Способ получения аддитивных солей пивалоилоксиметилового эфира 7 @ -[2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо]-3-[1-(2- диметиламиноэтил)-1н-тетразол-5-илтиометил]-3-цефем-4- карбоновой кислоты с соляной,винной или лимонной кислотой
О П И С А Н И Е „„973024
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 1405.80 (21) 2921250/23-04 (51) М. Кл.
С 07 Ъ 501/36Ю
А 61 К 31/545 (23) Приоритет — (32) 14. 05 ° 79 (31) 59481/79 (33) Япония
Государственный комитет
СССР, ио делам изобретений и открытий
Опубликовано 07. 11. 82.Бюллетень № 41
Дата опубликования описания 07. 11 ° 82 (53) УДК 547. 869 ° 1, ъ 07 (088. 8) i)
L jp
Иностранцы / " "" : .4а
Есинобу Есимура, Нобухиде Морикава и Кунио Тфквнбхаси;-"(Япони .) - .ля . д j";,,т ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Такеда Кемикал Индастриз, ЛДТ" (Япония/ (7l ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
ПИВАЛОИЛОКСИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА 7(12-. (2-АМИНОТИАЭОЛ-4-ИЛ ) -АЦЕТИИДО -3 1-(2-ДИМЕТИЛАИИНОЭТИЛ)-1Н-ТЕТРАЭОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-KAPBOHOBOA
КИСЛОТЫ С СОЛЯНОЙ, ВИННОЯ ИЛИ ЛИМОННОЙ
КИСЛОТОЙ
Изобретение относится к способу получения новых соединений — аддитивных солей пивалоилоксиметилового эфи- ра 7 P — (2-(2-аминотиазол-4- ил)ацетамидо)-3-$1-(2-диметиламиноэтил)-1Н5
-тетразол-5-илтиометилД-3-цефем-4-карбоновой кислоты с соляной, винной или лимонной кислотой, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных веществ с анти« бактериальной активностью.
Известен способ получения обладакщих антибактериальной активностью аддитивных солей 7 P — - (2-(2-аминотиа зол- 4-ил)ацетамидо)-3-)1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с соляной или бромистоводородной кислотой взаимодействием указанной кислоты или ее соли с соляной или бромисто.водородной кислотой в водной среде .из реакционной смеси выкристаллизовывают целевой продукт 11. .Цель изобретения — расширение арсенала лекарственных веществ с антибактериальной активностью, получаемых в кристаллическом виде и обла-. дающих повышенной стабильностью.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения аддитивных солей пивалоилоксиметилового эфира 7)Ь ?-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-11-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-илтиометил1—
-3-цефем-4-карбоновой кислоты с соляной, винной или лимонной кислотой, который заключается в том, что пива- . лоилоксиметиловый эфир 7Q (.2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо (-3-(1- (2-диметиламиноэтил)-1Н«тетразол-5-илтиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с соляной или винной, или лимонной кислотой в водной среде и из реакционной смеси выкристаллизовывают целевой продукт.
Ь
Пивалоилоксиметиловый эфир 7Q).2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3- 1 . (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-илтиометилg-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 1) предпочтительно подвергают взаимодействию с соляной кислотой.
Кристаллизацию целевого продукта из реакционной смеси можно вести в присутствии ацетона.
973024 хлористый кальций, среди которых удобно применять хлористый натрий.
Количество используемой соли может обычно быть примерно до 30%(вес/объем) предпочтительно до 15%(вес/объем), относительно общего количества. Использование, такого водного растворителя или соли не обязательно требует низких охлаждающих температур.
Водный растворитель и соль. могут применяться совместно.
Кристаллизацию можно проводить неоднократно ° Таким образом, однажды образованные кристаллы можно отделить, растворить в воде или водном кислотном растворе указанной кислоты и перекристаллизовать таким образом, как описано выше.
Кристаллизацию можно осуществлять путем концентрирования или охлаждения реакционной смеси в присутствии этанола или же путем концентрирования или .охлаждения реакционной.5 смеси в присутствии хлористого натрия
Реакцию проводят в водной среде (воде или смеси, воды с водным или гидрофильным растворителем).
