Способ получения производных простагландина

Авторы патента:

C07C405 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

A61K31/5575 - содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E₂, простагландин F_2-альфа

Союз Советсккз

Соцкаякстыческиз

Респубякк

ОП ИСАНИЕ, ИЗО6РЕТЕН ИЯ ()900806

К ИАУЙМТУ

{61) Дополнительный к патеиту3 И) M. Кл. (22) Заявлено14.07.77 (21) 2414464/

/25020о8/23-04 (23) Приоритет 21,10,76 (32) 21. 10. 75

С 07 С!77/00//

//А 61 K 31/19 фаудерстааяаЫ1 каиатат

CCCP ае лмаи язебретеная я еткрытяй (31) 624486 {33) США

Опубликовано 23.01.82. Бюллетень ¹ 3

Дата опубликования описания 23. 01. 82 (53) УДК 547.514.

° 71.07(088. 8) .Иностранцы

Джеймс Фредерик Эгглер (США), Джасджит,Сингх

Биндра (Индия) и Ханс-Юрген Эрнст 1тбсс (ФРГ) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (72) Авторы изобретения е (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЦХ

ПРОСТАГЛАНДИНА

CHO OR

Н или

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных соединений, используемых в получении новых синтетических аналогов природных простагландинов.

Известен способ получения производных простагландина формулы 1

Q 10 сн,а

И где Аг - фенил, .с -нафтил или ф -нафтил, Х-оксо, А -окси или 4. вЂ” ацетокси, . Q-СООН или тетразол-5-ил, а M-группа 1а где R " тетрагидропиранил.

Использование простагландинов реакций конденсации Виттига позволяет получать новые промежуточные соединения формулы 1, используемые при по- у лучении синтетических аналогов природных простагландинов, обладающих фармакологической активностbe (1) .

3 ель изобретения - расширение класса аналогов природных простаглан. динов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается согласно способу, заключающемуся в том, что соединение общей формулы О подвергают конденсации Витти га с бромистым трифенилтрибромметилфосфонием при температуре от -60 Ñ до +35 С в инертном растворителе желательно безводном хлористом метилене с последующим восстановлением полученного лактона обычно с помощью гидрида диизобутилалюминия до полуацеталя, пре900806 е

55 вращением попуацеталя в метилацеталь с использованием кислоты Льюиса обычно эфирата трехфтористого бора е безводном метаноле, превращение имеющейся дибромвинильной группы в этинильную группу путем обработки литиевым органическим основанием обычно таким как н-бутиллитий или фениллитий в растворителе обычно тетрагидрофуране при температуре от -60 С до -80 С, взаимодействием этинильной группы с альдегидом формулы ArCH>CHO, где

Аг имеет вышеуказанное значение в присутствии сильного металлоорганического основания обычно н"бутиллития, этерификации имеющейся 3-оксигруппы с помощью бензоилхлорида, превращением метилацетальной группы в полуацеталь» как правило, путем гидролиза в присутствии минеральной кислоты и отщеплением бензоильной группы, взаимодействием полученного полуацеталя с имидом, полученным из

14-карбокси-н-бутилтрифенилфосфоний бромида и метилсульфинилметилида натрия с использованием для защиты имеющихся оксигрупп защитных тетрагидропиран-2-илокси-rpynn c последующим их снятием, после чего целевой продукт выделяют известным методом.

Пример 1. 2- (Ц-окси-2ф(2, 2-Дибромвинил) циклопент-ct-ил) уксусная кислота гамма-лактон.

К Раствору 138 r (0,528 моль) трифенилфосфина в 800 мл безводного хлористого метилена при 0 С в атмосфере азота добавляют в виде одной порции раствор 87, 3 r (0,264 моль) тетрабромистого углерода в 100 мл безводного хлористого метилена. Полученный ярко-оранжевыи раствор перемешивают в течение 5 мин. Раствор

20, 4 r (О, 132 моль) 2- f54-окси-2Р-циклопент- 1d-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона в 100 мл безводного хлористого метилена затеи добавляют в течение 2 мин через воронку. После дополнительного перемешивания в течение 4 мин реакционную смесь разбавляют пятью литрами пентана и фильтруют для удаления нерастворимого вещества. Нерастворимую фракцию подвергают экстракции хлористым метиленоч и осаждению пентана с целью удаления всех олефиновых продуктов.

