Способ получения производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик лц873887

4r ф а (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 201279 (2! ) 2763599/

2855458/23-04

{23) Приоритет 0607.78 (32) 0707.77 (51)М. Кл.

С 07 D 513/04

//A 61 К 31/415

A 31/425

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 77703 (33) Люксембург

Опубликовано 1510,81 Бюллетень М 38 (53) УДК 547.781 789.6.07 (088. 8) Дата опубликования описания 15.10.81

Фер ини у т $ 5

1,:.

* Ф

f т" ( (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Гешке и Пьер Джорж (Швейцария) Иностранная фирма

° Циба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗО (2, 1-Ь) ТИАЗОЛИНА

ИЛИ ИМИДАЗО (2, 1-Ь) ТИАЗИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНΠ— АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ. ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ

Аà — dH — юг — Ф I I 1 . 30

Изобретение относится к способу толучения новых производных имидазо (2,1-b) тиазолина или имидазо (2,1-b) тиаэина общей формулы.. 5 ,Аг1 У 3 (0)n

А,. N-Alк где Alk - этилен или пропилен; 10

Ае, и А - независимо друг от другаобоэначают незамещенный или замещенный.низшим алкнлом, низшим алкокси" лом или галогеном фенил1 а и принимает значения 0,1 или 2 при том условии, что, по крайней мере, один из остатков Аг,, н Аг отличен от монозамещенного Фенила, если Alk обозначает этнлен, нли их кислотноаддитивных солей в виде смеси изоме- 20 ров или отдельных изомеров.

Соединения общей формулы 1 облада- ют противовоспалительной активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных имидаэо(2,1-Ь)тиазолина общей формулы

Аг _#_ где Ar — тиенил, фурнл, галоидфенил, нитрофеннл, амннофенил, трифторметил, нафтил, или бензил, причем в случае, если Ar — бензил, предусматривается наличие насыщЕнной связи между положениями 2 и 3, заключающийся в том, что соединения общей формулы где Ar имеет .указанные значения;

R p R„- атом водорода или ацил, причем если -Rq ацил, то и R — ацнл, подвергают взаимодействию с конденсирующим агентом, например тионилхлоридом, хлорокисью фосфора при температуре 0-100 С с последующим выделением целевого продукта (1).

Целью изобретения является получение новых производных имндазо(2,1-Ь) тиазола или имидазо(2,1-Ь)тиаэина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей

873887

Al i OH МК 1 он

Агг Ж вЂ” А!к формулы I соединение общей фор- доводят до щелочной реакции посредстмулы вом прибавления 2 н. раствора соды, после чего производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и затем упаривают. После перекристаллизации погде )»,г,, Л, и А6 имеют ука имеют указанные лученного остатка из .смеси толуола значения» и петролейного эфира получают подвеРгают циклизации,и пРи необходи- 5,6-транс-ди-(п-метоксифенил)-2,3, мости в полУченном соединении атом 5 б-тетрагидро-4Н-имидазол(2,1-b)тиасеры окисляют до сульфинильной или »О зол, температура плавления которого сульфонильной группы и конечный npol.25-126 С. дукт выделяют в свободном виде или в

Применяемый исходный материал мовиде кислотно-аддитивной соли„ в жет быть получен, например, следуювиДе смеси изомеРов или отдельных изо- м бразо меров.

15 45 г бромдезоксианизоина суспендируют в 170 мл .ацетонитрила. Приготов. Циклизацию пРедпочтительно осУщес ленную суспензию смешивают с 23 л вляют кислотой. мине- И-этилдиизопропиламина и с 15у4 г 2Используют предпочтительно минеаминотиазолина, реакционную смесь

20 перемешивают 2 ч при комнатной темпеполифосфорную. ратуре, Фильтруют на нутч-фильтре и

ПРОЦесс веДУт пРеДпочтительно затем про „вают небольшим количестпри ком этной температуре при исполь вом этилового эфира уксусной кислоты. зовании сеРной кислоты особенно кон- В результате получают 3-(1 2-бис-(пцентрированной или при 50-1100 C npu метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-иминотиаиспользовании полифосфорной кислот . 2$ волин с точкой авления 9598ОС

СоответствУющие соединениЯ общей Лналогич„ым способом получают фоРмУлы обладают ценными фаРма»»»оло 3-(1 2-бис-фенил-2-оксо-этил) -2-имиI гическими свойствами, в частности нотиазолин или его таутомеры с- т.пл. противовоспалительной активностью и

121-123 С, или . противоревматическим действием, как 30 31,5 г 3-(1,2-бис-(п-метоксифенил)-2.это может быть показано в опытах на

-оксо-этил))-2-иминотиазолина или его животных. Например, в Kaolin-Pfoteизмеров растворяют в 350 мл метилово-.

noedem-тесте на крысах или введении го спирта и порциями производят смечеРез Рот дозы менее, пРиблизительно шение с 4,26 г боргидрида натрия.