Можно добавлять соединение 1 к водному раствору кислоты для реакции или кислоту к водной суспензии, содержащей соединение 1 для реакции, или соединение 1 и кислоту можно добавлять к воде сразу для реакции.
Количество применяемого соедине4 ния изменяется в зависимости от растворимости получаемой аддитивной соли кислоты и может быть примерно 1-30% предпочтительно 3-20% (вес./объем).
I в расчете на водную среду или воду.
Применяемое количество кислоты может быть обычно 2-10 моль на 1 моль соединения 1, хотя можно испольэовать
Кристаллическую аддитивную соль соединения 1 с кислотой, полученную таким образом, можно отделить и выделить из реакционной смеси путем известных методик, таких как фильтрация, промывание и сушка. Фильтрацию соединения 1 с кислотой можно обычно проводить при комнатной температуре, хотя ее можно проводить и при повышенной температуре, если необходимо.
После концентрации или охлаждения реакционной смеси, а именно водного раствора аддитивной1соли соединения
1. с кислотой, полученной по способу указанному выделяют кристаллы аддитивной соли кислоты. Если имеются . нерастворимые вещества в реакционной смеси, их желательно удалить зара-. нее, например, путем фильтрования.
Концентрирование реакционной смеси обычно проводят при пониженном давлении или в вакууме. Для охлаждения в общем достаточно провести понижение температуры реакционной смеси от комнатной до примерна 0-5 С. В некос как указано выше, можно проводить в присутствии кристаллизации, как указано выше, можно проводить в присутствии водного или гидрофильного растворителя другого, чем вода и/или соли, в результате чего улучшаются свойства выделенных кристаллов и повышается выход. Такими водными или гидрофильными растворителями могут быть, например спирт(такой как мета" нол, этанол и изопропиловый спирт), кейн„ (такой как ацетон и метилэтиловый кетон), диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или другие, среди которых удобно использовать. ацетон и этанол. Количество добавляемого водного или гидрофильного растворителя предпочтительно равно до 40% (объем/объем) относительно количества реакционной смеси. Добавляемой солью может быть, например, хлористый натрий, бромистый натрий, или избыточные количества. Взаимодействие и сушку желательно проводить при пониженном давлении и низкой температуре в течение короткого периода времени.
Кристаллические соли соединения
Х .с соляной, лимонной или винной кис30 латой, полученные таким образом,могут быть гидратного типа. Например-, образуются в виде безводных кристаллов дигидрата или гекса- или гептагидрата. Кристаллы дигидрата являЗ5 ются наиболее стабильными.
Кристаллические аддйтивные соли кислот можно вводить орально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, или других препаратов.
40 Пример 1. Получение кристаллического дигидрохлорида.
A. В 30 мл диметилацетамида растворяют 2,9 г 7 - 2-1,2-аминотиазол — 4-илтоРых слУ аЯх процесс кристаллизации, ацетамидо)-3-(1- 2-диметиламиноэтил)45 1Н-тетразол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4карбоксилата калия и раствор охлаждают до -15ОС. К раствору при перемешивании добавляют па каплям в течение
5 мин 4 мл раствора диметилацетамида соцержащего 1,3 г иодметилпивалата, и перемешивание продолжают в течение еще 5 мин. Реакционную смесь сливают в 100 мл воды со льдом, экстрагируют
100 мл дихлорметана и далее экстрагируют 50 мл того же растворителя.
Объединенный органический слой проьывают водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя в вакууме получают 2,0 г бесцветного порошкообразного 7 - Р- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо -3- (1- 2-диметиламинаэтил)-1Н-тетразол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоксилата пивалоилоксиме-, 65:тила. 2 r соединения 1 растворяют
973024 в 7,5 мп 0,5 н, соляной кислоты.
После добавления и растворения хлористого натрия раствор охлаждают для выделения бесцветного дигидрохлорида соединения I в виде иголок.
Б. Кристаллы, полученные на стадии А, растворяют в 10 мл 0,5 н. соляной кислоты и нерастворимые вещества отфильтровывают. Добавление 0,5 мл этанола к фильтрату с последующим охлаждением дает возможность выделить бесцветные кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной 0,5 н, соляной кислоты и затем сушат в вакууме с получением 1,7 г дигидрохло- 15 рида соединения 1 в виде иголок.