Обьединенные пентановые фракции упаривают, в результате чего получают

90 r сырой 2- (5k-осси-2Р-(2,2-ди4 бромвинил) циклопент- И-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона. Продукт подвергают хроматографической очистке на 700 r силикагеля (Бакер "Ала

fysed" реагент 60-200 меш). Выход чистой 2-(5 -окси-2Р-(2,2-дибромвинил)-циклопент"Ы-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона составлял 28,7 r (704} °

Пример 2, 2-)54;-окси 2ф

- (2,2-Дибромвинил циклопент- 4t-ил) ацетальде гид, гамма-полуацет аль

Раствор 28,7 г (92,6 ммоль) 2+ -окси-2ф- (2,2-дибромвинил)-циклолент- 14-ил) уксусной кислоты, гаммалактона в 700 мл сухого толуола охлаждают до "78 С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавляют по каплям 114 мл (92,6 ммоль) 203 гидрида диизобутилалюииния в нормальном гексане (Фирмы Альфа Инорганикс} с такой скоростью, что температура реакционной массы оставалась ниже -66 С. уз После Я мин первмащивания при -78С реакционнуе массу разбавляют 2,5 л серного эфира, промывают 503-ным раствором натрийкалийтартрата (2 ра за по 290 мп)» сушат сульфатом магЕ ния и концентрируют с получением

28, 1 г 2- Я-окси"2ф(2,2-дмбромвинил) цикпопент-1А-ил) ацетальдвгида, гамма- полуацвталя. .

" Р и м е Р 3 2(-54.-окси-2Р- 2, 2-Дмбромвмимл цмклопент- Ы-ил ацетальдегмд,гамма-мвтилацеталь.

К раствору 28 r (90 ммоль) 2- (5k-окси-2Р(2,2-дибромвинил)-циклопент-Q-ил) ацетальдегида, гамма-полуацеталя в 500 мл безводного метилового спирта в атмосфере сухого азота при

25 С добавляют 40 капель эфирата трехфтористого бора. После перемев»ивания в течение 25 мин реакцию прекращают добавлением 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде.

Реакционную массу упаривают до

75 мп, разбавляют 1 л серного эфира.

Эфирный слой промывают рассолом (дважды по 100 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают, в результате чего получают 30 r сырого 2-(Q-окси-2Р-(2,2,-дибромвинип) циклопент- Ы-ил) ацетальдегида, гамма-метилацеталя.

5 900806 Пример 4. Синтез 2-(5s-оксй"2P-Этинилниклопент- Ы-ил) ацетальдегида, гамма-метилацеталя.

8 атмосфере сухого азота охлаждают до -78 С раствор 30,0 r (92 ммоль, 2" )5 -окси-2Р"(2,2-дибромвинил)-циклопент-1А-ил) ацетальде гида, гаммаметилацеталя в 500 мл безводного тетрагидрофурана, К полученному охлажденному раствору по каплям добав- >О ляют 92 мл (202 ммоль) 2,2 М бутил,лития (альфа Инорганикс) с такой скоростью, что температура смеси оставалась ниже -60 С (в течение

15 мин).Реакционную массу песемешива- д ют в течение двух часов при -78 С и в течение одного часа при 25оС, после чего реакцию прерывают добавленио ем 200 мл ледяной воды, и смесь эк" страгируют серным эфиром (дважды по 20

300 мп). Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением 15,8 г сырогэ 2"(5d,"окси"2Р-этинилцикпопент"Ы-ил) ацетальдеги- И да, гамма-метилацеталя . Продукт подвергают очистке путем перегонки, в результате чего получают 12,9 r чистого 2-f54-окси-2Р-этинил-циклопент- 1А-ил ацетальдегида, гамма-метил" Зв ацеталя с точкой кипения при 55"65 С при 0,15 мм рт.ст.

Пример 5. 2-(5 1-окси-2Р-(3-окси-4-фенил- 1-бутинил) циклопент-14.-ил) ацетапьдеги 1, гамма"метилацеталь.

