Способ получения 4-фенилпиперидинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетсиих

Социалистических респубпии (61) Дополнителнный к патенту. (22) Заявлено 2811.79 (21) 2847573/23-04 (51) М. Кл.

3 С 07 D 211/14 (23) Приоритет ° — (32) 291178

Государственным комитет

СССР, оо деяам изобретений и открытий (31) 965137 (ЗЗ) США о

Опубликовано 15.10.82. Бюллетень № 38 (53) УДК 547. 822. .3.07(088.8) Дата опубликования описания 151082

Иностранец

Деннис Майкл Зиммерман (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани". CClllA ) (71) Заявитель (54) спОсОБ пОлучения 4-ФенилпипеРидинОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ к"

25

Изобретение относится к способам получения новых 4-фенилпиперидинов, которые могут быть использованы в качестве обезболивающих средств.

Известна реакция алкилирования им5 мониевых солей с помощью литийорга-:. нических соединений (1).

Целью изобретения является разработка на основе известного метода

10 способа получения новых соединений, обладающих ценными. фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения 4-фенил-пипериди15 нов общей формулы где йт - окси- или метоксигруппа, р, R4, R - алкил с 1-4 С, который заключается во взаимодействии иммониевой соли формулы )(а5

I в которой R", R, R и R имеют указанные значения, а Х является ВГ4 с С алкилирующим агентом R4Li, где

R имеет указанные значения.

В группу соединений формулы I включены также фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот. Такими солями являются соли, получаемые с помощью обычно используемых неорганических кислот, таких как, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлорная, фосфорная и аналогичные кислоты.

Органические кислоты могут также применяться для образования солей формулы I. Обычно применяемые орга967275

3 нические кислоты включают уксусную, малеиновую, пикриновую, бензойную, янтарную, лимонную, аскорбиновую и аналогичные кислоты. Пиперидины фор.мулы Т дополнительно образуют четвер тичные соли аммония с рядом алкили- 5 рующнх агентов, таких как -хлористый метил, бромистый этил, аллилиодид, диметилсульфат и аналогичные.

Реакция алкилирования для получения тетразамещенных пиперидинов формулы Т осуществляятся путем смешения соответствуюцего В б алкилирующего реагента с 1, 4, 5-тризамещенно-4-арил-3,4,5,6-тетрагидропиридиниевой солью. Алкилирующий реагент обычно применяют более чем в одном молярном избытке, например примерно от 1 до 100 молярном избытке.по отношению,к иммониевой соли. Алкилиро- вание может проводиться в,любом из органических растворителей, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дихлорметан, бензол, диоксан и аналогичных. Реакции при температуре примерно от 20 до 40 С обычно по существу завершается примерно за 1-10 ч. Полученный тетразамещенный

4-арилпиперидин формулы I может быть; легко выделен путем разложения какого-либо непрореагировавшего алкилирующего агента, например, .промывкой реакционной смеси водным раствором хлористого аммония или аналогичными.

Органический слой затем отделяется, и растворитель выпаривается из . 3f . него для.получения. 1,2,4,5-тетраза- мещенного.4-арилпиперидина формулы l. Полученное соединение может быть далее очищено при необходимости. обычными методами, например хромато-. 4О графией, перегонкой, кристаллизацией и аналогичными.

Пример 1. 1,2,4,5-тетраметил-4-(3-метоксифеннл)-пиперидин. ., 45

Раствор 34,3 г 1,4,5-триметил-4-(З-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагид« ропиридиний тетрафторбората в 60 мл .

1,6 М раствора метиллития в диэтиловом эфире перемешивается в течение двух часов при 25 С. Реакционная смесь затеял разбавляется 50 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Органический слой отделяется, промывается несколько раз водой, высушивается .и растворитель удаляется путем выпаривания при пониженном давлении для получения

3,2 .г 1,2,4,5-.тетраметил-4-(3-меток-. сифенил)-пиперидина. -Полученный та-, ким.способом продукт; растворяется в

35 мл диизопропилового .эфира, содержащего 1, 5 r малеиновой кислоты в 75 мл этилацетата. Образовавшийся твердый осадок собирается, высушивается и идентифицируется как 1,2,4, . 65

5-тетраметил-4-(3-метоксифенил).-пи-. перидиний малеат. T,ïë. 119-121,5 С.

Анализ для Со Н и 0 .

Вычислено: С 66,09, Н 8,04, N 3,85.

Найденов С 65,88, Н 7,82,й 3,-72.

П р и м е. р 2. 1t2 4,5-тетраметил-4-(3-оксифенил)-пиперидин.

Раствор 900 мг 1,2,4,5-тетраметил-4-(3-метоксифенил) -пиперидина в

10 мл ледяной уксусной кислоты, содержащий 10 мл 48%-ного водного раствора бромистоводородной .кислоты, перемешивается при 25 С в течение 24ч.

Реакционная. смесь затем разбавляется водой и подцелачивается до рН 10 гидроокисл,ю натрия, и водный целочный. раствор экстрагируется диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяются, промываются свежей водой и высушиваются. Удаление растворителя путем выпаривания при пониженном давлении дает масло. Масло, полученное таким образом, кристаллизуется этилацетатом. Перекристаллизация продукта из 95 мл этилацетата дает 640. мг 1,2,4,5-тетраметил-4-(З-оксифенил)-пиперидина.

T. пл. 077<С (с разложением) .

Анализ для Ч, H>qNO.

Вычислено: С 77,21, Н 9,94, N 6,00.

Йайдено: С 76,94, Н 9,76,N 5,89.

Пример 3. 1,2,3-триметил-4-н-пропил-4-(3-метоксифенил)-пипе.риднн.