10 мг/кг или в Terpentin-Pleuritis- 35 Полученную суспензию перемешивают тесте на крысах при введении через

2 ч при комнатной температуре, после рот дозы or 30 до 100 Mr/êã данные чего фильтруют через нутч-Фильтр и соединения проявляют противовоспалиматериал на фильтре промывают метилотельную или противоэксудативную аквым спиртом. В результате получают 3тивность. В частности ненасыщенные 40 (1 2-бис-(п-метоксифенил)-2-оксоэтил)

cG lHBeHHH в Adjuvans Arthritis тесте 2-иминотиазолин с т.пл. 185-1870С

2 К из

11 8 г 5 6-ди-и-метоксифенил-2 3 5 бпрекрасную активность. обла ают тетрагидроро-4Н-имидазо(2 1-Ь)тиазола

Новые соединения также д I это мо- 4 в 30 мл воды при

0 ибавляют 17 мл 1 н. обезболивающим действием, как это - 45

ФЕНИЛ-П- СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ и 5 г N-бензолсульфожет быть показано в тесте с фенил-пах п и дозах от 30 нил- (+)-глута

-ь )- миновой кислоты. При бензохиноном на мышах при д ании смесь растворяется и в редо 100 мг/кг, вв д о имых через рот. нагрева зультате охлаждения происходит крисЬ-5 6-ди-(и-метоксифен л)а синтез проста-сл таллизация.

2 3 5 б-тетра о"4Н-им (2,1- ) и проти- тиазол Н"бенэосульфонил Ь(+)-глутамат отф иль тровь»в ах т вотромбозной активностью, а именно мывают небольшим количеством воды, защищают от смертельно ельной легочной эмс спендируют в воде и производят разболии кроликов в доз х озах 0 03-.3 мг/кг, ложение разбавленным раствором гидровводимых через рот. Кр от. К оме того, новые окиси .натрия. Иэ полученной смеси соединения показывают в

ывают в Pertussisoeэкстрагируют этиловым эфиром уксусной

dern-тесте на крысах при д х пи озах 5кислоты L-5, б-ди- (n-метоксифенил)50 мг/кг укрепляющее действие.

2 3 5 б-тетрагидро-4Н-имидазо(2,1-Ь) т тиаэол. (и-метоксифенил)-2-оксиэтил)-2-иминоПример 3. 4,8 r 3-(1,2-бистиазоли» р Р на астворяют в 24,3 мл кон"(и метоксифенил)-2-оксиэтил)-2-ими" ент и ованной серной кислоты и приготовле р овленный раствор перемешивают ч

1 нотиазолидина перемешивают вместе с атем 48 г полифосфорной кислоты 3 ч при.. при комнатной температуре. Затем ваю на 350 мл реакционную массу в су выливают на лед 65 80оС. Затем смесь выливают на

873887

Формула изобретения м 5(()) 1

M—- .М31

Со@таВитель С. Кедик Мехмед Л.Пекарь

Составитель Г.Огар

Редактор М.Недолуженко

Заказ 9093./89 Уираж 446

ВБИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113635, Москва, Ж-35, Раувк:кая наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППН ™Патент, г,Ужгород, ул.Проектная,4 воды, хорошо растирают и Фильтруют.

Фильтрат доводят при помощи 2 н. раствора карбоната натрия до рН 7 и экстрагируют хлористым метиленом. Из органической фазы получают после промывания насыщенным раствором поваренной соли и высушиванием сульфатом натрия сырой 5,6-транс-ди-(р-метилФенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1тЬ)тиазол.

Для очистки сырой продукт распределяют между этилацетатом и н-соляной кислотой.Экстракцией соляной кислоты доводят до щелочного состояния и экстрагируют этилацетатом. Таким обра" зом получают. чистый продукт, который после перекристаллизации из простого 1% эфира плавится при 114-115 С. о

Пример 4. По примеру 1 или

3 получают: 5,6-цис-дифенил-2,3,5,6тетрагидроимидаэо(2,1-Ь)тиазол с, р() т.пл. 132-135 С; 5,6-транс-дифенил.2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)тиа" эол с т.пл. 131-132 С; 5,6-ди-(я-хлор" фенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,3.-Ь)тиазол с .т.пл. 128-130 С;.

6,7-ди-(a-метоксифенил)-2,3 4,5-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)(1,3)тиазин с т,пл. 189-391 $ и 5,6-ди-(fl метокси-. феиил)-2.-метил-2,3,5,6"тетрагидро" имидаэо(2,1-Ь)тиазол, значение

КЙ- 0,73 (СНЗОН) ° 30

1. Способ получения производных 35 имидаэо(2,1-Ь)тиаэолина или имидаэо (2,1-Ь)тиазина общей формулы 1 где )ИМ вЂ” этилен или пропиден) Ar„è Ar> независимо друг от друга . обозначают незамещенный или замещенный низшим алки;.ом, низшим алкоксилом нли галогеном фенил, à и принимает значения 0; 1 или 2, при том условии, что, по крайней мере, один

I из остатков Ar u Ar отличен. от монол замещенного фенила, если Alk обозна-. чает этилен, или их кислотно-аддитивных солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы 31

Ае1 и МК%(!

Ag ã N — АЫ где Ar«Arg, Alk имеют указанные значения, подвергают циклизации и при необходимости в полученном соединении атом серы окисляют до сульфи" нильной или сульфонильной группы и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, в ниде смеси изомеров или отдельных изомеров.

2. Способ по п.3., о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы

II подвергают обработке кислотой.

3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что используют минеральную кислоту.

4. Способ по п.3, о т л и ч а ю - шийся . тем, что используют серную кислоту.

5. Способ по п.4, о т л и ч а юшийся тем, что используют кон:центрированную серную кислоту и процесс ведут при комнатной температуре.

6. Способ по п.3, .о т л и ч а юшийся тем, что используют полифосфорную кислоту и процесс ведут при

50-110 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР 9 492090 кл. С 07 0 513/В4, опублик. 1976.