Способ получения оптически активных d-и z-изомеров пантоата гаунидина или их смеси

 

on HCAHHE

ИЗОБРЕТЕН Ия

Н й1А1ЕЙТУ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик !! 971094 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 25.08. 78 (21) 2652299/23-04 (51) М. Кл, С 07 С 129/12 (32) 05.09,77 (33l франция (23) Приоритет(31) 7726823

Гасударственный камктет ссср аа делам нзабретеннй н аткрытнй

Опубликовано 30. 10. 82.Бюллетень № 40 (53) УДК 547.495 °

° 9 ° 07 (088.8) Дата опубликования описания 30.10.82

Иностранцы

Клод Иилоннье и Рене Муассон (франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"А.Е.С.Сосьете де Шими Органик (франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ .

D- u L-ИЗОМЕРОВ ПАНТОАТА ГУАНИДА

ИЛИ ИХ СМЕСИ

4ель изобретения - способ получения новой соли пантоиновой кислоты, ! т ° е. пантоата гуанидина, с помощью которои получают оптически активный пантолактон.

Поставленная цель достигается. тем, что согласно способу получения рптически активных О- и 1 -изомеров пантоата гуанидина или их смеси

О,L-пантоат гуанидина растворяют в воде или спирте, содержащем 1-2 атома углерода,или их смеси, после чего осуществляют кристаллизацию из перенасыщенного раствора и выделяют кристаллы оптически активного изомера.

Пантоат гуанидина существует в форме бесцветных кристаллов, имеющих .следующие характеоистики: т.пл. (банка Кофлера) Об 1.52 С D u L 168 С,, (печь Меттлера,в капиллярной трубке}

134 С, О .и L 154 С; вращательная способнот:ть (для форм 0 и t.):(eL7f

= +7,55О (с 2, вода), (43

= с 22,9 (с 2, метанол) .

Изобретение относится к способу получения новой соли пантоиновой кислоты, т.е. оптически активного

-пантоата гуанида в ее формах D,L u ее смеси, которые используются для б получения оптически активного пантолактона. D-пантолактон представляет особый интерес для синтеза О-пантотеновой кислоты, которая представля" ет составную часть комплекса вита- 10 мина В.

Известно расщепление D,L-пантолактона кристаллизацией оптически активных пантоатов оснований. Самый простой метод, известный как селек- 1б тивная кристаллизация или расщепление приведением в движение (или

"колебанием" ), заключатеся в кристаллизации поочередно форм О- и L-пантоата аммония или лития из насыщен- ЗВ ного или перенасыщенного раствора в таком растворителе, как этанол, в отделении рецемически присоединенного соответствующего количества оптического изомера (1 ). М ° ""®311 !д 1 1 Е 1т 1

/ °,

: Л", \, !-.; !

v з Биоложик"

3 971094

Пантоат гуанида может быть получен или двойным разложением между пантоатом металла и солью гуанидина (например, пантоат бария или кальция, полученный действием соответствующей гидроокиси на лактон, и сульфат или карбонат гуанидина ), или непосредственно действием гуанидина на лактон.

Обычно работают в водной среде при температуре между 0 С и температурной флегмы реакционной смеси. Соль может выделяться или выпариванием раствора, или осаждением путем прис единения такого растворителя, как ацетон.

Для предлагаемого способа обычно используют раствор, содержащий от

110 до 1351 степени насыщения 0L-пантоатом гуанидина в выбираемом растворителе при определенной температуре и требуемый оптический изомер, например D-пантоат гуанидина,в количестве,почти равном половине избытка

DL-пантоата гуанидина выше насыщения. 5

Раствор получают нагреванием его компонентов до йолного растворения. Йаксимальная температура нагревания не является критической; достаточно чтобы она была такой, чтобы не происходило термическое разложение,поодукта.

После охлаждения и возбуждения кристаллизации с кристаллами такого же оптического изомера отбирают фильтрованием требуемый изомер, ког35 да кристаллическая масса увеличивается почти в два раза по сравнению с пер вон ач аль ным коли чест вом.

Затем растворяют в растворе раце-

40 мическое количество, соответствующее весу выделяемого кристаллизованного изомера, возбуждают кристаллизацию с другим изомером, отбирают кристаллы этого изомера и т.д. Перекристаллизация позволяет удалять рацемическое соединение„ которое может загрязнять кристаллы.

