Способ получения производного коричного альдегида или его щелочной соли

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ееАТЕН1У

Союз Советских

Соцналистнч вских ттесл ублажи (ii)925246

{61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл, С 07 С 47/21

С 07 С 45/00 (22) Заявлено 14. 09. 79 0132811705/23-04

t (23) Приоритет- Щ 1б.09.78

1 щррретееияыИ кемнтет

CCCP ю аеаак язееретение к етерытня (81) Р 2840467.3 (331 ФРГ (ЬЗ) УДК 547.381. .07(088.8) Опубликовано 30. 04.82,Бюллетень Ж 16

Дата опубликования описания 30.04.82

Иностранцы

Клаус Герлер, Вернер Иольс, Гильдеберт Вагнет -.(ЩРГ) ..„ и Вон Воо южная Корея) г.

Иностранная Фирма

"Др.парвус унд Ко" (фРГ)

1 (723 Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО КОРИЧНОГО

АЛЬДЕГИДА ИЛИ ЕГО ЩЕЛОЧНОЙ СОЛИ

Изобретение относится к способу получения нового производного коричного альдегида, который обладает антигепатоксичной активностью, и может быть использован в медицинской практике для лечения заболеваний печени.

Известны А -липоевая кислота(токтацид) (11 и J., b -диаминовалерьяновая кислота (гепа-мерц)(2), обладающие антигепатотоксичной активностью.

Однако активность этих веществ недостаточно высока.

Цель изобретения - разработка способа получения нового малотоксичного соединения, обладающего повышенной антигепатотоксичной активностью.

Поставленная цель достигается cno" собом получения производного коричи СН2ОН, ОН. или его щелочной сопи, который основан на известных в химической технологии приемах экстракции, упари" вания и перекристаппизации f3), и

10 заключается в том, что плоды вида

Phytolacca подвергают трехкратной экстракции петролейным эфиром, используемым на каждой стадии в весовом соотношении к сырью, соответстр венно равном 2,5-4,5:1, при 45..55 С в течение 0,5-1,5 ч с последующей трехкратной экстракцией ацетоном, используемым на каждой ста" дии в весовом соотношении к сырью, go соответственно равном 2,5-4,5:1, . при той же температуре и продолжительности с получением экстракта, который подвергают упариванию при

35-45 С и давлении 5-50 матм, полу" за ченный при этом остаток дважды обного альдегида обшей шоомчлы

",JOOx"„

О=С

2 где R различны и означают группы

9252

3 рабатывают хлороформом в количестве 25-503 от веса исходного сырья с последующей фильтрацией, полученный при этом осадок растворяют в н-бутаноле при весовом соотноше% нии 1:10-14 с получением раствора, который затем 3-5 раз обрабатывают водой в количестве 1/3-2/3 объема раствора, полученную при этом бутанольную фазу подвергают упарива- 1ô нию при 35-45 С и давлении 5-50 матм, полученный при этом остаток растворяют в ацетоне в количестве, -рав" ном 0,05-0,15 кратному весу исходного сырья с последующей фильтрацией с получением раствора, который подвер гают колоночной хроматографии на полисахариде с использованием ацетона в качестве элюента, а затем полученные при этом фракции упаривают при

35-45 C и давлении 5-50 матм, перекристаллизовывают из метанола и получают целевой продукт как таковой или в виде его целдчной соли.

Полученный при этом светло-желтый кристаллический продукт имеет следующую характеристику: точка плавления 246-247 С (с разл),брутто-формула Сш Н1 06, мольная масса 328, элементный анализ,:;: С 64,98, Н 4,98, . зр

0,28,3, значение Rf 17 (определенное тонкослойной хроматографией с использованием плит силикагеля 60, продаваемых фирмой Мерк, ФРГ) и смеси хлороформа с ацетоном и муравьиной кислотой (объемное соотношение

9:2:1 в качестве растворителя), практически нерастворим в воде, хлороформе, бензоле и петролейном эфире, растворим в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане и ацетоне, оптическое вращение (А)д . +23,7, ИК-абсорбции при

3200 см (-QH), 1650 см (4,р -ненасыщенная группа С=О), 1610 см1(C=

С., $1580, 1510 и 1450 см ароматичес" кая система.

Соединение формулы 1 переводят в физиологически переносимую соль известными методами. Для солеобразования используют слабо основные агенты, йапример, бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, амины, как например, триэтаноламин„ триме° тиламин, триэтиламин, аминосахар.

