6-нитро(амино или ациламино)-1, 2, 4 - триметил -1, 2, 3, 4 - тетрагидробензофуро [3,2 -с] пиридины, обладающие анальгетической и антиопиатной активностями

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) с.

1 > (1

9- й

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

-СН НХ з з м-сн, lд) NH СОСН СН СНз

СИЗ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

Il0 И306РЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ fHHT СССР (21) 2911109/23-04 (22) 05.03.80. (46) 23.08.89. Бюл. N 31 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии Академии Медицинских Наук СССР (72) Л.М, Шаркова, Л.М. Андронова,В.А. Загоревский, Н.К. Барков и Л.А. Суркова (53) 547.859(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

В 484748, кл. С 07 О 99/04, 1973. (непублик.).

Машковский М.Д. Лекарственные средства. M.. 1977, т. 1, с.175. (54) 6-НИТРО(АМИНО ИЛИ АЦИЛАМИНО)-1, 2,4-ТРИМЕТИЛ-1, 2,,3,4-ТЕТРАП1ДРОБЕНЗОФУРО 13, 2-с ПИРИДИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНАПЬГЕТИЧЕСКОЙ И АНТИОПИАТНОЙ АКТИВНОСТЯМИ

Изобретение относится к новым химическим веществам, конкретно к 6"

-нитро-(амико или ациламино)-1,2, 4-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензофуро/3,2-с/пиридинам. общей формулы

Скз

Cnç НХ

/ где 1 а) НХ вЂ” гидрохлорид, R - NO<>

1 б) НХ вЂ” малеат R — NH, 1 в) НХ вЂ” гидрохлорид, R- NHCOCH ипи

1 г) НХ вЂ” гидрохлорид, R—

КНСОСН СКз

Д11 4 С 07 D 491/048, А 61 К 31/435 (57) 6-Нитро(амино или ациламино)-1, 2,4-триметил-l,2,3,4-тетрагидробензофуро (3,2-с1пиридины общей формулы р Снз где. НХ вЂ” гидрохлорид, R — НОе или

НХ вЂ” малеат, R — NH, или НХ вЂ” гидрохлорид, R — NHC0CH> или НХ вЂ” гидРохлорид, R — NHCOCH CH» или сн

Н-СН, 3

Ю Н С 0 СН СНрСН з обладающие анальгетической и антиопиатной активностями. обладающим анальгетической и антиопиатной активностями.

УКазанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Известен 8-амико-1,2,4-триметил1,2,3,4-тетрагидробензофуро(3,2-с) пиридин, обладающий нейролептоаналь-, гетической активностью.. горячему раствору приливают горячий

3 . 86928

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается новы5 ми 6-нитро-(амино или ациламино) -l, 2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензофуро(3,2-с)пиридинами вышеуказанных формул, которые получают путем циклизации о-нитрофенилового эфира !О оксима 1,2,5-триметилпиперидона-4 при нагревании в присутствии кислотного агента. В качестве кислотного агента используют соляную кислоту.

В случае получения б-амино-1,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензофу.ро(3,2-с)пиридина (18). б-нитро-1,2, 4-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензофуро(3,2-с)пиридин (1а) восстанавливают .гидразингидратом в присутствии скелетного никеля при комнатной температуре в среде низкомолекулярного спирта. В качестве растворителя предпочтительно используют метиловый спирт. Аминосоединение формулы (lб) переводят в ациламиносоединения формулы (lв-д) обработкой ацилхлоридами в среде органического растворителя, инертного в условиях реакции по отношению к вводимым в нее реаген-, 30 там.

В качестве ацилхлоридов целесообразно использовать, например, ацетил хлорид, пропионилхлорид, бутироилхлорид. i35

Для проведения процесса в качестве растворителя применяют ароматические углеводороды, например бензол.

Пример 1. Хлоргидрат б-нит-, ро-1 2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро- 40 бензофуро(3,2-с}пиридина (lа) Из хлоргидрата обычным путем выделяют основание, т.пл. 94 — 95 С (из спирта), Найдено, 7.: С 64,8; Н 6,3;

N 10,6.