Оптически активный пантоат гуанидина может превращаться в пантолактон известными методами, особенно нагреванием в кислой среде. Гуанидин освобождается в ходе реакции и может использоваться повторно.

L-пантолактон может подвергаться рацемизации, чтобы после раздвоения давать новое количество изомера О.

Пример 1. Получение 01 -пантоата гуанидина.

В колбу, снабженную мешалкой,добавляют в атмосефре азота, 1580 мл

0,478 И водного раствора (0,755 моль) гуанидина и 104 г DL-пантолактона с чистотой 94 4Ф (0,755 моль), После 5 мин перемешивания лактон растворяется, рН 11,6. Нагревают до 60 С в течение 20 мин и снова добавляют

2,45 г лактона (0,018 моль), рН

9,7.После выдерживания при 60 С в течение еще 30 мин концентрируют при пониженном давлении (10-15 мм рт.ст.) при 50 С до полного веса

220 r. Затем добавляют при перемешивании 966 мл ацетона. После охлаждения в течение 2 ч до 5ОС, затем в течение 15 ч до.ООС полученные кристаллы отделяют фильтрованием, и сушат при 60 С при пониженном давлении (1015 мм рт.ст. ). Получают 139,3 г сырого DL-пантоата гуанида с т.пл.

129,7ОС.

Выпаривание маточного раствора, следующее за поглощением в 9,1 мл воды, затем в 173 мл ацетона, позволяет рекуперировать вторую фракцию

14,45 r DL-пантоата гуанидйна с т пл 126 1оС.

Изомеры D u L получаются следую-l щим образом.

Пример 2. Раздвоение в метаноловом растворе.

В колбу, снабженную мешалкой, содержащую 100 г безводного метанола, добавляют 43,4 г DL-пантоата гуанидина и 2,3 г D-пантоата гуанидина,Нагревают при 45 С до полного растворения, затем прекращают перемешивание и охлаждают до 10 С в течение

20 мин. Потом добавляют 100 мг кристаллизованного D-пантоата гуанидина и медленно перемешивают (50 o6/ìèí ) в течение 1 ч при 10 С., Быстро фильтруют, обезвоживают и сушат на воздухе при 60 С. Получают 4,9 г

0-пантоата гуанидина.

543 =+ 7,50 (с = 2, вода), оптическая чистота 99,4%. с

К маточному раствору добавляют

4,9 и DL-пантоата гуанидина, нагревают при 450С до растворения и повторяют предшествующие операции, но возбуждение кристаллизации производят со 100 мг кристаллизовайиого

L-naexoaxa гуанидина. Получают 5,0 r

L-пантоата гуанидина. (oL3 = -7,25О (c = 2, вода), оптическая чиста 96л.

971094

Пример 3 ° Работают таким же образом исходя из смеси 613 r метанола, 261 г DL-пантоата и 24 г

0-пантоата. Объем перед возбуждением кристаллизации (при помощи 0,5 г S кристаллизационного (О-пантоата) составляет 993 мл.

Осуществляют 74 последовательных кристаллизации, добавляя каждый раз

46,6 г DL-пантоата и регулируя объем 16 до 993 мл метанолом. Получают 1626,7 г

0-пантоата (оптическая чистота 894) и l603,3 r L-пантоата (оптическая чистота 924).

1S

4. Раздвоение в водТаблица 1

Вес доЬавленного

DL, г

Вес выделенного номера, г

Форма

+22,4

-22,5

97,4

123,8

125,2

125,2

97,8

123,5

В полученный маточный раствор доЬавляют 12,5 г. О1 -пантоата гуани" дина и азеотропный этанол, чтобы довести до первоначального веса

318,75 r, После растворения при 50 С, Пример ном растворе.

В колбу, объемом 2 л, снаЬженную вращающейся мешалкой с 160 об/мин, вводят 748,6 г воды, 688,8 г DL-пантоата гуанидина и 62,6 г 0-пантоата гуанидина, или всего 1500 r, занимающих оЬъем 1317 мл. Нагревают до 30 С в течение 10 мин, затем после полйого растворения снижают скорость пеПример 5 Получение DL-пан- © толактона.

