Этиловый эфир n @ ,о-дифенилацетил-трео-dl-фенилсерина, проявляющий противовоспалительное действие

 

Этиловый эфир , 0-дифениладетилTpeo-DL-фенилсерина формулы OCOCE,C,HS - CgHsCHCHCOOCgHj: СеНдСНгСОМН г- . проявляющий противовоспалительное действие.

„,SU„„961297

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А1

Щ).5 С 07 С 229/00, С 07 С 233/00, А 61 К 31/195

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А BTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬС ГВУ

О СО СН2С Н5

Се Н5СН ÑÍÑ00 2 5

СВН5СБ2 С ОИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3250104/23-04 (22) 16.02.81 (46) 07.12.90. Бюл. N - 45 (71) Институт биохимии АН ЛитССР, Пермский государственный медицинский институт и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (72) Ю.Ю. Страукас, Н.В. Дирвянските, А.С. Закс, T.А. Капитоненко, Ю.С. Федорова и Л.И. Сморякова (53) 547 ° 466.07(088.8) (54) ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР Ф,О-ДИФЕНИЛАЦЕТИЛ-ТРЕО-DL-ФЕНИЛСЕРИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Изобретение относится к новым производным оксиаминокислот, конкретно к этиловому эфиру NаС,О-дифенилацетилтрео-DL-Qemurcepaaa, проявляющему прововоспалительное действие, Известно соединение-N-фенилацетилтрео-DL-фенилсерин, которое является наиболее близким по структуре и проявляет фунгицидное действие. Однако это соединение не обладает противовоспалительным действием.

В настоящее время известны противовоспалительные средства, такие как . фенилбутазон, индометацин, амидопирин, Недостатком этих средств является нежелательное побочное действие, Целью изобретения является расширение арсенала веществ, проявляющих улучшенное противовоспалительное действие °

2 (57) Этиловый эфир N+,0-дифенилацетилтрео-Ш -фенилсерина формулы проявляющий противовоспалительное действие.

Цель достигается этиловым эфиром

N,0-дифенилацетил-трео-DL-феннлсерина формулы асасн,с,н, М 4 с н снснсааcрн

Ю с,н,си,сайн который получают ацилированием хлоргидрата этилового эфира трео-DL-/earn" серина хлорангидридом фенилуксусной кислоты

П р и и е р. 4 9 r (20 ммоль) хлоргидрата этилового эфира трео-DL-фенилсерина и 7,0 мл (52 ммоль) хлорангидрида фенилуксусной кислоты нагревают

45 мин при 80 С. Затем к реакционной смеси прибавляют 40 мл абсолютного хлороформа. К йолученному раствору при комнатной температуре прибавляют по каплям в течение 10 мин 8,4 мл

961297 (60 ммоль) сухого триэтиламина, а за" тем кипятят 1,5 ч. Охлажденную. смесь последовательно промывают водой, 5Е-ным раствором карбоната натрия и снова водой. Хлороформный раствор сушат сернокислым магнием и после удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в эфире. Выделившийся продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и эфира. Выход 5,9 r (667) этилового эфира N.,Î-дифенилМ ацетил-трео-DL-фенилс ерина, т. пл.

131-133 С (в капилляре) .

Продукт представляет собой белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, алифатических углеводо": родах, растворимое в хлороформе, этилацетате, метиловом и этиловом спиртах. 20

ИК-спектр (в таблетках с КВг на приборе HR-1О): колебания СО (в амиде) при 1670 см и валентные колебания СО при 1745 см 1в сложноэфирных группировках. . Спектр.IINP в абс. трифторуксусной кислоте, на приборе

Hitachi R-22 с рабочей частотой

90 мГц, внутренний стандарт — ГМДС, б, шкала, м.д.) 5,91 (P-СН), 4,77 (К-СН), 3,20 (- СНд.СО).,30

Найдено, Ж: С 72,62; Н 6,06, N 3,17, С юН ИО g Вычислено, X: С 72, 79; Н 6, 10;

N 3,14, Данные биологических испытаний описываемого соединения по сравнению с амидопирином показывают, что ЛДщ> этого соединения превышает 1000 мг/кг,, тогда как у амидопирина, известного противовоспалительного средства, взятого в качестве эталона, она равня-. ется 330 мг/кг. Токсическое действие вещества проявляется нарастанием угнетения двигательной и рефлекторной активности, гибель наступает на фоне полной адинамии, Установлено, что описываемое соединение- обладает противовоспалительной активностью по тестам агарового и каррагенинового воспаления лап крыс (см, таблицу).

При сравнении.с эталоном-амидопирином, оказалось, что описываемое. соединение имеет преимущества.

Оно доСтоверно ограничивает ага- . ровый икаррагениновый отеки лап крыс будучи применено в дозе, составляющей менее 0,05 от его ЛД, тогда как амидопирин действует так лишь в дозе 0,3 ЛД .

Условная широта терапевтического действия (расстояния от эффективной дозы до ЛД,) соединения 350 мг/кг, что обеспечивает безопасность его применения, в то время как этот показатель у амидопирина ограничен

230 мг/кг.

Описываемое соединение в дозе, действующей противовоспалйтельно (50 мг/кг), а также вдвое большей до- зе, не изменяет общего поведения крыс и мышей, спонтанной и ориентировочной активности мышей, не вызывает миорелаксации по тестам неподвижного и вращающегося стержней, не влияет на рек-, тальную температуру, тогда как амидопирин в действующей противовоспалительно дозе повышает моторную активность, вызывает судорожную готовность у части крыс, вздрагивание и т,п,, что можно рассматривать как начинающийся токсический эффект.

°, °

961297

Серия опытов

Прирост объема стопы в 7. к исходному после введения .,флогогена через

3 ч

5 ч

Агаровое воспаление

Каррагениновое воспаление

50(0,05

20<0,025

Редактор О. Юркова Техред M.Моргентал Корректор Т. Палий

Заказ 4337 Тираж 344 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1-13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент" ° г.ужгород, ул. Гагарина,101

Контроль

:,Описываемое соединение

Амидопирин

Контроль

Описываемое соединение

Доза, мг,/кг от., ПДд) /

50<0 05

25(0,025

100 0,3

33=0,1

71,1+4,8

48,3+5,6

65,7+4,4

53,3+2,4

65,Q+3 4

67,5+4,3

52,8+5,4

64,1+6,2

80,8+3,7

58,6+4,4

7l,1+3,l

69,1+2,0

76,4+2,6

71, 1+6,6

49,5+6,6

70,6+4,8