С„, Н„11,0, Вычислено, Я: С 64,6; Н 6,2;

N 10,8, Пример f. Иалеат 6-амино-1,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензофуро(3,2-с ) пиридина {,1б) °

К раствору 2,5 г б-нитро-1„2,4-триметил-l,2,3,4-тетрагидробензофу- .

po{3,2-с)пиридина в 50 мл метанола прибавляют каталитическое количество скелетного никеля и по каплям .за

15 мин прибавляют 2 мл гидразингидрата. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч (до исчезнования пятна Rf 0,54 при тонкосчойной хроматографии на окиси алюминия IV степени активности, элюент — хлороформ).

Катализатор отфильтровывают., промывают метанолом, метанольный раствор упаривают, остаток растворяют в

100 мл эфира, промывают водой. Эфирный раствор высушивают над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают, эфирный раствор упаривают, остаток — 2 г масла растворяют в 20 мл абсолщтного спирта, нагревают и к раствор 1 г малеиновой кислоты в

6 мл абсолютного спирта. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и получают 2,3 r (lб) с т.пл. 174175 С (из абсолютного спирта), выход

86,5X. Rf 0,32 (ТСХ, А10 IV степени активности по Брокману, элюент хлороформ).

Найдено, %: С 62,5; Н 6,5;

Раствор 32,4 г хлоргидрата о-нитрофенилового эфира оксима 1,2,5-триметилпиперидона-4 в 150 мл соляной кислоты (d 1,19) кипятят 2 ч. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают

30 мл холодной соляной кислоты. Получают 10,1 (lа) ст.пл, 269,5-270 С

{из спирта), выход 331.

Найдено, Х: С 56,7; Н 5,8, Cl 11,8; N 9,4.

C„H C1N203 и, Вычислено,X: С 56,7; H 5,8;

Cl 11,8; N 9,4.

Rf 0,,54 (ТСХ íà Al 0, IV активности по Брокману, элюент хлороформ).

N 8,1.

C1sH..Nã0,.

Вычислено,X: С 62,4; Н 6,4;

N 8,1.

Пример 3. Хлоргидрат 6-ацетиламино-1,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензофуро(3,2-с)пиридина (!в)

К 2 г б-амино-1,2,4-триметил-1,2, 3,4-тетрагидробензофуро{3,2-с) пиридина в 25 мл абсолютного бензола прибавляют 0,7 мл хлористого ацетила в

5 мл абсолютного бензола. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром. Получают 2,55 г хлоргидрата б ацетиламино-l,2,4-триметил

288

35

45

55

5 869

-1,2,3,4-тетрагидробензофуро(3,2-с) пиридина(1в) с т.пл. 279-280 С (из абсолютного спирта). Выход 98 .

Найдено, Х: С 62,3; Н 6,8;

С1 11,4; N 9,1.

С Н ClN,O

Вычислено,X: С 62,2; Н 6,8, Cl 11,5; N 9,1.

Пример 4. Хлоргидрат 6-пропиониламино-1,2,4-триметил-1,2, 3,4-тетрагидробензофуро(3,2-с)пиридина (Iг).

Аналогично примеру 3 из 1.9 г 6-амино-1,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензофуро(3,2-с) пиридина (lб) в 30 мл абсолютного бензола и 1 мл хлористого пропионила в 5 мл абсо лютного бензола получают 1,55 r хлоргидрата 6-пропиониламино-1,2,4-триметил-l,2,3,4-тетрагидробензофуро (3,2-с)пиридина .(Iг) с т.пл. 251252 (разложение из абсолютного спирта). Выход 60 ..

Найдено,X: С 63,2; . Н 7,2;

Cl 11,1; N 8,7.

С<1 H„C1N O,. . Вычислено,X: С 63,2, Н 7,2;

Cl 11,0; N 8,7.

Пример 5. 6-Бутироиламино-1,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензофуро (3, 2-с ) пиридин (l д)

К 2,4 r (1 r) в 30 мл абсолютного бензола прибавляют I 15 r хлорангидрида масляной кислоты в 7 мл абсолютного бензола.Перемешивают 7 ч.Выпавший осадок отфильтровывают, раство- ряют в 50 мл воды, подщелачивают

10 мл 5Х-ного раствора едкого натра.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, получают 2,6 r (1 г) с т. пл 92-93О С (из гептана) . Выход

83Х.

Найдено, . С 72,0; Н 8,1;

N 9,3, С Н4ы Ог

Вычислено, : С 72 0; н 8, 1;

N 9,3.

Фармакологическую активность вьппеуказанных соединений изучают в острых опытах на белых мышах весом

20-22 г. Вещества вводят внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг в виде водных растворов или войной эмульсии при добавлении твина 80. Эффекты регистрируют через 20-30 мин после введения вещества. Используют 9 тестов;

Двигательную активность измеряют йотоэлектрическим способом. Температуру тела измеряют электротермометром per rectum. Наркотическое действие изучают при внутривенном введении тиопентала натрия в дозе

35 мг/кг. Способность вызывать миорелаксацию оценивают по тесту вращающегося стержня. Анальгетический эффект определяют методом горячей пластинки. Взаимодействие с фенамином в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно изу чают по двигательной активыости, латентному периоду и продолжительности стереотипии. Исследуют влияние веществ иа частоту дыхания и взаимодействие по этому тесту с морфином в дозах 5 и 10 мг/кг подкожно. Параллельно для сравнения изучают действие налорфина (2) по всем тестам.

Токсичность соединений определяют по количеству погибших мьппей в течение суток после введения вещества в летальных дозах.

Для обработки опытных данных использовали критерий Стьюдента при ве роятностном уровне P = 0,05.

Результаты исследования представлены в таблице. Из данных таблицы следует, что все вещества и налорфин значительно угнетают спонтанную двигательную активность мышей. Соединения la и lб понижают температуру тела, I г, lд и налорфин — повьппают.

Укорачивают продолжительность тиопенталового наркоза lа и налорфина.

Ни одно вещество не обладает мышечнорасслабляющим действием..Все соединения обладают анальгетической активностью. Однако только

lа,lб и lв подобно морфину в 2-. 3 раза удлиняют время нахождения мышей на горячей пластинке.

Ни одно вещество не влияет на фенаминовую гиперактивность. Соединенйе lв удлиняет латентный период фенаминовой стереотипии, lr и !дукорачивают. Длительность стереотипии увеличивается при введении 1в и налорфина, уменьшается при. введении Iб и lã.

Стимулирующее действие на дыхание животных оказывает налорфин. Не изменяет частоту дыхания Iб. Остальные . соединения угнетают дыхание. Все со- единения ослабляют угнетающее дейст" вие морфина на дыхание, при этом уси869288 ление антагонистического эффекта с увеличением дозы морфина наблюдается при введении lа и lб. Следует отметить также, что соединение lб, не ус- 5 тупая по активности налорфину, восстанавливает дыхание до фонового.

В порядке снижения токсичности соединения располагаются следующим образом: la,la, lг,1д, 1б налорфин.

Полученные результаты свидетельствуют, что 6-нитро(амино или ациламино)-1,2,4-триметил-l,2,3,4-тетрагидробензофуро(3,2"с)-пиридины оказывают депримирующее действие в отношении центральной нервной системы, антинаркотическое, анальгетическое и антагонистическое действие в отношении морфина.

869288

С 3 С \ С Ъ л

Ю C»I С Ъ

4О СЧ

1 1 1 мЪ+ООО

О О О О мЪ

О1 C»! C»a

»С

«СО о

+ I мл в

4О 4О

С 1 С Ъ л

4О

+1 +

- an

М 4О

СЧ Со

Ч!

ОЪ Ч

»Ф

4О мъ о

CO 4O ф) .ф

Оа СЧ

С an

С Ъ

ОЪ

«аО о

-+)

С Ъ

М 00 4О

Л С Ъ

° «

O мЪ

01 +

an I чъ мЪ СЧ.+

CO в

ln о л

+1 Ч.

О мЪ о со

0О

+1+

4О М

С Ъ

4О

«м ч + м в an сч

«Со ом

+1 +

С Ъ 4

« л о м с"ъ

М С Ъ м лл

W СЧ С»Ъ

CI

1 1

I оо

o o an мЪ вЂ”вЂ” л

О л

+I +

cv ф мЪ СЧ

« лв

«

o an

+1 Ф

° О С Ъ

С»Ъ

an.C0 CV

+1 ч. ом

С"Ъ м—

4) чO aO в

4О

Ф С4Ъ

+1

00 -)

an an

СЧ Со

an

4О

+1 + мЪ мЪ л м

СЧ С Ъ ф

+1 + о о л an

СЧ о

a1.l

+1

an о м мЪ

«л

o cn

С Ъ м w

С Ъ

Ю

1

CI оо

an —мЪ СЧ

««

СЧ л

+) ф Ф

« о м

+! +

С Ъ СО

О с Ъ сч л

CO

+I +

ОО

an сч мЪ

« °

О мЪ

+1 +

CO

« ° мо

О сч в ф

+! +

m an ов мЪ «

CV в .1! 0

Ф в.Ф л сч

-+1 .О о со

» «0O

CO а0 мъ

+1 Ф

О сЪ

СЧ с»Ъ

СЧ

+1

Ca! +

4О С"Ъ

+I ч.