Пример 1. 100 кг тонкоразмолотых сушеных плодов Phytolacca

americana L,ïðè интенсивном размеши46 4 вании подвергают трехкратной экстракции петролейным эфиром при 50 С, причем на каждой стадии петролейный эфир берут в количестве 350 кг, а каждую стадию экстракции проводят в течение 1 ч. Затем сырье подвергают трехкратной одночасовой экстракции ацетоном при 50 С, который берут s количестве 350 кг каждой стадии экстракции. Ацетоновые экстракты соединяют и упаривают при 40 С и давлении 35 матм. Получаемый остаток два раза размешивают с 33,3 кг хлороформа.

Смесь фильтруют и остающееся твердое вещество растворяют в н-бутаноле при соотношении 1:12 соответственно. Получаемый раствор 4 раза встряхивают с водой, используемой в количестве, равном половине объема раствора. Затем бутанольную фазу упаривают при

40 С и давлении 35 матм и остаток растворяют в 1 кг ацетона. После отделения нерастворившихся компонентов раствор подвергают хроматографии на колонне, содержащей трехмерно сшитый полисахарид в виде геля на основе декстрана. частицы которого имеют диаметр,25-100 мк, этот полисахарид продается под названием "Sephadex 1 Н 20), с использованием ацетона в качестве элюента. Содержащие активное вещество фракции соединяют и упаривают при

40 С и давлении 35 матм. Остаток перекристаллиэовывают из метанола.

Получают 150 г (0,154) продукта, имеющего следующую химическую и физическую характеристику.

8ид: светло-желтое микрокристаллическое твердое вецество; растворим в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане и ацетоне, немного растворим в метаноле, этаноле и бутаноле, практически нерастворим в воде, хлороформе, бенэоле и петролейном эфире. T.ïë. 246247 С (разл) . Брутто-формула С еН 06

Мольная масса 328. Элементный анализ

С 64,98 (рассчитано 65,85), Н 4,98 (рассчитано 4,91), 0 28,3 (рассчитано 29,24).

Тонкослойная хроматография °

Плиты силикагеля, продаваемые фирмой Мерк, ФРГ.

Растворитель: смесь хлороформа с ацетоном и муравьиной кислотой (объемное соотношение 9:2:1). Проявляется с насыщением камеры. Детекция: опрыскиваемый реагент 2,4-динитрофенил5 9252 гидразин и серная кислота (1 r 2,4динитрофенилгидразина суспендируют в

2 мл концентрированной серной кислоты и к получаемой суспензии добавляют метанол до 100 мл).

После опрыскивания плиты нагревают до 1204С в течение 20 мин, Вещество появляется в качестве желтой зоны на светло-желтом фоне. Значение Rl.

О, I7 ° 1О

Пример 2. Повторяют пример

1 с той разницей, что на каждой стадии экстракции петролейный эфир и ацетон используют в весовом соотношении к сырью, равном 4,5:1 соответ- 15. ственно. Причем каждую стадию экстракции проводят при 45ьС в течение

30 мин. При этом получают 135 г (0,1351) продукта, идентичного с продуктом примера 1. го

Пример 3. Повторяют пример 1 с той разницей, что на каждой стадии экст.ракции петролейный эфир и ацетон испопьэуют в весовом соотношении к сырью 4,5:1 соответственно, причем 25 каждую стадию экстракции проводят при 55 С в течение 90 мин. Кроме тЬго, ацетоновый экстракт упаривают при 45 С и давлении 50 иатм, получаемый остаток два раза размешивают Зв с 50 кг хлороформа (503 от веса исходного сырья) фильтруют, оставшееся твердое вещество растворяют в н-бутаноле в соотношении !:14, получаемый раствор 5 раэ встряхиваю с водой, применяемой в количестве, равном 2/3 объема раствора, бутанольную фазу упаривают при 45 С и давлении

50 матм, остаток растворяют в 0,15-тикратном количестве от веса сырья ацетона и соединенные фракции, содержащие активное вещество, упаривают при

45 С и 50 матм.

При этом получают 200 г (0,2Ф) про-. дукта, идентичного с продуктом при" .мера 1.

Пример 4. Повторяют пример с той разницей, что ацетоновый экстракт упаривают при 35 С .и давлении

5 матм, получаемый при этом остаток два раза размешивают с 25 кг хлороформа (253 от веса исходного сырья), остающееся после фильтрации твердое вещество. растворяют в н-бутаноле в

55 соотношении 1:10, раствор н-бутамола

3 раза встряхивают с водой, применяемой в количестве, равном 1/3 объема раствора, бутанольную фазу упари46 6 вают при 35 С и давлении 5 матм, остаток растворяют в 0,05-тикратном i количестве от веса сырья ацетона, и соединенные фракции, содержащие активное вещество, упаривают при 35 С и давлении 5 матм.

При этом получают 104 r (0,1043) продукта, идентичного с продуктом примера l.