В колбу объемом 1 л добавляют при 80 С в течение 30 мин 360 r (1,74 моль) 0-пантоата гуанидина,по-. . лученного в примере 3 и 305 мл 6 н.

4S

;серной кислоты (0,015 моль- ) и разбавляют водой до объема 700 мл.

После экстракций при помощи 700 мл дихлорэтана и выпаривания растворителя получают 220 г (1,69 моль )

0-пантолактона, SO !

2о 5 (c = 1, ВОДа).

Водная фаза содержит гуанидин в

-состоянии сульфата, который может или использоваться как таковой для реакции с пантоатом кальция или бария, или выделяться в состоянии свободного основания для реакции с DL-пантолактоном.

d ремешивания до 100 об/мин и охлаждают

-о до 5 С в течение 20 мин. Возбуждают кристаллизацию добавлением 0,375 г

0-пантоата гуанидина и оставляют для кристаллизации при 5 С в течение

50 мин, сохраняя такую же скорость перемешивания. Обезвоживают и сушат в вентилируемом шкафу. Получают

124,9 г 0-пантоата гуанидина (производительность 95 г на 1 л раствора )., Г 3 =+22,5 (с = 2, метанол), оптическая чистота 97,8>.

К маточному раствору добавляют

125,2 г DL-пантоата гуанидина и регулируют до объема 1500 г добавлением воды. Раствор содержит 689,4 r

DL-и 62,3 г L-пантоата гуанидина.

Повторяют предшествующую операцию, но возбуждают кристаллизацию с крис- таллами L-пантоата гуанидина.

В табл.1 даны средние результаты

30 полных циклов (,или 60 кристаллизаций ), осуществленных в таких же у ловиях.

E 3 z)

2а

Оптическая чистота, (с=2,метанол ) Il р и м е р 6. Раздвоение DL-пан- тоата гуанидина в азеотропном этаноле.

Растворяют 62,5 г DL-пантоата гуанидина и 6,25 г D-пантоата гуанидина в 250 г азеотропного этанола при 50 С и размешивают до полного растворения. Раствор охлаждают до

25 С, в него вводят для затравки

125 мг кристаллического 0-пантоата гуанидина. Смесь размешивают в течение 45 мин при 25 С со скоростью

160 об/мин. Затем отфильтровывают кристаллы 0-пантоата гуанидина.

7 971094 8 охлаждения до 25 С, кристаллизацию ровывают кристаллы .-пантоата гуанио начинают введением кристаллических дина. зародышей L-пантоата гуанидина.Спус- В табл,2 даны результаты 16 раз тя 45 мин выдержки при 25 С отфильт- повторенного опыта.

Т а б лица,(oL) (МеОН) с=2, Вес,г,, L

Вес, г

+10,5о

-14,8

19,52

9 20 о

7,64

13,43

+10,5

-19,4

8о

-14,6

19,28

6,88

+!3,60

- 9,9

13,47

11,02

9,20

+12, 1

-17,9О

9,65

+11,0

-20,3

14, 80

7,72

+ 7 8î

-18,6

5,60

17,0

+ 2,5

-20,5

20,35

2,37

+20,6

-18,9о

4 70

9,06

+15,1

-19,5о

9,61

9 50

+12,9

-20 i!

6,56

11>93

+ 5,8

-20,2

15,67

+35о

«18 5о

5,08

11,65

+14,3

-20 3о

9,07

10,92

+19,8

-21,0

7°, 72

9,50

+21,2

-16,0

11,82

8,15

9 формула изобретения

Составитель В. Жидкова

Редактор B. Петраш Техред С.Мигунова Корректор Г.Огар

Заказ 8445/80 Тираж 445 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

971094 10 си, после чего осуществляют кристаллизацию из перенасыщенного раствора

Способ получения оптически актив и выделЯют кРисталлы оптически активных 0- и L-изомеров пантоата гуаниди-. ного изомера. на или их смеси, о т л и ч а ю щ и й- Источники информации, с я тем, что О,L-na xoal гуанидина пРинятые во внимание при экспертизе растворяют в воде или спирте, содер- 1. Патент франции V 1522111, жащем 1-2 атома углерода или их сме- кл. C 07 0, опублик. 1964.

1 Р