a an

«4

О мЪ

М С4Ъ

CO

0 «

«ап

Ю С4Ъ .)-1 Ф

Л 0О С Ъ м с"\

С"\ С Ъ

oм

СО мЪ—

+1+ сч о

Г 4О о

4О

Ф

+1 + в ф

Ф С Ъ л ом

СЧ

+1 +

o cn

СЧ Р мЪ «

C»I мЪ

-и +

4О ъ m

С Ъ

1 an

1 Ю

1 00

i,я-+ в 00

+1 + сч о

4О»

С Ъ 00

+1 с»\ ф м+ мЪ СЧ оо оо

СЧ г

LО

0) х«иЪ. лв °

° 0ом

+I +

Ф, в

« °

»С 4О

С Ъ С!Ъ! 0) I

1 Ю сЧ 01

- о «х.

I О. Сп

0) съ gс-м а «cd о

CO

С Ъ

+

t co

С«

С! С Ъ

О м

С

CO

Ф

Ф) +

О мЪ л 4О

4О л СЧ с Ъ м \ .«.1 + аО 4О оо

ЧС ф

«

О

+1 м мЪ

-о

СЧ

СЧ 4О

+! л о о мЪ

0O an

+1 +I

° л

С Ъ сч о

-II сч

С Ъ» ф оо

СЧ мЪ

° ф

О м

+1+

0О Ъ

« л мм

С Ъ С Ъ С Ъ о о с ъ

ОЪ

««

ОЪ

+I +

Сс м \

« ° м лэ

CV

Оа

О ч«+

С4С СЧ а0 С Ъ

С0 омо сч сч — сч

+1+ +14.

4О М CO ввлм

° Ф

СЧ

СЧ

+) + сч о

OD сч

СО

Oa O

cn an

+1 +

Оъ сч о с»Ъ мЪ В

« °

Ю С4Ъ .).! + со с

««

СЧ

СЧ

С ф

1 01 +1

1 -04О

I 4О 4

1 сч an

+ л ооо о о о

-т мЪф о

10 и

ЪО

° ъо

О с4ъ

+) 41 сч

ЪО 4О

С»Ъ С Ъ

4О

CO

Ф

Ч) 4

4О 4О

Л ао м

4 w сч

+1 +

If! сч л с Ъ аО С

«44 о о

+I ч мЪ М

° °

М мЪ мЪ

С41 л сч «ч! о мъ.Ф С"

«

o an

+! .)

О\

« °

O «Ф мЪ О

«»«

СО

+1 +

О СС в ф

СЪ

4) + о сч

СО о »«

+1 Ч. сч о 1 ,о

:6 I ж

С Ъ

СЧ ф

+! +

CO С Ъ л с

4! 0 О

I g (1

0« х х

O 1 O х м х

04 с» х

x v к о о

1 &4

5 I а ф х о. 0с)

С j 44

1- 3 о м х

z3

Ц

) )С Ъ н и

01

«С

1 1 1 1 1

1 й!Сча

1 о

„! . Х1х

K 1О0)0«ОХ

ОХZ«»mu

1 1 I

v СОГ-Ъ

СЧ 1 . «0 «1,. 0«1 1 о I oà 5-. м х о х о о 1 0« сч 1» р о, р Лйх).-аех

g 1 Х 4, 1 1

Э l ХХ асс! Х в« Ф - «о! а

О I ad 40 1 СЧ Р О

4 (4» 4

1, Х "01 CJIO О.мсо !—

Р«

Х 1 ,р}

4Х 1 g) х

Ф

"3 и oa)-"k й) еС

0)). И 0«da,cdc е Ихо)

ОХ CIOÛ ) . ЯХЯ х v хса х4кОЗХOIе ае.)=II