Пример 5. 37,3 кг (О, l14 моль) продукта примера 1 растворяют в

7,5 л тетрагидрофурана при нагревании и, перемешивая, к получаемому раствору добавляют 9,1 кг (0,228 моль) гидроокиси натрия, растворенной в .1 л метанола. Смесь дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Выпадающее при этом красноватое твердое вещество фильтруют и дополнительно промывают

3 л тетрагидрофурана, после чего продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40 С в течение 10 ч. Получают натриевую соль продукта примера 1 (выход 853).

Антигепатоксичную активность производного коричного альдегида опре-деляют на мышах (самках), которым внутрипарэнтерально дают 3 мг/кг яда печени фаллоидина (контрольные животные) и подопытным животным дополнительно внутривенно дают за один час до инъекции фаллоидина 50 и

100 мг/кг соединения формулы I в виде раствора в смеси диметилсульфоксида с полиэтиленгликолем (1:1).

Используют 20 животных на группу.

По истечении 7 дней 853 отравленных фаллоидином мышей умерщвлены, тогда как в случае дополнительной дачи соединения формулы I e дозах 50 и

100 мг/кг соответственно, степень умерщвления снижается до 60 и 30ь соответственно, Токсичность нового соединения также определяют на мышах. Она составляет 820 мг/кг (y самца) и

800 мг/кг (у самки) соответственно.

Сравнительные опыты.

Вышеописанные опыты проводят с той разницей, что в качестве активно-действующего вещества используют торговые продукты тиоктацид (1 ((;липоевая кислота) и гепа-мерц (4,4 -диаминовалерьяновая кислота)(21. Пби этом в случае использования тиоктацида степень умерщвления снижается до 75 и 554 соответственно, а в слу7 925246 8 или его щелочной соли, о т ли ч а юшийся тем,что плоды вида

Phytol acca подвергают трехкратной экстракции петролейным эфиром, ис" пользуемым на каждой стадии, в весовом соотношении к сырью . соответственно равном 2,5-4,5:1, при 45-55 С в течение 0,5-1,5 ч с последующей трехкратной экстракцией ацетоном, используемым на каждой стадии в весовом соотношении к сырью,соответственно равном 2,5-4,5:1 при той же температуре и продолжительности с получением экстракта, который подвергают упариванию при 35-45 C и давлении 5-50 матм, полученный при этом остаток дважды обрабатывают хлорофбрмом в количестве 25-503 от веса исходного сырья с последующей фильтрацией, полученный при этом осадок растворяют в н-бутаноле при весовом соотношении 1:10-14 с получением раствора, который затем 3-5 раз обрабатывают водой в количестве

1/3-2/3 объема раствора, полученную при этом бутанольную фазу подвергают упариванию при 35-45 С и давлении

5-50 матм, полученный при этом ос. таток растворяют в ацетоне в количестве, равном 0,05-0,15-тикратному весу исходного сырья с последующей фильтрацией с получением раствора, * который подвергают колоночной хроматографии на полисахариде с использованием ацетона в качестве элюента, а затем полученные при этом фракции упаривают при 35-45 С и давлении 550 матм, перекристаллизовывают из меО танола и получают целевой продукт как таковой, или в виде его щелочной соли.

ОН и СН10Н

0Н

Составитель Н. Куликова

Техред А. Бабинец Корректор М. Демчик

Редактор Е.Папп

Заказ 2849/79 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Ужгород, ул. Проектная, 4

Филиал ППП "Патент", г. чае использования 50 мг/кг гепа-мерц. степень умерщвления по истечении

7 дней та же, что и у контрольной группы, а при дозе 100 мг/кг степень умерщвления снижается лишь до 804.

Соединение формулы I можно использовать для лечения заболеваний печени как в виде сырого экстракта, так и в виде кристаллического продукта. Кроме того, его можно использовать в ви- 10 де обычных фармацевтических препаратов, например, таблеток, капсул, гранул, драже, суппозиториев или жидкого препарата и давать орально, анально или парэнтерально в дозах 200-ч50 кг/ 1 Ьут.

При исследованиях на животных обнаружено четко выраженное защитное действие производного коричного альдегида против вредящих печень влияний.

Новое соединение проявляет особенно сильное защитное и стабилизирующее действие на клеточные и внутриклеточные биомембраны, в частности на.клетки печени. 25

Таким образом, производное коричного альдегида, обладающее повышенной антигепатотоксичной активностью в сравнении с известными препаратами 1) и |2), при этом проявляющее низкую токсичность, может найти использование в медицинской практике для .лечения заболеваний печени. формула изобретения зз

Способ получения производного ко- . ричного альдегида общей формулы где К различны и означают группы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. "Pote Liste" N 56047, 1980.

2. "Pote Liste", N 56066, 1980.

3.Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии. И., изд."Иностранная литература", ч.l, 1951, 62.85,106.