Раствор 10 r 1,5-диметил-4-н-про,пил-4-.(3-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиридиний тетрафторбората в

200 мл диэтилового эфира, содержащий

100 мп 1,6 М метиллития в диэтиловом эфире перемешивается при окружающей температуре в течение 4 ч. Реакционная смесь затем промывается

100 мл насыценного водного раствора хлористого аммония, несколько раз водой и высушивается. Удаление раст:ворителя путем выпаривания при пони женном давлении дает 9,,4 г 1,2,5-триметил-4-н-пропил-4-(3-метоксифенил)-пиперидина.

Раствор 790 r полученного таким образом продукта растворяют в 20 мл этилацетата и перемешивают при добавлении 340 мг малеиновой кислоты.

Образовавшийся осадок собирается, высушивается и идентифицируется как

1,2,5-триметил-4-н- пропил-4-(3-метокрифенил).-пиперидиний малеат.

T. -пл. 114.-116 С. . Анализ для 4. Нз ЮО .

Вычислено; С 67,49, Н 8,50, и 3,58.

Йайдено: С 67,29 Н 8,24, и 3,88.

Следуя описанному Методу (пример 2) 1,1 г 1,2,5-три летил-4-н-пропил-4-(3-метоксифеннл) -пиперидина вводят во взаимодействие с 25 мй

48%-ного растнора бромистоводородной кислоты и 25 мл ледяной уксусной кислоты, добавляя после выделения и очистки путем перекристаллиэации иэ

100 мл этилацетата 730 мп 1,2,5-триметио-4-н-пропил-4-(3-оксифенил)-пиперидин. Т.пл. 214-215 С.

Анализ для С„ .Н бйО.

Вычислено: С 78,11, Н 10,41, и 5,36. . Йайдено: С 78,07, H .10,13, и 5,22.

Пример 4. Разделение 1,2, 4,5-тетраметил-4-(3-метоксифенил)-пиперидина.

3,3 г рацемического 1,2,4,5-тетра-метил-4-(3-метоксифенил)-пипери- дина формулы

1О

Й Х !

) 5 ю где R", R, М и К4имеют укаэанные значения;

15 Х - BF4 с алкилирующим агентом формулы

R4Li где К имеет указанные значения, и, в случае необходимости, с после-.

20 дующей диэтерификацией соединения I, когда К ) — метоксигруппа, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде их фармацевтически. приемлемых солей.

25 2. Способ по п. 1, о т.л и ч а юшийся. тем, что для получения

1,2,4.5-тетраметил-4-(З-метоксифенил)-.

-пиперидина-1, 4,5-триметил-4-(3-меток.сифенил)-3,5,5,6-тетрагидропиридиний- . тетрафторборат подвергают взаимодействию с метиллитием.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю.шийся тем, что для получения гидробромида 1,2,4,5-тетраметил-4-(З-оксифенил)-пиперидина, 1,4, 5,-триметил-,4-(3-метоксифенил)-3,4,5, 6- тетрагидропиридинийтетрафторборат подвергают. взаимодействию с метиллитием с последующей. обработкой ледяной уксусной кислоты и водным раствором .бромиатоводородной кислоты.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся.тем, .что .для получения

1,2,5-триметил-4-H-пропил-4-(Ç-метоксифенил)-.пиперидина,1,5 -диметил-)ГЪ45 -пропил-4-(3-метоксифенил)-3,4, 5„6- .

-тетрагидропиридинийтетрафторборатпод: вергают взаимодействию с метиллитием.

5. Способ по и. 1, о т л и ч -а ю- . шийся тем, что. для погученйя

50 гидробромида 1,2,5-триметил-4-н-пропил-4-(3-оксифенил)-пиперидина, 1,5- диметил-4-н-пропил-4-(3-меток.. сифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиридинийтетрафторборат подвергают вэаимодей55 стнию с метиллитием и посгедующей обработкой с ледяной уксусной кислотой и водным раствором бромистоводородной кислоты.

Источники информации, Щ принятые но внимание при экспертизе.

1. Houben-Wey), Methoden der organischen chemic. В4 X)))/), 1970.

U Scho)))сорФ, s 193.

80 Тираж 445 Подписное

r.Óæãîðîä, ул.Проектная,4

Формула изобретения l

)(k .ВНИИПИ Заказ 7921/

Филиал ППП "Патент", .8 сн . QHg и 5,03 r моногидрата (+)-дибенэоил-g-винной кислоты внодят вместе в реакцию с получением смеси соответ» ствующих (+), (-) и (-), (-)солей.

Смесь разделяют. с помощью фракционной кристаллизацией н зтаноле, и (-)-пиперидиновое основание высвобождают из,выпадавшей в осадок соли 1 Н.йаОН °

Фильтрат (4,49 r), содержащий преимущественно (+), (-) соль, обрабатывают 1 н. гидроокисью натрия для выделения нечищенного (+)-пиперидинового основания, которое далее очищают обработкой моногидратом (+).-дибензоил-а -винной кислоты с после:дующей дополнительной фракционной кристаллизацией этанолом- и нейтрали зацией 1 н. йаОН. После окончатель1 .ной очистки получают 1,18 г (+)-энантиометра PQ «) .365 (+29;8P и 1,15 г (") -энантиомера fQ ) 365 -(29,74 С) .

1. Способ получения 4-фенилпиперидинов общей формулы I

967275 б где R) - окси- или метоксигруйпа, . R К

R, К -алкилс1-4С или йх фармацевтически приемлемых солей, заключающийся во взаимодействии иммониевой соли общей формулы П