ет ан . Получают трифенил- (Н-пропил-й-нитрофенок икарбониламино) -ацетонилфосАопан:„ который плавится при 130-131 С, :ИК-спектр (в KB ): 1715, 1520, 1225, 1100. 740. 710, 700 см

Пример 15. Действуют по методике примера 1, но вместо трифенил-(N-пропил-ацетиламино)ацетонил.фосфорана используют трифенил-(N-пропилтрифторацетиламино)ацетонил фосборан, Получают (-) — 3,3с/64566" (6-гексагидро-2-оксо-4) -(3-оксо-4— †(4-пропилтрифторацетиламино) †1-транс-бутенил) -5d. †(4-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента (в) фуран, к О, 36 метанол (5% зтилацетат) .

Пример 16. Повторяют методи ку примера 2, но вместо трифенил- (N-пропилацетиламино ) ацетонилфосфорана используют трифенил-(N-пропил-И-нитрофеноксикарбониламино)ацетонилфосфоран. Получают (-)-3, 3с(,(4,5,6,6с(р-гексагидро-2-оксо †) -(3-оксо-4-(N-пропил-h-нитрофеноксикарбониламино)-1-транс-бутенил-5с(†(4-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента (в)фуран, Rg О, 16 (петролейный эфир этилацетат 1 .1).

Пример 17. Поступают по методике примера 3, но вместо исходного соединения, содержащего N-пропил ацетиламиногруппу, применяют содержащий Й -пропилтрифторацетильную группу продукт примера 15.Получают (-)-3,34ф4,5,6,бсср-гексагидро-2-оксо-4/5-((3S)-3-окси-4-(N-пропилтрийторацетиламино)-1-транс-1-бутенил)-5ф-(4

-фенилбенэоилокси)-2Н-циклопента(в)фу ран . В О, 33 (метанол 53 этил цЬтат) .

Пример 18 ° Действуют по методике примера 5, но вместо исходного соединения, содержащего N -пропил ацет амидо группу, примен яют содержащий N -пропилтрифторацетильную груп5 пу продукт примера 17. Получают (— ) — 3, Зсф-4, 5, б, бс(ф-гексагидро-2, 5с(-диокси-4 - (ÇS) -3-окси-4- (N-пролилтрифтор ацетил амин о ) — 1-тран с-бутенил-2Н-циклопента(в) фуран, R< О, 14 (этилацетат уксусная кислота 20: 4) .

Пример 19. Поступают по методи ке примера б, но вместо исходного соединения, содержащего М -пропилацетиламиногруппу, применяют содержащий N -пропил-трифторацетильную

)5 группу продукт примера 18. Получают (+) -9o(, 11с(., 15 () -триокси-16- (N-пропилтрифторацетиламино) 17, 18, 19,20-тетранор-5-цис-1 3-транс-простадиеновую кислоту, Я 0,67 (метанол

2() этилацетат уксусная кислота 5:20:4).

Пример 20, В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещают

4,25 г (0,01 моль) (— ) — 3, Зсъ(-4,5,6,64$-гексагидро-2-оксо-4(- ((ÇS) -3-окси-4— (N-пропилацетиламино ) -транс-1-бутенил-5с(.— (диметил-трет-бутилсилилокси) -2Н-циклопента (в) фурана и затем растворяют в 60 мл безводного диметилформамида, К раствору добавляют 1, 70 г (О, 025 моль) имидазола и 2, 26 r (О, 015 моль) диметил-трет-бутилсилилхлорида.

Полученный гомогенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем раствор разбавляют 500 мл эфира и встряхива— ют с 2х20 мл воды, 2х30 мл О, 01 н. раствора соляной кислоты и 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат (суль40 фат магния) и выпаривают при пониженном давлении. Получают 5,25 r (— ) — 3, Зсф, 4, 5, б, ба-гексагидро-2-оксо-4Р-((ЗБ)-3-(диметил-трет-бутилсилилокси)-4 †(N -пропилацетиламидо)—

-транс-1-бутенил1 -5cL-(диметил-третЦ

-бутилсилилокси ) —.2Н-циклопента (в ) фурана (97%), ó О, 12 (этилацетат петролейный эфир 1:2).