T.пл. 132-1340С.
ИК (KBr), см : 1775; 1730.
ЯМР (100 MHz, в О 0)д: 1,24 (S, .С (СН ) ), 3,11 (S, и (СНЗ)г); 3,6 — 20
41 (m, СН1СО и С - Н); 391 (t, Д
6Нг, N СН ); 4,24 и 4,42 (ABq, — 14 Elz, C>- Н); 4,99 (t, Д = 6 Hz, и CHz); 5,20 (d, Д = 4,5 Hz, С - Н);
5 73 (d, 3 = II 5 Нг, С -Н); 5 80 и 25
5,97 (ABq., Д = б Hz.,>-ОСН 0-); 6,74 (S, тиазол 5-Н) .
Элементный анализ:
Найдено,Ъ: С 38,02; H 5,07;й 17,02 3О
С24НВ3 М906 S y. 2НС 2 2Н О (содержит 0,79Ъ йаС 2)
Вычислено,Ъ: С 38,20;Н 5,21;М 16,70
Из результатов рентгеновской дифракции порошка и наблюдений через поляризационный микроскоп доказано, что продукт кристаллический.
В. В 700 мл воды растворяют 53,6 г влажных кристаллов, полученных на стадии A. Нерастворимые вещества отфильтровывают. При добавлении 100 r хлористого натрия к фильтрату при перемешивании получают и выделяют бесцветные кристаллы. Через 2 ч стояния кристаллы в виде иголок собирают при помощи фильтрации и сушат в вакууме с получением 16 г целевого продукта.
ИК (КВr), см : 1775, 1730.
ЯМР (100 MHz, в 0 0),д: 1,26 (S, С(СН )з ); 3, 16 (S, М (СН )2 ); 3,7 — 50
4,1 (m, CfqCO и С - Н); 3,93 (, б Hz, NCH ); 4,26 и 4,44 (ABq, 13 4, Hz);5,00 (t, 3 = 6 Hz, NCH );5,23(d, I1 .= 4,5 Hz, С6- Н);
5,74 (d, 3 = 4,5 Hz, С7- Н); 5,81 и 55
6,00 (ABq, Д = 6 Hz, OCH 0-);6,77 (S,тиазол-5-Н).
Найдено,Ъ: С 38,08, Н 5,14; и 16,75, С С 9,70.
С,24Н и Оь S . 2Н С K 2Н,г О
Вычислено„Ъ: C 38,50; Н 5,25, N 16,84;
С Е 9,47. . Из результатов дифракции рентгеновских лучей на порошке и наблюдений через поляризационный микроскоп 65 доказано; что продукт кристаллический.
Пример 2. Получение кристаллического моногидрохлорида.
В 10 мл воды растворяют 0,8 r дигидрохлорида соединения 1. При охлаждении льдом и перемешивании к раствору добавляют по каплям 0,1 í. NaOH для установления рН 4,5. После дальнейшего охлаждения и перемешивания из раствора выпацает осадок, который собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством. холодной воды и сушат в вакууме с получением 0,45 г целевого продукта.
ИК (KBr), см : 1780, 1745.
ЯМР (ЭО MHz, в d - DMSO), d : 1,16 (S, С(СН5) ) Р 2,75 (S, N(CHs) ) Р
3,36 (S, СН2СО); 3,53 .(t, J = б Hz, МСН,2); 3,67 и 3,88 (ABq, Д =16,5 Hz, Сг- H); 4,20 и 4,53 (ABq, 3 = 13,5
Hz, Сз - Н); 4,72 (t, 3 = б Нг, NCH+);
5,08 (d, Д = 4 5 Hz, С - Н); 5,6
5,8 (m, С- - Н); 5,73 и 5,90 (Aaq, Д = б Hz, "ОСН 0-); 6,27 (S,òèàýoë-5 Н) 6 9 7 5 (b s ЧН ); 8 88 (d, Л = 9 Hz, СОМН).