8 атмосфере сухого азота охлаждают до О С раствор 2.51 г (15, 1ммоль}

2- (5 -окси-2Р-этинил-циклопент- 14-ил) ацетальдегида, гамма-метилацеталя в 125 мл безводного тетрагидрофурана. К этому охлажденному раствору добавляют по каплям в течение примерно 10 мин 8,9 мл (22 7 ммоль) 2,2 М бутиллития в нор- 4 мальном гексане (альфа Инорганикс) °

Полученный желтый раствор перемешивают при О С в течение 20 мин с последующим охлаждением до -78 С. Затем добавляют по каплям раствор

2,68 r (22,7 моль) фенилацетальдегида в 5 мл безводного тетрагидрофурана, причем добавляют с такой скоростью, при которой температура реако ционной массы оставалась ниже -бб С (в течение 10 мин). После перемеши55 о вания в течение одного часа при -78 С реакционную массу выливают в воду, экстрагируют серным эфиром, сушат над сульфатом натрия i упаривают с получением 5,7 г сырого 2-(54-окси-2 -(3-окси-4-фенил- 1-бутинил)-циклопент-Ы-ил1 ацетальдегида, гамма-метилацаталя, который очищают на хроматографической колонке на 250 г силикагеля (Бейкер "Аналайзед" реагент 60-200 меш.). После элюирования менее полярных примесей получают продукт 3, О г (703).

Целевой продукт представляет со. бой эпимерную смесь 3. -и 3Р-оксисоединений, которые не расщепляются.

8 последующем синтез ведут с использованием этой смеси, в результате чего простагландиновые продукты представляют собой смеси 15 - и 15ф"

-оксиэпимеров.

Пример 6. 2-(54-окси-2Р-(3-Бензоилокси-4-фенил- 1-бутинил) циклопент-12-ил) ацетальдегид, гамма-метилацеталь.

К раствору 3 r (10,5 ммоль} 2-(5Х-окси-2 "(3-окси-4-фенил-1-бутинил1-циклопент-И-ил) ацетальдегида, гамма"метилацеталя в 32 мл безводного хлористого метилена, содержащему 21 мп пиридина, добавляют одной порцией 2,22 г (15,8 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение двух часов, затем выливают ее в 150 мл воды и экстрагируют дважды по 500 мл. серным эфиром.

Объединенные эфирные экстракты промывают холодной 1ОФ-ной водной сог,. лянои кислотой с целью удаления пиридина. Эфирный слой затем сушат над сульфатом натрия и упаривают с поЛучением 4,3 г сырого 2- j54-окси-2ф(3-бензоилонси-4-фенил- 1-бутинил) циклопент-Ы-ил) ацетальдегида, гамма-метилацеталя.

Аналогичным способом могут быть превращены другие соединения примера 5 s соответствующие бензоилоксипроизводные.

Пример 7. Синтез 2-(5А.-окси-2Р-(3-бензоилокси-4-фенил- 1-бутинил-циклопент-1 -waj ацетальдегида, гамма-полуацеталя.

Раствор 4,3 r сырого 2-(5k-окси-2) -(3-бензоилоксифенил- 1-бутинил)циклопент-Ы-ил1 ацетальдегида, гамма-метилацеталя в 1 л водного тетрагидрофурана (смесь 1:1), содержащей 40 капель концентрированной соляной кислоты, перемешивают при ком9

;-IaisoI .емпературе в течение 96 ч, а затем экстрагируют серным эфиром дважды по 500 мл. Объединенные эфирные экстракты упаривают для удаления основной массы тетрагидрофурана. Ос" таiок (100 мл) разбавляют бензолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением 4,3 г сырого 2-(9;

-окси-2Д-(3-eIe;. оилокси"4-фенил- 1-бутинил}-циклопент- 1(-илj ацетальдегида, 1t -полуацеталя.

П р и и е р 8. Синтез 2-(5с(-окси-2 -(3-бензоилокси-4-Фенил-1-бутинил}-циклопент- И-ил) уксусной кислоты, ф -лактона.

