Способ получения 1,2,3-тиадиазол-5-ил-мочевин
ОП ИСАНИЕ (1)921466
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Своз Советских
Социалистических
Республик * г
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 20.09,79 (21) 2811707/23-04 (23) Приоритет (32) 22 09.78 (31) Р 2841825.9, . (33) ФРГ (о1) М. Кл.
С 07 Р 285j06
3Ьвулвретееханй каматет
CCCP вв делам нзо4ретеаиа и атерытив
Опубликовано 15.04.82. Бюллетень № 14
Дата опубликования описания 15.04.82 (53} УДК 547.794. .3 (088.8) Иностранец
Ханс Рудольф Крюгер (ФРГ) (72) Автор изобретения
Иностранная фирм
"Шеринг АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2,3 — ТИАДИАЗОЛ вЂ” 5 — ИЛ вЂ” МОЧЕВИН
Изобретение относится к способу получения 1,2,3-тиадназол-5-ил-мочевин общей формулы
N — С.н З1
N .б — БНС ОЮ, я я, где R — водород, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил или аллил;
 — метил, этил, аллил, циклопропил, 2
10 циклогексил, фенил, 2-метилфенил, З-метилфенил, 4-метилфенил, 2-изо- пропилфенил, 2-хлорфенил, 3- хлорфенил, 4- хлорфенил, 3,4-дихлорфенил 2-мет-: оксифенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил„4-нитрофенил, 2-трифторме- . тилфеннл, З-трифторметилфенил,. 2-хлор-б-метилфенил, пириднл,,пиримидил, 3- метил-2-пирндил, 4-метил-2-пиридил, 5-метил-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 4-метил-2-пиримидил или
5-хлор-2-пиридил, или R u R вместе с соседним атомом азота образуют морфолино-, пиперидино- или пирролидино-группу.
Известен способ получения 1,2,3-тиадиазол-5-ил-мочевин формулы 1 взаимодействием 5- .
-амино-1,2,3-тиадиазола с изоцианатами, ангидридами или галоиданпщридами соответствующих кислот (11.
Недостатком известного способа является использование малодоступного исходного соетр нения — 5- амино- 1,3 4-тиадиазола, Цель изобретения — упрощение технологии процесса за счет использования более доступного исходного сырья.
Поставленная цель достигается способом получения 1,2,3-тиадиазол-5-ил-мочевин общей формулы E взаимодействием азида 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты с амином общей формулы 11,я"
Нй tj. 11 где R и R имеют указанные выше значения, в среде растворителя при 100 — 110 С.
Азид 1,2,3-тиадназол-5-карбоновой кислоты может быть получен взаимодействием 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислбты со сложными эфирами хлормуравьиной кислоты в инертном, 4 пиловый эфир; сложные эфиры, такие как уксусный и малоновый кетоны, например ацетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; галоидированные углеводороды, например хлористый метнлен, хлороформ и четыреххлористый углерод; нитрилы карбоновой кислоты, например ацетонитрил.
По окончании реакции реакционную смесь обрабатывают известным способом, например отгонкой использованного растворителя при нормальном или пониженном давлении путем осаждения водой,но большей частью путем простого отфильтровывания требуемых продуктов реакции. Таким образом получают 1,2,3-тиадиазол-5.
-ил-мочевины в превосходно чистой форме при почти количественном выходе и без необходимости (для дальнейшего использования) в каких-либо дополнительных операциях очистки. При этом весьма благожелательным для процесса является то, что отпадают проблемы разделения, возникающие, наприМер, после реакции 5-амино-1,2,3- тиадиазола с изоцианатами (появление в качестве побочных продуктов симметричных мочевин) . .Ю
Пример 1. Получение 1-фенил-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил) мочевины из хлорида 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты.
В трехгорлую круглую колбу емкостью
250 мл, снабженную мешалкой и термометром вливают 9,1 г (0,14 моль) раствора азида натрия в 40 мл воды и 40 мл толуола. Затем в течение 15 мин при 15 — 20 С вливают каплями (при интенсивном размешивании 14,8 r (0,1 моль) раствора хлорида 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты в 80 мл толуола.
1 эзмешивание продолжают еще 1,5-2 ч при
15 — 20 С. 1 олуольную фазу отделяют и высушивают над сернокислым магнием. Высушенный раствор азида 1,2,3-тиадиазол-5-карболовой кислоты вводят в реакцию при комнатной температуре с 9,14 r (0,1 моль) анилина.
Между тем в трехгорлой круглой колбе емкостью 250 мл, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником, поо догревают 80 мл толуола до 110 С. В течение 10 мин сюда вкалывают раствор азида карбоновой кислоты/анилина таким образом, чтобы температура внутри колбы оставалась на уровне 100 — 110 С, Сразу, при сильном газообразовании, происходит осажпение окра. шенных в слабо-желтый цвет кристаллов. Размешивание продолжают с дефлегмацией еще
5 мин, охлаждают до 5 С, кристаллы отфильтровывают и затем высушивают в вакууме при
40 С до постоянства веса.