Найдено,.Ъ: С40,,95 H 5,05; N 18, 08
S 13,78; СЕ 5,48
С 4 Н ™9 06 5 Н С Р Н 20
Вйчислено,Ъ1 С 41,58; Н 5,09, N 18,19, S 13,87; CR5,11
Из результатов дифракции рентгеновских лучей на порошке и наблюдений через поляризационный микроскоп доказайо, что продукт кристаллический.
Пример 3. Получение кристаллического тартрата.
A. В 15,5 мл воды растворяют 0,31 r винной кислоты. К раствору при перемешивании добавляют 0,65 г соединения 1..Нерастворимые вещества отфильтровывают-. К фильтрату добавляют
0,3 мл этанола и охлаждают, посредством чего выделяют бесцветные кристаллы, которые собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением 0,40 r целевого продукта. Т.пл. 106-108 С.
ИК (KBr), см : 1780, 1740.
ЯМР (90 MHz, в D 3,7-4,15 (m, CHy CO и С - Н ) р 3,95 (t, ) = 6 Hz, NCH ); 4,25 и 4,50 (ABq, Д = 13,5 Hz, C>- H); 4,60 (S, СН-СН), 5,06 (t, 3 = б Hz, NCH2); 5,25, (d, 3 =4,5 Hz, Сб- H);; 5,75 (d, Q =4,5Hz С7 H); 5,86 и 6,03 (ABq, J .= 6 Hz, -OCH -0-); 6,75 (S, тиазол 5-Н). Найдено,Ъ: С 40,27; Н 5,19, и 13,13, S 10,92 С® Н9 . N9 О S g- 2 С4 HP О ° Н 0 Вычислено, Ъ: С 40,12; Н 4,95, N 13,16 S 10,04. Из результатов дифракции рентге,новских лучей на порошке и наблюде973024, 7 Дигидрохлорид Дицитрат Тартрат, (о) К Д(о ) 1)1ХМ <(„.О Х 1 1 ХХ 0,5 14,0 0,5 13,8 12,3 0,9 0,4 ll 6 0,.5 9,6 0,5 8,2 6,3 0,2 0,2 5,6 0,4 5,5 0,6 5,2 1,0 4,5 ний через поляризационный микроскоп доказано, что продукт кристалличес- . кий. Б. В 10 мл воды растворяют 0,30 г винной кислоты. 8 раствор при перемешивании растворяют 0,65 г соединения 1. Нерастворимые вещества отфильтровывают и 0,70 r хлористого натрия растворяют в фильтрате. После охраждения выделяют бесцветные кристаллы, которые собирают при помощи фильтрации и сушат в вакууме с получением 0,50 г нужного продукта. ИК (КВr),см А 1780, 1740. ЯИР (90 Ийг, в О,гО), d : 1,31 (S, C(CHy) .); 3,18 (S N(СЙ ) ); 3,,8 -, 4,1 (e, СН СО и Сг" Н); 3,97 (t, Д 6 Hz, МСН1); 4,26 и 4,51 (ABq, Д = 13,5 Hz, Сз- H);4,66 (S, СН-CH); 5,07 (t, l 6 Hz, NCH ); 5,28 (d, 3 = 4 5 Hz, С - Н); 5 79 (d, Д = 20 4,5 Hz, C„- Н); 5,89 и 6,01 (ABg, 3 = 6 Hz, -ОСН 0-); 6,77 (S, тиазол 5-,Н ) . Найдено,Ъ: С 33,65", Н 4,57, и 12,45 Ь 8,90 25 Су Нзр Й906 В . 2СДН О - 2 Ну0 Вычислено,й: С34,,22,,Н.4,39, и 11,23, S 8,56. Продукт является кристаллическим в соответствии с результатами дифракции ЗО рентгеновских лучей и наблюдений че рез поляризационный микроскоп. П. р и м е р 4. Получение кристаллического цитрата. В 12 мл воды растворяют 0,38 г лимонной кислоты. В растворе при перемешивании растворяют 0,65 r соединения 1, после чего сразу же выпадают в осадок кристаллы. После охлаждения кристаллы собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в вакууме с получением 0,46 г кристаллического нужного продукта. T. пл. 103-106 С. ИК (KBr), см ": 1785, 1750-1730. HMP (90 МНг, в d<-ОМНО)д: 1,14 (S, С (СНз ) ); 2 >29 (5, М (СН )у ); 2,63 и 266 (два — S СН СООЙ л2); 2,83 (t, Д = 6 Rz, МСН ); 3,34 (S, >НЕСО>; 3,57 .