При применении соответствующих

50 исходных соединений получают следующие соединени я: (+) -9d 11 с(., 15 (5) -триокси-16- — (М-пропил-и-нитрофеноксикарбониламино) — 17, 18, 19, 20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота,Ry

0,21 (бензол диоксан уксусная кислота 20:20:1); (+)-9aL, llс(., 15 (S) — триокси-16†(И-пропил-й-.хлорфеноксикарбониламино)-17,18,19,20-тетранор-5-цисbQ -13-транс-простадиеновая кислота, Ry 0,28(бензол диоксан уксусная кислота 20:20:1); (+)-9 » 11с(, 15(g)-триокси-16-(N-ïpîïèë-8-метоксифеноксикарбонил4$ амино)-17,18,19,20-тетранор-5-цис-1313

730297

-транс-простадиеновая кислота, ) О, 31(бензол диоксан уксусная кислота 20:20:1)у (+)-9 -окси-1ld,,l5 (S)-бисвЂ(диметил-трет-бутилсилилокси) †16(И-пропилацетамидо)-17,18 19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота, R 0,81 (бенэол диоКсан уксусная кислота 20:20:,1)1 (+)-9с(.-окси-11с(, 15(6)-бис-тетрагчдропиранилокси-16-(N-пропилацетамидо)-17,18,19,20-тетранор-5-цис-транс-простадиеновая кислота, 0,78 (бензол диоксан уксусная кислота 20: 20: 1); (+) 9с(., 15 (Я) -диокси-11d= (диметилтрет-бутилсилилокси-16- (N-пропилацета.мидо ) -17, 18, 19, 20-т етранор-5-цнс-13.-транс-простадиеновая кислота, )

О, 76 (бензол диоксан уксусная ки лота 20:20:1); (+)-9с(-,15 (S) HoxoH-»d-тетрагидропиранилокси-16-(И-пропилацета- мидо) — 17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота, 0,48 (бензол диоксан уксусная кислота 20:20:1).

Формула изобретения

Способ получения оптически активных или рацемических 17-азапроизводных простагландинов ПГФ общей формулы QH

pwо

R, О (4)

OR 2 к о

В. (1) 1. Corey E.3. et аl. stereo-Con55 . trolled synthesis of Prostaalandins

F2 аль Е2 (dl) .-Э.Amer. Chem.Soc., 91, 5675 (1969). (2) -3 (!

ЦНИИПИ Заказ 1345/57 Тираж 495 Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Q — атом водорода, низший апканоильный или низший тригалоидалканоильный остаток, низший алкоксикарбонильный остаток, феноксикарбонильный остаток, необязательно замешенный такими заместителями, как нитро-метоксигруппа, хлор; бензилоксикарбонильный остаток;

R — атом водорода, алкил С„ -C4>

2 атом водорода или защитная

3 т етрагидропиран-2-ильная, три (низший) алкилсилильная Йли h-фенилбензоильная группа, о т л и ч à юшийся тем, что соединение общей формулы Q . Q где R<, R2 и R> имеют указаннь!е эна" чения, восстанавливают комплексным боргидридом, полученное соединение о бщей формулы где R<, R 2 и R> имеют укаэанные значения, 15 восстанавливают комплексным гидридом металла и полученное соединение общей формулы: где В R 2 и R > имеют указанные значенйя, подвергают взаимодействию

ЗО с фосфораном, полученным иэ трифенил-14-карбоксибутилфосфониевой соли, причем в случае необходимости в соединениях формул 1,2 и 3 отщепляют защитные группы R или в слуЗ5 чае необходимости соединение формулы 1, где R -феноксикарбонильный остаток, необяз ат ельно. замещенный такими заместителями, как атом хлора, нитро- или метоксигруппа, бенэилокси-. карбонильный, низший алкоксикарбонильный остаток, обрабатывают кислотой для получения соединения формулы

1, где Я„-атом водорода, или в случае необходимости соединение формулы

1, где Р— атом водорода, обрабатывают агентом для пОлучения соединения формулы 1, где Rq — низший алканоильный остаток, после чего целевые продукты выделяют и в случае необходимости разделяют на эпимеры.

5О

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе