Способ получения 2-(арилалкилгидразоно)-пропионовой кислоты или ее производных

 

р ..м

О П И С А «3 ".

ИЗОБРЕТЕН И

49 3

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.09.77 (21) 2524850/23-04 (51) М.К .

С 07С 109/14

//А 61К 31/15 (23) Приоритет — (32) 25.09.76

10.06.77 (31) P 26 43 303.4 (33) ФРГ

P 2726 210.8 (43) Опубликовано 28.02.80. Бюллетень

Гасударственный комитет

53) УДК 547.288 3..07(088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 28.02. (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Райнер Хэкель, Михаэль Эллерих, Рут Хеердт

Манфред Хюбнер и Ханс Кюнле (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(АРИЛАЛКИЛГИДРАЗОНО)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ

Изобретение относится к способам получения новых химических соединений, конкретно к способу получения 2-(арилалкилгидразоно)-пропионовой кислоты общей формулы

З

„,Сне

Х- NH-N=C

СООТГ

R2

10 где R< — водород;

R> — водород, метил, галоген, метокси, трифторметил, окси- или К1+Кз3,4-метилендиокси;

Х вЂ” С2 — С4-алкилен в случае необхо- !5 димости, замещенный метилом, С2 — С4-алкинилен, в случае необходимости замещенный в положении р или ч к атому азота метилом, или ее производных — натриевых солей, сложных эфиров или амидов, кото- 20 рые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине.

Известные о-алкоксибензоил гидр азоны пировиноградной кислоты общей формулы

0К сомн-в=с — сн ! !

Н 1 х NH Ъна 2 соон

30 где R>, R2 и Х, как в соединениях общей где R — водород, низший алкил, являющиеся наиболее близкими по структуре к предложенным соединениям, обладают противоревматическим, жаропонижающим и анальгетическим действием.

Известные соединения общей формулы П получают взаимодействием гидразида соответствующей бензойной кислоты с пировиноградной кислбтой в этаноле или диэтиловом эфире (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения 2- (арплалкилгидразоно) -пропионовой кислоты общей формулы 1 или ее солей.

Целью изобретения является способ получения новых соединений — 2- (арилалкилгидразоно) -пропионовой кислоты общей формулы 1 или ее производных, расширяющих ассортимент биологически активных соединений.

Это достигается способом получения 2(арилалкилгидразоно)-пропионовой кислоты указанной общей формулы 1 или ее производных — натриевых солей, сложных эфиров или амидов, взаимодействием гидразина общей,;ормулы

i м м" °

9493 формулы I, или его соли, с производным прсппоновой кислоты общей формулы где Y= Y — хлор, или вместе обозначают атом кислорода;

R — окси-, С1 — Сд-алкокси-, амино, или — ONa, и целевой продукт выделяют либо в виде кислоты, которую в случае необходимости переводят в натриевую соль, сложный эфир или амид, либо кислоту освобождают пз ее производных.

Согласно предложенному способу гидразин общей формулы III или его соль смешивают в подходящем растворителе (например, воде, низшем спирте или уксусной кислоте) с производным пропионовой кислоты общей формулы IV и при помощи буферного раствора, например ацетата натрия, доводят рН среды до слабокислой. Реакция протекает при комнатной температуре, но может проводиться также при нагревании.

Гидразоны I могут отфильтровываться из реакционной среды как труднорастворпмые соединения или экстрагироваться неполярными растворителями.

В данном случае замещенный гидразин

III может также получаться однокомпонентным способом, например из амина с гидроксиламин-о-сульфокислотой, и после добавки производного пропионовой кислоты IV может осаждаться требуемый гидразон.

Пример 1. 2- (Фенэтилгидразоно) -пропионовая кислота.

23,6 г фенэтилгидразинсульфата растворяются в 200 мл воды и смешиваются при пеоемешивании при комнатной температуре с раствором из 8,8 г пировиноградной кислоты и 24,6 г ацетата натрия (тригидрата) в 70 мл воды. Сначала осаждается масло, которое медленно кристаллизуется. Вещество отсасывается на нутче. (Выход сырого вещества 20,0 г) и перекрпсталлизовывается из 30 мл толуола.

Выход 18;7 г (90,9% от теории), точка текучести 74 — 76 С.

Найдено, %: С 64,19; Н 6,97; N 13,62.

Вычислено, %: С 64,06; Н 6,84; N 13,59.

Аналогичным образом получают превращением пировиноградной кислоты: гидрохлоридом - 4-метоксифенэтилгидразина 2-(4-метоксифенэтилгидразоно)-пропионовую кислоту, точка текучести 101 †1 C (из толуола), выход 49%; с гидрохлоридом

4-хлорфенэтилгидразина;

2-(4 - хлорфенэтилгидразоно) — пропионовую кислоту, точка текучести 87 — 89 С (из изопропанола), выход 60%, (соединение соД-p)KHT /2 МОЛЬ ВОДЫ); с гидрохлоридом 2- (n-толил) -этилгидразина 2- (2- (и-толил) -этилгидразоно) -пропи5 о

":0

4О

65 оновую кислоту, точка текучести 69 — 70 С (пз изопропанола/воды), выход 40.%; с п-гидроксифенэтплгидразинсульфатом, точка текучести 140 — 144 С (разложение);

2- (и-оксифенэтилгидразоно) — пропноновую кислоту, точка текучести 138 — 140 С (разложение), выход 86%; с гидрохлоридом о-метилфенэтилгидразина 2-(2-метилфенэтилгидразоно)-пропио Ioвую кислоту, точка текучести 92 С (из изопропанола/воды), выход 78%; с гидрохлоридом 4-фторфенэтилгидразина, точка текучести 180 — 182 С, 2- (4-фторфенэтилгидразоно)-пропионовую кислоту, точка текучести 103 †1 С (из изопропанола/воды) выход 49%, с гидрохлоридом 3-трифторметилфенэтилгидразина, (точка текучести 148 — 149 С), 2- (3 - трифторметилфенэтилгидразоно) -пропиоповую кислоту, точка текучести 64 — 66 С (из изопропанола/воды), выход 61%.

Пример 2, Этиловый сложный эфир

2- (фенэтилгидразоно) -пропионовой кислоты.

1,7 r гидрохлорида фенэтилгидразина, 1,2 г этилового сложного эфира пировиноградной кислоты и 0,8 г ацетата натрия растворяются в 7 мл воды и 15 мл ледяной уксусной кислоты. Выдерживают раствор

4 ч при комнатной температуре и затем добавляют 30 мл воды. Этиловый сложный эфир 2- (фенэтилгидразоно) -пропионовой кислоты осаждается как масло. Реакционная смесь экстрагируется путем встряхивания с эфиром, эфир промывается раствором бикарбоната натрия, сушится и сгущается.

Остаток чистый по данным анализа, не кристаллизуется. Выход 64% от теории.

Пример 3. Метиловый сложный эфир

2- (фенэтилгидразоно) -пропионовой кислоты.

3,6 г гидрохлорида фенэтилгидразина и

2,0 г метилового сложного эфира пировиноградной кислоты растворяются в 20 мл метанола и выдерживаются при комнатной температуре 330 мин, затем производят охлаждение до 0 С и добавляют 30 мл воды; выход 2,8 г (61% от теории) метилового сложного эфира 2-(фенэтилгидразоно)-пропионовой кислоты с точкой текучести 59—

60 С (разложение) после выкристаллизовыванпя.

Пример 4, 2- (Фенэтилгидразоно) -пропионамид.

3,4 г гидрохлорида фенэтилгидразина растворяются в -10 мл воды и смешиваются с

1,7 r амида пировиноградной кислоты, растворенного в 50 мл воды. Затем добавляют

2,1 г тригидрата ацетата натрия и хорошо взбалтывают. Выкристаллизовывается 2(фенэтилгидразоно) -пропионамид, он перекристаллизовывается из смеси циклогексана — толуола.

Выход 2,0 г (50% от теории), точка текучести 78 С (разложение).

719493

Пример 5. Натрий-2-(3-фенилпропилгидразоно)-пропионат.

3 г гидрохлорида 3-фенилпропилгидразина растворяются в 10 мл воды, затем добавляют раствор из 1,4 г пировиноградной кислоты и 2,1 r ацетата натрия в 5 мл воды.

Образуется масло; 2 ч, производят дополнительное перемешивание, сливан т водный раствор, промывают остающееся масло водой и растворяют его в хлористом метиле- 10 не. После сушки сульфатом натрия выпаривают хлористый метилен и добавляют к маслянистому веществу (3,5 г, 80 /о от теории) раствор метилата из 0,35 г натрия в

20 мл метанола. Метанол выпаривается и 5 остаток перемешивается с эфиром. Осаждается натриевая соль 2- (3-фенилпропилгидразоно) -пропионовой кислоты. Точка текучести 201 — 203 С. Выход 2,4 r (62 /о от теории). 20

Аналогичным образом получают превращением пировиноградной кислоты: с гидрохлоридом циннамилгидразина и при последующем образовании натриевой соли — натрий - 2 - (циннамилгидразоно)пропионат, точка текучести 210 С, выход

50 /о, с гидрохлоридом 2-метоксифенэтилгидразина (точка текучести 108 — 110 С) и при последующем образовании натриевой со- З0 ли — натрий-2- (2- метоксифенэтилгидразоно)-пропионат, точка текучести 193 †1 C (разложение), выход 51О/о,с гидрохлоридом р-метилциннамилгидразина (точка текучести 148 — 150 С) и при по- 55 следующем образовании натриевой соли— натрий - 2- (P - метилциннамилгидразоно)пропионат, точка текучести 170 †1 С с разложением (после спекания от 149 С), выход 70 О/о, 40 с гидрохлоридом 2-фенилпропилгидразина и при последующем образовании натриевой соли — натрий-2- (2-фенилпропилгидразоно) -пропионат, точка текучести 188—

190 С, выход 28 /О

45 с гидрохлоридом 3-бромфенэтилгидразина (точка текучести 184 — 185 С) и при последующем образовании натриевой соли— натрий - 2-(3- бромфенэтилгидразоно)-пропионат, точка текучести 190 — 193 С (с раз- 50 ложением из изопропанола), выход 46О/о, с сульфатом 3,4-метилендиоксифенэтилгидразина, точка текучести 138 — 140 С (разложение) и при последующем образовании натриевой соли — натрий-2- (3,4-метилендиокси-фенэтилгидразоно) -пропионат, точка текучести 175 — 177 С (разложение из этанола), выход 41 О/О.

П р им ер 6. 2-(Фенэтилгидразоно)-пропионовая кислота. 60

6 г этилового сложного эфира 2-(фенэтилгидразоно) -пропионовой кислоты (согласно примеру 2) омыляются с 1,4 r гидроокиси калия, растворенной в 28 мл 80o ного этанола, при комнатной температуре. 65

После 30 ч перемешивания раствор смешивают с 25 мл воды и дважды экстрагируют путем встряхивания с 50 мл эфира. Водный слой подкисляется разбавленной соляной кислотой. Осаждающиеся кристаллы перекристаллизовываются из толуола. Точка текучести 64 — 76 С; выход 47 /о от теории.

Пример 7. Натрий-2- (фенэтилгидразоно)-пропионат.

Смесь из 24,2 г фенэтиламина, 9,8 г гидроокиси калия и 50 мл воды нагревается до

70 С, затем добавляются сначала 4,4 r пировиноградной кислоты и при перемешивании в течение 15 мин раствор из 5,6 г гидроксиламин-о-сульфокислоты в 20 мл воды.

После этого перемешивают еще 15 мин при

70 С, охлаждают до комнатной температуры, отсасывают осажденный сульфат калия на нутче и трижды извлекают эфиром еще щелочной раствор. Потом подкисляют соляной кислотой, поглощают осажденную 2(фенэтилгидразоно)-пропионовую кислоту эфиром, сушат эфирный раствор сульфатом натрия и выпаривают его. Остаток растворяется в 8 мл этанола, добавляются 1,35 г

30 -ного раствора метилата натрия и затем 20 мл эфира. Натрий-2-(фенэтилгидразоно) -проппонат выкристаллизовывается, отсасывается и промывается эфиром. Точка плавления составляет выше 300 С.

Пример 8. 2- (Фенэтилгидразоно) -пропионовая кислота.

В раствор из 5,7 r 2,2-дихлорпропионовой кислоты и 2,8 г карбоната калия в 40 мл воды добавляют раствор из 6,9 г гидрохлорида фенэтилгидразина и 5,6 г карбоната калия в 20 мл воды, нагревают при перемешивании до 90 С, закапывают в течение

30 мин постепенно раствор из 5 6 r карбоната калия и 20 мл воды и перемешивают еще

1 ч при 90 С. Затем охлаждают, экстрагируют путем встряхивания с эфиром еще щелочной раствор и потом подкисляют его концентрированной соляной кислотой; 2(фенэтилгидразоно)-пропионовая кислота выкристаллизовывается и перекристаллизовывается из толуола. Точка текучести 74—

76 С; выход 3,3 r (40/о от теории).

Пример 9. По аналогии с методом, описанным в примере 1, получают взаимодействием пировиноградной кислоты: с (4-фенил-2-бутенил) - гидразин-дигидрохлоридом, (т. пл. 130 — 135 С), 2-(4-фенил-2-бутенилгидразоно) -пропионовую кислоту (т. пл. 61 — 63 С); с (3-фенилбутил) -гидразин - гидрохлоридом (маслообразным), 2- (3-фенилбутилгидразоно) -пропионовую кислоту, маслообразную, выход 69 /о с (3-фенил-2-бутенил) -гидразин - гидрохлоридом, т. пл. 120 С, 2-(3-фенил-2-бутенилгидразоно)-пропионовую кислоту, т. пл.

117 — 118 С (из изопропанола), выход 86 /о, с (2-метил-3-фенил-пропил) -гидр азин-дигидрохлоридом, т. пл. 118 С (разложение) 719493 1

Х-m-МНг

1 г

Формула изобретения,СНз х — 1чН вЂ” К=О

СООК

35 где R> — водород;

Кг — водород, метил, галоген, метокси, 40

Корректор Е. Осипова

Редактор Т. Никольская

Заказ 128/5 Изд. Кв 158 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2- (2 - метил-3-фенилпропилгидразоно) -пропионовую кислоту (маслообразную), выход

98 /о, с 4-фенил-3-бутенилгидразин-гидрохлоридом, т. пл. 118 — 122 С (разложение) 2-(4- 5 фенил-3 - бутенилгидразоно) — пропионовую кислоту, т. пл. 72 — 74 С (из толуола), выход 37%.

Пример 10. По аналогии с методом, описанным в примере 5, получают в резуль- 10 тате взаимодействия пировиноградной кислоты: с (2- (м-толил) -этил) - гидразин-гидрохлоридом, т. пл. 185 — 186 С и последующим получением натриевой соли натрий-2-(2-(м- 15 толил) -этилгидразоно) -пропионат, т. пл.

165 С (разложение), соединение содержит

0,4 моль воды, выход 27%, с 4-фенилбутилгидразин-гидрохлоридом, т. пл. 122 — 125 C с разложением и последу- 20 ющим превращением в натриевую соль— натрий-2- (4-фенилбутилгидразоно) - пропионат, т. пл. 180 — 182 С после спекания при

169 С, выход 59%.

Строение предложенных соединений под- 25 тверждено данными элементного анализа, а также с помощью ПМР-спектров или с помощью масс-спектров.

Способ получения 2- (арилалкилгидразоно) -пропионовой кислоты общей формулы

8 трифторметил, окси- или R>+Ra=3,4-метилендиокси; Х вЂ” Сг — С4-алкилен, в случае необходимости, замещенный метилом, Сг — С4-алкинилен, в случае необходимости, замещенный в положении Р или у к атому азота метилом, или ее производных — натриевых солей, сложных эфиров или амидов, о тл и ч а ю шийся тем, что гидразин общей формулы где Ri, Кг и Х имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с производным пропионовой кислоты общей формулы где Y=Y — хлор или вместе обозначают атом кислорода;

R-окси-, С1 — Сз-алкокси-, амино- или — ONa, и целевой продукт выделяют либо в виде кислоты, которую, в случае необходимости, переводят в натриевую соль, сложный эфир или амид, либо кислоту освобождают из ее производного.

Приоритет по признакам:

29.09,76 при R =R водород, Х вЂ” Сг-алкилен, R-окси, амино, С вЂ” Сг-алкокси.

10.06.77 при Y, Y вместе обозначают атом кислорода, остальные значения заместителей указаны в формуле.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании № 1133647, кл. С 2С, опубл. 1968 (прототип).