Выход 19,5 г (88,6% от теоретического)
Т. пл. 217 С (разложение). DC 1хроматографический анализ): растворитель — уксусный эфир, Rf 0,25.i.
3 921466 растворителе, в присутствии кислотосвязующих средств, с образованием соответствующих смешанных ангидридов, после чего осуществляется реакция с растворами щелочных азидов; или взаимодействием галоге нида 1,2,3- тиадиазол- 5-карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе с водным раствором щелочного азида; или взаимодействием;:гидразида 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе с растворами ще- 10 лочных нитритов или с алкилнитритами в присутствии кислоты с образованием азида 1,2,3, -тиадиазол- 5-карбоновой кислоты.
Полученный таким образом азид обычно не выделяется из реакционных смесей, а напротив непосредственно применяется в смесях
I J для осуществления предлагаемого способа.
Таким образом, для осуществления предлагаемого способа требуются легкодоступные исходные материалы, Способ обеспечивает технически простое и неопасное изготовление целевых продуктов.
Большим техническим преимуществом является отсутствие необходимости выделения азида 1,3,5-тиадиазол-5-карбоновой кислоты 25 из использованных для его получения реакционных смесей. Весь процесс можно вести в едином сосуде с возможностью непосредственного осуществления реакции этих смесей с аминами по общей формуле 11.
Особенным является то обстоятельство, что при таком ведении процесса образуется требуемый продукт, а не — как этого можно было ожидать — замещение азидного остатка амином с образованием амида 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты.
Предлагаемый способ может быть реализован следующим образом.
Неочищенный раствор азида, смешанный с эквимолярным количеством амина, капают в
40 инертный растворитель при температуре дефлег. мации или можно смешать раствор азида с разбавленным растворителем амином при температуре дефлегмации.
При интенсивности дефлегмации можно
45 контролировать спонтанное течение реакции.
Азид можно также нагреть в смеси с амином в присутствии инертного растворителя.
Температуру желательно поддерживать от
20 до 180 С„но предпочтительно от 50 до
120 С. Еще предпочтительней является осущест. з0 вление реакции при температуре кипения реакционной смеси.
В качестве инертных к реагентам растворителей следует упомянуть следующие: алифатические и ароматические углеводороды, например циклогексан, гептан, лигроин, бензол, хлорбензол, толуол и ксилол: простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, простой диизопро5 . 921466 6
Пример 2. Получение 1-фенил-3-(1,2,3- В трехгорлую 500-миллилитровую круглую
-тиадиаэол-5-нл)мочевины из гидраэида 1,2,3.- колбу с мешалкой, термометром и обратным
-тиадиазол-5-карбоновой кислоты. холодильником в это время помешают 50 мл о
В трехгорлую круглую 500-миллилитровую толуола, который подогревают до 110 С. Выколбу с термометром и мешалкой помещают. s сушенный раствор азнд карбоновой кислоты/
14,4 r (0,1 моль) гидразида 1,2,3-тиадиазол- акилина вводят в течение 10 мин с таким
-5-карбоновой кислоты, которые растворяют рассчетом, чтобы температура оставалась на в 100 мл воды и 12 мл концентрированной уровне 100 — 110 С. При сильном газообразовасоляной кислоты. Затем в этот раствор влива- нии немедлеино происходит выпадение,кристалют 200 мл толуола. В течение 30 мин в эту Io лов,окрашенныхвжелтоватыйцвет.Размешиванне смесь каплями вливают при температуре 0- продолжают еще 5 мин с дефлегмацией, охлажо
5 С 7,25 г (0,105 моль) раствора нитрита нат- дают до 5 С и отсасывают кристаллы, которые рия в 20 мл воды. Размешивание продолжают сушат в вакууме нри 40 С до постоянства вееще 15 мин при той же.температуре. Потом са. отделяют толуольную фазу и сушат над серно- 1З Выход продукта 16,2 r (73,6% от теорети- о кислым магнием. Высушенный раствор азида ческого). Т. пл. 217 С (разложение). 0С: раст1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты вводят воритель — уксусный эфир, Rf 0,25. при комнатной температуре в реакцию с9,14мл Аналогичным образом получают соединения, (0,1 моль) анилина. перечисленные в таблице.
921466 4!
4 4 Ж
С4 CV (С4
4с4
С4
С 4 . и
» с
ВС1
СВ4
le О
ВО»
o„
° ° м
o„ оi б
С 4 О
00», 4 б ° б «.В о
ВЛ
С4 и
В В,ОВ
% Ч
° «В
Оо Ch
ЕВ1, tVl
Оi Oi
3 » 3.4»
О СП О О
° -В С4 С 4
С4 О
<„ oÄ а О"
С 3 СВ 4 3 всч. сч!