В атмосфере сухого азота охлаждают до О С раствор 4,3 г сырого 2вЂ” (5 (-окси-2Р- (3-бензоилокси-4-фенил-1-бутинил) циклопент- 14.-ил) ацетальдегида, II -ïoëóàöåòàëÿ в 200 мп ацетона. К охлажденному раствору по каплям в течение 5 мин добавляют

3,9 мл (10,5 ммоль) 2,67 и реагента

Джонса. После перемешивания в течение 45 мин при О С реакционную смесь разбавляют водой (200 мп) и экстрагируют серным эфиром трижды по

300 мл. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением 4,4 r сырой

2-(5(-окси-2Р-(3-бензоилокси-4-фенил- 1-бутинил)-циклопвнт- 1К-ил1 уксусной кислоты, rамма-лактона. Про" дукт очищают на хроматографической колонке на 250 г силикагеля (фирмы

Бейкер "Аналайзид" реагент 60200 меш.}. Выход чистой 2- (5d-окси"

-2Р-(3-бензокси-4""фенил- 1-бутинил)-циклопент- ld,-ил) уксусной кислоты гамма-лактона составлял 3,5 г (903 от теор.).

Пример 9. Синтез 2- )5 -окси-2р- (3-окси-4-фенил-1-бутинил)-ци клопе нт-1А-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона.

K раствору 3,5 г (9,37 ммоль) 2-(5с(-окси-2р-(3-бензоилокси-4-фенил-1-бутинил)-циклопент-М-ил) уксус" ной кислоты, гамма-лактона в 70 мл без- oäíîro метилового спирта добавляют 1,29 г безводного порошкообразНого карбоната калия. После перемещивания смеси при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение двух часов реакционную массу охлаждают до О С, ёодкисляют до рН 3 однонормальной соляной кислотой.

После перемешивания в течение l0 мин реакционную смесь разбавляют 150 мл

ОО8о6 воды и дважды экстрагируют 300 мя порциями серного эфира, Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и упаривают с получением 3, 6 г сырой 2- (5J-окси-2 $- (3-окси-4-Фенил-1-бутинил}-циклопента-1 -ил) уксусной кислоты, гамма-лактона. Продукт очищзют I-Ia хроматографической колонке на l25 r силикагеля (фирмы Бейкер нРналайзед" реагент 60-200 меш.), Выход чистой ?-(5ck-окси-ZP(3-окси-4-фенил- 1-бутинил)-циклопента- М-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона составлял 2,3 r (914) °

П р и и е р 10. Синтез 2- (5с(-окси-2В- (3-/тетрагидропиран-2-илокси/- 4- фенил- 1-бутинил ) - ци клопе нт- 1 - ил) уксусной кислоты, g --лактона.

K раствору 2, 3 г (8,52 ммоль)

2- f54-окси-2В-(3-окси-2"фенил- 1-бутинил)-циклопент-Ы-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона в 70 мл безводного хлористого метилена, содержащему 0,79 г (9,4 ммоль) 2> 3-дигидропирана, при 0 С в атмосфере сухого азота добавлено 35 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты. После перемешиввния в течение 40 мин при 0 С реакционную смесь выливают в 300 мл серного эфира. Эфирный раствор про- мывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х50 мл) затем насыщенным рассолом (1х30 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют с получением 2, 8 г сырой 2- (5А-окси-.

"2P-(3"/тетрагидропиран-2-илокси/-4-фенил" 1"бутилин)-циклопент-М-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона.

Пример 11. Синтез 2-L5L-окси-2$-/3 тетрагидропиран-2-илокси) -Фенил-1-бутинил) циклопент-1А-ил ацетальдегида, гамма-полуацеталя.

В атмосфере сухого азота охлажда ют до -78 С раствор 2,74 (7,75 ммоль 2-)"Я.-окси-2Я- 3-тетрагидропиран-2-илокси-4-фенил- 1-бутинил)-циклопент- 14-ил) уксусной кислоты в 50 мл безводного толуола. К этому охлажденному раствору добавляют по каплям 1О, 7 мл (8,52 ммоль)

203 гидрида диизобутилалюминия в н-гексане (Фирмы альфа Инорганикс причем добавление осуществляют с такой скоростью, что температура не поднималась выше -66 C (в течение

20 мин). После дополнительного перемешивания при -78 С в течение

900806

45 мин реакционную смесь разбавляют серным эфиром (300 мл) . Эфирный раствор промывают 503-ным раствором натрийкалийтартрата (дважды по

150 мп), сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 3,0 г сырого 2-(5 -окси-2) 3-/тетрагидропиран-2-илокси/-4-фенил- 1-бутинип)-цикпопент- ldj-ил ацетальдегида, гамма-полуацеталя, который подвер- <В гают очистке на хроматографической колонке на 120 г силикагеля (фирмы

Бакер "Анапайзед" Реагент). Выход чистого 2- (54-окси-2Р-(3-/тетрагидропиран-2-илокси/-4-фенил- 1-бутинил)- 15 о

"циклопент- М-ил) ацетальдегида, гамма-полуацеталя составлял 2,03 г.

Пример 12. Синтез 9é-окси- 15-(тетрагидропиран-2"илокси)" 16-фенил-тетранорпроста-цис-5-ен- 13" 2о

"иновой кислоты.

К раствору 6,20 г (14 ммоль) бромистого (4-карбокси-н-бутил) трифенилфосфония в 20 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота 25 добавляют 11, 7 мп (26,6 ммоль) 2, 27 Ì раствора натрийметилтионилметида. К этому красному илидовому раствору при

40 С (в масляной бане) по каплям добавлен раствор 1,65 r (4,65 ммоль) зв

2- 151-окси-2Р-(3-тетрагидропиран-2-илокси/-4-фенил- l-бутинил)-цикло-. пент-,,(-ил) ацетальдегида, гамма-полуацеталя в 15 мп сухого диметилсульфоксида в течение периода времени

10 мин. Через 45 мин выдержки при

40 С реакционную массу выливают в ледяную воду. Щелочной водный раствор (200 мп) покрывают этилацетатом (200 мл) и тщательно перемешивают при4в этом доводя рН до примерно 3 добавлением однонормальной водной соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют дважды по 100 мп этилацетатом и объединенные органические экстракты про мывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения твердого остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют ° фильтрат концентрируют и очища ют на хроматографической колонке на

250 r силикагеля (Бейкер "Аналайзид"

Реагент 60-200 меш). После удаления примесей с высоким Rq было получено

1, 7 г 9(-окси- 15-(тетрагидропиран-2-илокси)-l6 фенип-тетранорпроста55

- цис" 5-ен- l3-иновой кислоты.

П р и и е р 13. Синтез 2-15а(-окси-2 - (3-окси-4 (P-нафтил)- l-бутинил) цикпопент- ld-ил) ацетальдегида, гамма-метилацетапя .

Раствор 2, 32 r (14 ммоль) 2- (5А-окси-2 $- этинил- циклопент.- Я-ил) ацетапьде гида, гамма-метилацетапя в 125 мп безводного тетрагидрофурана охлаждают до нуля градусов в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору по каплям в течение

10 мин добавляют 9 1 мл (21 ммоль)

2, 2 м бутиллития в н-гексане (альфа

Инорганикс). Полученный желтый раствор перемешивают в течение 20 мин при 0 С, а затем охлаждают до -78 С.

Раствор 3,6 г (21 ммоль) нафтилацетальдегида в 15 мп безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям с такой скоростью, что температура все время остается ниже -66 С (в течение

10 мин). После перемешивания в течение часа при -78 С реакционную массу выливают в воду, экстрагируют серным эфиром, сушат сульфатом натрия и упаривают, в результате чего получают 6, 2 г сырого 2-(54-окси-2Р-/-3 ок си-4-(P-нафтил)- 1-бутинил/"циклопент- 14-ил) ацетальдегида, гамма-метил-. ацеталя, который очищают на хроматографической колонке на 300 r силикагеля (Бейкер "Аналайзед" реагент 60200 меш). После элюирования менее полярных примесей получают 2,53 г продукта.

Пример 14. Синтез 2-(54.-окси-2ф-(3-бензоилокси-4Р-нафтил- 1-бутинил)"циклопент- laL-èë) ацетапьдегида, гамма-метилацетапя.

К раствору 2, 75 г (8,2 ммоль) 2- (54-окси-2P/3-окси-4(Р-нафтил) -бутинил/-циклопент-1Ы)-ил ацетальдегида, гамма-метилацетапя в 24 мп безводного хлористого метилена, содержащего 16 мп пиридина, добавляют одной порцией 1, 72 г (12, 3 ммоль) хлористого бензоила.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение двух часов, затем вливают в воду (150 мл) и дважды экстрагируют простым эфиром (по 300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают холодной 10 -ной водной соляной кислотой с целью удаления пиридина. Эфирный слой затем сушат сульфатом натрия и упаривают с получением 4, 1 сырого 2- 15,(-окси-2 -/3-бензоил-4-(Р-нафтил)- 1-бутинил/-циклопент-14-ип) ацетальдегида,. гамма-метилацеталя.

f f 90080

П р и и е р l5. 2- 5(-окси-2Р

-/3-бензоилокси-4-(P-нафтил)бутинил/

/цикпопент-Ы-ил) ацетальдегида, гамма-полуацеталя.

Раствор 4,1 г сырого 2-(5 "окси"

-2p-/3-бензоилокси-4(Р-нафтил)- 1-бутинил/циклопент- 14-ил1 ацетальдегида, гамма-метилацеталя в одном. литре водного тетрагидрофурана, со" держащего 40 капель концентрирован- 10 ной соляной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем экстрагируют простым эфиром (дважды по 500 мл). Объединенные эфирные экстракты упаривают с М цепью удаления основной массы тетрагидрофурана. Остаток (100 мя) разбавляют бензолом, сушат сульфатом натрия и упаривают с целью получения

4,4 сырого 2- (5g-окси-2ф-/3"бензоилок-ze си-4-(&-нафтил)- 1-бутинил/-циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-полуацеталя.

П р и и е р 16.Синтез 2"(54,"окси-2Р-бензоилокси-4-(p-нафтнл)-1-бути- а нил/циклопент-Ы-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона.

8 атмосфере сухого азота охлаждают до ООС Раствор 4,4 r сырого 2"

-(5d.-окси-2Р-/3-бензоилокси-4- Р -наф- go тил)- 1-бутинил/циклопент- М-ил) ацетальдегида, гамма"полуацеталя в

200 мл ацетона. К этому охлажденному раствору по каплям в течение 5 мин добавляют 37 мп 2,67 М реагента Джонса. После перемешищьщя в течение

45 мин при 0 С реакционную массу разбавляют водой (200 мл) и трижды экстрагируют серным эфиром (по 300 мл каждый раз). Объединенные эфирные зк- 6 стракты суаат над сульфатом натрия и упаривают с получением 4,4 r сырого 2-I5d .-окси 2р-/3-бензоилокси"4t

- Р -нафтил -1-бутинил/-циклопеФг" 1("и4 уксусной кислоты, гамма-лактона.

Продукт очищают хроматографически на колонке с 250 г силикагеля (Бе@кар

"Аналайзед" Реагент 60-200 меш). Вы" ход чистой 2 351-окси-2р-/3 -безоилокси-4Р-нафтил-1-бутинил/-циклопент-ld-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона составлял 3,90 r.

П р и и е р 17. Синтез 2- 1Я-окси-2 -/3-окси-4-(j3-нафтил)- 1-бутинил/-циклапент-Я-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона.

К раствору 3,09 г (6,8 ммоль) 2(5а(-окси-2Р-3-бензоилокси-4-(P-нафтил)- 1-бутинил/.-циклопент- 1с -ил1

12 уксусной кислоты, гамма-лактона в

70 мл безводного метилового спирта добавлено 0,94 г (6,8 ммоль) безводного порошкообразного бикарбоната калия . После пер емеши ва ни я в ат мосфере сухого азота в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную массу охлаждают до 0 С и подкисляют о до РН примерно 3 1н соляной кислоты. После перемешивания в течение

10 мин реакционную массу разбавляют

150 мп воды и дважды экстрагируют серным эфиром (по 300 мл каждый раз).

Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и упаривают с получением 3,0 г сырой 2- j 54- окси-2ф- /3- о кси -4- (Д-нафтил) -1-бутинил/-ци клопент- Ы-МВ) уксусной кислоты, гамма-лактона. Продукт очищают хрсматографически на колонке со 125 силикагеля (Бейкер "Аналайзед". Реагент 60200 меа), 8 результате было получе" но 1,83 чистой 2- (5е4"окси-2Р-/3-окси-4- (P" Hàôòèë) -1-бутинил/-ци кло" лент-1 -ил) уксусной кислоты, гаммалактона.

Пример 18. Синтез 2-(54,-окси"2P-/3-(тетрагидропиран"2-йлокси)-4-(P-нафтил)= 1"бутинил/-циклопент- 14-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона.

К раствору 1 83 г (5, 17 ммоль)

2- (5d.-окси"2ф-/3-окси-4-(ф-нафтил)- 1-бутинил/-циклопент-14) уксусной кислоты, гамма-лактона в 30 мп безводного хлористого метилена, содержащему 0,7 ип (7, 7 ммоль) 2, 3 дигидропирана, добавлено 15 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты при 0 С в атмосфере сухого азота.

После перемешивания в течение 40 мин при О С реакционную массу выливают в 300 мл серного эфира. Эфирный раствор промывают насыщенным бикарбонатом натрия (1х40 мл) и концентрируют с получением 2, 15 г сырой 2" (5(-окси-2Р-/3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-(Р"нафтил)- 1"бутинил/-циклопент-И-ил1 уксусной кислоты, гамма-лактона.

П р и и е р 19. Синтез 2- 15k-окси-2 -3 тетрагидропиран-2-илокси

-4- (P-нафтил) -1-бутинил/-ци клопент(-ил -ацетальдегида, гамма-полуацеталя.

Раствор 2, 45 г 5,6 (ммоль) 2- (5

-окси-2Р-/3(тетрагидропиран-2- илокси) -4- (P-нафтил) -1-бути ныл/-цикло14

13 900806 пент- 1 -ил) уксусной кислоты в 40 мп безводного толуола охлаждают до

-78 С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добав" ляют по каплям 7, 75 мл (6,2 ммоль) s

204 гидрида диизобутилалюминия в н-гексане (альфа Инорганекс) причем скорость добавления устанавливается такой, чтобы температура среды оставалась ниже -66 С (в течение t6

20 мин), По".ле дополнительного перемешивания в течение 45 мин при

-78 С реакционную массу разбавляют

300 мп серного эфира, Эфирный раствор промывают дважды 503-ным раст- И вором натрийкалийтартрата (гЬ 150 мп каждый раз) сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением

2, 5 r сырого 2- f54-окси "2P" /3-тетрагидропиран-2-илокси/-4-(P-нафтил)- лв

- 1-бутинил/-циклопент-М-ил) ацетальдегида, гамма-полуацеталя, который очищают на хроматографической колонке с 100 r силикагеля (Бейкер ндналаизед" Реагент). Было получено И

2 03 г чистого 2» 54-окси"2Р /3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-(-йаф" т ил) - 1 "бутинил/-ци клопент - 1 " ил1 ацетальде гида, гамма-полу ацеталя.

Пример 20. Синтез .М-окси- щ

-15- (т етра гидрожир ан-2-илокси )" 16(P- нафтил ) "М-тетранор- проста- ци с-5-ен-13-иновой кислоты. ты промывают насыщенным рассолом, сушат сульфатом натрия и упаривают до получения твердого остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют..фильтрат концентрируют и очищают хроматографически на колонке

250 r силикагеля (Бейкер "Аналайзед" реагент 60-200 меш) после удаления примесей с высоким Rt собирают 1, 7 r

94-окси- 15-/тетрагидропиран-2-илокси/

/-/16-/p-нафтил/-Id-тетранорпроста-цис-5"ен" 13-иновой кислоты.

Краствору 6,,13 г (13,8 ммоль) бромистого 4" карбокси-н"бутил-трифенилфосфония в 35 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота добавляют 12,8 мп (26,2 ммюль) 2,05 И раствора натрийметилтионилметида. К в этому красному илидовому раствору при 40 С в масляной бане по каплям добавляют раствор.2,01 г (4,5 инолит)

2- f5)-окси-2 -/3- (тетрагидропиран-2-

-илокси) (ф-нафтил) -1-бутинил/-цикло- + пент- Ы-ил1 ацетальде гида, гамма-полуацеталя в 15 мп сухого диметилсульФоксида, причем добавление ведут в течение 10 мин. После выдержки при

40 С в течение 45 мин реакционную

Ю массу выливают в ледяную воду. Целочной водный раствор (200 мл) покрывают 200 мп этилового эфира уксусной

KHcJloTbI, и при тщательном перемешивании подкисляют до рН примерно 3 однонормальной соляной кислотой. Кислый раствор экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (дважды по 100 мл), и обвединенные органические экстракПример 21. Синтез 2-дезкарбокси-2-/тетразол-5-ил/-9"окси- 15-/тетрагидропиран-2-илокси/- t6-Фенил-цис"5-М-тетранор-простен- 13-иковой кислоты.