и 3.82 (ABq, Д = 18,0 Hz, С - Н ); 3,98 и 4,32 АВц, Д= 13,5 Hz, С>- Н ); 4,40 (е, Э „= 6 Нг, Ксй ); 5104 (0 ) — 4/5 Йг, Сь H) 3 5,6 5,8 (m, С-- Н)р 5 73 и 5,89 (ABq, Д = 6 Hz, -ОСН О-) р 6,4 "7,2 (d-s, NH< COOH OH); (d, 1 9 Hz,CONH). Найдено,Ъ: С 41 87, Н 5ф35 Н 14 ° 71; S 11,27. С 4 Н.У NP 06 Sg ° C6 HB О 1, 5 Н О Вычислено, %: С 41, 95, Н 5, 16; N 1 4, 75, S 11, 20. Из результатов дифракции рентгеновских лучей и наблюдений через поляризационный микроскоп доказано, что продукт кристаллический. Смесь 178 ч дигидрохлорида пивалоилоксиметил 7Р-$22-(2-аминотиазол- 4-ил)ацетамидо.)- 3-(.1-(2-диметилами— ноэтил)-1Н-тетразол- 5-илтиометил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата (125 мг по действенности, рассчитанной как свободная карбоновая кислота}, 19 ч,кристаллической целлюлозы (Avice(l@ ), небольшого количЕства стеарата магния в качестве смазки превращают в таблетки и покрывают оксипропилцеллюлозой. Полученные таблетки имеют действенность 125 мг (таблетку, принимать по две таблетки после еды): В таблице приведены данные рентгеноструктурного анализа порошка аддитивных солей соединения 1. 973024 Продолжение таблицы Дигидрохлорид Тартрат да(Дицитрат 4(/1 d (Aä )х 1/1 р ХХ 4,3 0,3 3,9 . 0 5 4,3 1,0 4,3 0,9 3,8 0,9 0,4 3,5 3,2 0,3 ъ- . l Расстояние между плоскостями М ) Относительная интенсивность ) Составитель Э.Латыпова Редактор В.Петраш Техред A.Áàáèíåö : Корректор С.Шекмар Заказ 8551/51 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал OIIP "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Формула изобретения -цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с соляной кис1. Способ получения аддитивных лотой. солей пивалоилоксиметилового эфира 3. СПособ по п. 1, о т л и ч а ю 7 -(2-(2-аминотиазол 4-ил)ацетамидо — шийся тем, что кристаллизацию 3- 1-(2-диметилаьинээтил)1Н-тетра- 5: ведут в присутствии ацетона. зол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоно- 4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю- . вой кислоты с соляной, винной или ли- шийся тем, что кристаллизацию монной кислотой, о т л и ч а ю щ и й- .;ведут путем концентрирования.или охс я тем, что пивалоилоксиметиловый лаждения реакционной смеси в присутэфир 7Р -E2 (2-аминотиазол-4-ил) аце-.ЗО ствии этанола. тамидо1-3-1.1- 2-диметиламиноэтил)-1Н-тетРазол-5-илтиометил3-3-Цефем- 5. Способ по п.1, о т л и ч а ю -4-карбоновой кислоты подвергают шийся тем, что кристаллизацию взаимодействию с,соляной или винной, ведут путем концентрирования или или лимонной кислотой в водной среде 35 охлаждения реакционной смеси в прин из реакционной смеси выкристаллизо сутствии хлористого натрия. вывают целевой продукт. 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю- Источники информации, шийся тем, что пивалоилоксиме- принятые во внимание при экспертизе тиловый эфир 7 - (24(2-аминотиазол- 4р -4-ил) ацетамидо -3- (1- 2-диметиламино-, 1. Выпоженная заявка ФРГ9 2738711, этил) — 1Н-тетразол-5-илтиометил)-3- кл. С 073) 501/36, опублик. 1978.