4l ф х о ю
К
О С СЧ О 00 СЧ Л О К СЧСЧ AW W Г4Г4 ЧС4
ВВ г-„о
С 4 СВ ) 1Р. о„
С 4 В4 4 о0 00 а ВО с 4 Ф. а в ф t
С3 <4 Ф с4
ВО ф о в а
4- О
00» с 4 Ф а
СВ4 (> сВЪ 4
4 с» сВЪ сб4 сч (4 4 оо
СВ1 С 4 ф ВО
С 4
ВФ Вф! I
° °
I I!
» °, I
° » !
»!
»
I »!! I
° б ! !
» » !
I I
° °
1 ъ
М
3 о
«В В .ъм
С 4
° «б! ф)и бб4
° Щ
ВВ 4 иЯ 8 м с7 т сн Вф тф С 4 ««СВ 4 Сч4
СЧ С 4 СЧ С 4 С»4 СЧ С 4 С 4 СЧ
В
ВВ
В
«ч ф
В. 921466
Ф
В»В
Ch
° «1
«h
00 а
° °
4Ч
СЧ а
4Ч о о а г«»
СЧ а
ВО
4» а
ВО
C) 00" а,««, а м
4» о
«4
»
° °
100 о. о о
4;Ь" о а
° «
4- ф о о ф 4..
О О С4 СЧ" 4-- Д
СЧ 4 4 (V C4
ВО,4 м .!.
С4
ВО 4»а
Г4 4
СЧ
ЗР (СЧ 44 и о
О „ О„ м м
С4 СЧ
Q. Р.
Во а
< 4 СЧ ф сл о о
С 4 о
ОЪ 00
00
СЧ" (.4"
М ВФ
00 Г а 1О
00 Г м ч а а сю Е4 чф а о о м 0„ с4 б о
ВО 4»
4 4 С4
ВО
ОВ Р„ Ф а а О ОЪ
О4 4 „
В ° 3 Ф о а сч а м м а а
ОВ м О
ВО О а а о а сч а м м а а о о
44 а а а а 4
4„4 о с с4 а о
Ф \
4 4 м а ф 4»
Г4 с3 с1. о
CO й.
° Ф
1 I
В
1 I о о !
И.
4 (» о й
С 4
1 м ф
Ц а
1 о
Й
CV .3
Я у
В
Я а
4 о
И и и н
СЧ
4I é
О4, И ф Я
«а
1 о
3 м ф
3
Я Я а
I !
И.
4
«В
С
1 м
3.
4И о 1
СЧ"
° °
В
33
В о Фа о а
С3
Г4
Ю
ЛВ
СВ3 с„ о" аА о О
«»
3. аА г
1О« аА
° «1
И м
«Ч
О В о
° 1 м
I I л
I (-В
v о о
I0 O х
ti о б о
В33 333 3 !)
«е 0О
« 4
О1
1А о
03 Я
Й д
3, В ф
Я о
И
"„„4.
С"! ф
« 3" ббл
Г 3 «3 бО О о„и
3 3» ч ф ф л р Ф о о
3
« 4
° °
В
3 ф И х
В
Вб
1. И
И„«3 О
СВ3 « 3
И И о
«3 И„
И И" 3 ф
g o
И 5
6 х «,Я
ОВ
«.4 х
М °
ВВ
921466 я:> м ч 1О О 1О
С 3
С 3 баб
«Вб о, С3а 00 м м
Ф о е о
И й!
Д
Я о л 5
3 х
» «В б О Я
o o
« 3 «Ч
00 Об м„ б„. м м
3 !, м
В
42
3!
О и
O3g
Д an
« 4 Ц о и о Ф л an л
В«В
« 4
° ВВ
ВВ
И И
И 1А! л ! !
И.
И
«В 3
Ф
3I
В
3 м Ф» о
С 4 «4
0«3 an м И„
Ю" Ил
Г 4 « 4
C3„O„ с а
И И! I
°
I I б
«4
6
l7I о о
X о
Р3
Ж х
3»
Мл Саа о
« 3 «Ч
00 СЧ
М Вб1
aA aA
«.! м
СП an
3- .3= ,в а
Ц о
1В !
«3
4
3ÿ
0 о о
30 Я
« 1 х
В °
3 О
3 00
oo
«1 М
О1 М
o» „
О1 С31 м!." о и х н м
В и.3 о о >
Л:.
l4
921466
Й
&" С> CO QO 4 1 p l. цо) й Ф о ГЧ \/4 СЧ ЕЧ о о о +o х :-% «к о Д !44 м с ! /Ъ 4/Ъ о 4/l 4/l ! 4Ч CO ГЧ Ф СЧ С) о 0О Оо Ч ГЧ 00 СЪ л г»! Г 3 С4 <-4 о, «! о о» М СЧ о о (Ч о о 00 СЧ оо О о" о СЧ СЧ ф/Ъ Ф/Ъ a" о ° СЧ б. м 00 Ch ! /Ъ !/) »«оъ И 4-! /Ъ !/Ъ а Ч О СЧ СЧ Ъ/Ъ ЪО 4 »! /Ъ !/4 QO (Ч О !О" I/l !/Ъ <у,, 00 ° тф м . ч. >„ ! ° /Ъ 4/Ъ С !/Ъ О О 00 О м м и м О QO оо О О СЧ м сч /Ъ /Ъ 00 И Ч». 00 м м ! /Ъ 4/Ъ 00 М „о„ м м ! /Ъ !/Ъ с4 Q ! О !О" ! /Ъ !/Ъ о х Я о о 0:! р рр о о 1- о 4. х 4Q СЧ! м н м (4 ! м ! Ф х х х х C( о v х ЮЭ ( х! ° - 4/Ъ! ° ! - !/Ъ! 4 х ! I/Ú о и 1 м 04 ! м Ц са х о а оъ 44 о Б ! и 4/l (» о х н м СЧ" ! 52 и х о х Я 6 м 3 еИ 33 о Х о к - ю И х о 5 м СЧ " 3 НХ 04 э ф о ,- .: 4 о ГЧ -8, х 4 40 ЮЭ >, о ю Е Р1 И Ю !/l!! 3 м Ц ц3 4/Ъ 4/Ъ м м " К I I I ! Ф l I I 1 И. I/Ú b о Г4! 11 о °! 5 м ! м и Й о :. И б о 15 921466 16 ю м с»с ° с \ М С»С сс сч ссъ ю С 4 и ° ° сс ОО 11 с с л с О О 00 м О 3 сч 3 ВС3„ ВГ) »1 С11 о сч м слс 00 5Г) t-„„о„ О»О С»С М оо в с-„а )с О1 м Ch оо„оь с" с м м О 1О„ОО В, ° м м 00 ф О1 Ол О О М " . I, а а м м о оо 00 л С11 чф О О 00 ч м м о е 00 О! м" м ВО М ОВ -В с-„ с 1 м с 1 м О1 сч м В» м сч с сч" О 1Р ° ° 0Q м м а ° Ф„ сч м м м чГ ф М. В». Ол О„ а а. Ф с с 00 с м с ВО с м В Я 0 QO м сс Й О Ф в„гс м м м сч О м а ВО с 00 е о„ м м Ф м с л мо О!, О1 а щ Ф лф о В 0l 3 gg о о i» H 1 л 1 I I » 1 I! 1 I л л I I 1 1 л Я 5 3 ° 1 » ю "!. ° ° 52 3 о сэ ! Во р IA 1 Е ! о и и Я И. 1/) Ц 3 с 4 м Р. Я Ф 0С сс ф о » Д со сч 3:" I, л 1 ф 3 . Ъ/ g ю с R и й Н м сс м 5 а Х и с с (Р Сл Ц и Сл о 6 с! В м 3, у ! л и сч g I о 17 921466 Способ получения 1,2,3-тиадиазол-5-ил-мочевнн общей формулы N — бн ф 5 g — не г где R — водород, метил, этил; пропил, бутил, иэопропил, изобутил, втор-бутил или 1р аллил; R — метил, этил, аллил, циклопропил, циклогексил, фенил, 2-метилфенил, З-метилфенил, 4-метилфенил, 2-изопропнлфенил, 2-хлорфенил, З-хлорфенил, 15 4-хлорфеннл, 3,4-днхлорфенил, 2-метоксифенил, 2-нитрофенил, З-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-трифторметилфенил, З-трифторметилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, пиридил, пиримиднл, 3-метил- го -2-пиридил, 4-метил-2-пиридил, 5-меСоставитель М. Раевская Техред И. Гайду Корректор Г. Решетняк ° Редактор М. Петрова Заказ 2399/78 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.„д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4, Формула изобретения тил-2-пиридил, б-метил-2-пириднл, 4-метил-2-пиримидил или 5-хлор-2-nuPHEQUIp или R u R вместе с соседним атомом азота г образуют морфолино пиперидино- или пнрролидино-группу, из производного 1,2,3-тиадиазола, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, в качестве производного 1,2,3-тиадиазола используют азид 1,2,3-тиадиаэол-5-карбоновой кислоты, который подвергают вз взаимодействию с амином общей формулы 11 Л w, где R и R имеют вышеуказанные значения, в среде растворителя при 100 — 110 С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Заявка ФРГ У 2636994, кл. 12 р 9, опублик. 1978 (прототип).