К раствору 2,42 r (5, 16 ммоль) броьмстого 4-(тетразол"5"ил) бутилтрифенилфосфония в 20 мп безводного диметилсульфоксида добавляют в атмосФере сухого азота 4,2 мп 2,2 И раствора натрийметилтионилметида в дииетилсульфоксиде. К раствору красно го илида по каплям добавляют раствор

500 мг (1, 3 ммоль) гамма-пояуацеталя

2- )5II("окси-2Р-/3-(тетрагидропиран-2-илокси)"4-фенил- 1-бутинил/-циклопент-Ы-ил) ацетальдегида в 6 мл диметилсульфоксида в течение пяти минут. Послв дополнительного перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре реакционную мас1у выливают в ледяную воду. Щелочной водный раствор подкисляют до рН примерно 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (трижды по 75 мп). Органические экстракты упаривают до получения твердого остатка. Этот твердый остаток растирают с этиловым спиртом, и фильтрат концентрируют, что дает 2-дезкарбокси-2/тетразол-5-ил/-9-окси- 15-/тетрагидропиран-2-илокси/- 16 фенил-цис-5-ь -тетранор-простен- 13-иновую кислоту, которую очищают на хроматографической колонке. После элюирова" ния менее полярных примесей собирают целевой продукт.

П р и и е р 22. Синтез 2- (5А-oк» си-2Р-/3-бензоилокси-4-фенил-1-бутинил/циклопент-ldll èë) уксусной кислоты гамма-пактона.

РаСтвор 4,5 r гамма-метилацеталя

2- (5k-окси-2 Р;/3-бензоил-окси-4-фе9008О6

О-

СН0

Формула изобретения

OR или

Составитель И. Федосеева

Редактор Г.Волкова Техред И.Тепер Корректор C. Шекмар

Заказ 12217/76 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Ужгород, ул.Проектная, 4 нил-1-бутинил/-циклопент- М-ил) ацетальдегида в 200 мл ацетона охлаждают до 0 С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному оаствору по каплям в течение пяти минут добавляют 4,0 мл 2,67 И реагента

Джонса. После перемешивания при 0 С в течение одного часа, реакционную массу разбавляют 200 мп воды и экстрагируют трижды (по 200 мл) серным 16 эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения 4, 3 г сырого

2-(54-окси-2Р-/3-бензоилокси-4-Фенил- 1-бутинил/-циклопент- М-ил1 15 уксусной кислоты, гамма-лактона.

Продукт подвергают хроматографической очистке. на колонке с 200 r силикагеля (Бейкер "Аналайзед" Реагент

60-200 меш). Было получено 3, 7 г 30 чистого 2-f54.-окси-2Р /3 -бензоилокси-4-фенил- 1-бутинил/-циклопеит- 1eL-ил) уксусной кислоты, гамма-лактона.

Способ получения производных простагландина Формулы I

30 где Аг-фенил,g -нафтил или р -нафтил, Х-оксо, Ы -окси, или -ацетокси, Q-CO0H или тетразол-5-ил, а И-группа где R-тетрагидропиранил, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей Формулы подвергают конденсации Виттига с бромистым трифенилбромметилфосфонием при температуре от -60 С до +35 С в инертном растворителе с последующим восстановлением полученного лактона до полуацеталя, превращением.полуацеталя в метилацеталь с использованием кислоты Льюиса в безводном метаноле, превращением имеющейся дибромвинильной группы в этинильную группу путем обработки литьевым органическим основанием в растворителе при от -60 до -80 С, взаимодействием этинильной группы с альдегидом

Формулы ArCH CHO, где Ar имеет вышеуказанное значение в присутствии сильного металлоорганического основания, этерификации имеющейся 3-оксигруппы с помощью бензоилхлорида, превращением метилацетальной группы в палуацеталь и отщеплением бенэоильной группы, взаимодействием полученного полуацеталя с имидом, полученным иэ 14-карбокси-н-бутил-трифенилфосфоний бромида и метилсульфинилметилидв натрия с использованием для защиты имеющихся оксигрупп защитных тетрагидропиран-2-илокси- групп с последующим их снятием, после чего полученный целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Е.I.Corey et аl. а total stereoseIective synthesis of Prostaglandlns Е> and F(d() ."1 ° Amer. Chem.Soc.

91, 5675 (1969) °