Способ получения 7-/2-(2-аминотиазолил-4)-2- оксииминоацетамидо/-3/ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами
iii 932986
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (6l) Дополнительный к патенту(51)М. Кл.
С 07 9 501/06
С 07)7 501/349
A 61 K 31/545 (22) Заявлено 2 1.07.80 (21) 24398 18/
/29490 72/2 3-04 (23) Приоритет13.04.77p2) 11.03.77
Государственный комитет
СССР
Ilo делам изабретеиий и открытий (31) 7707307 (3ai фран,тия
Опубликовано30 05 82,Бюллетень №20
Дата опубликования описания 04,06.82 (53) УДК 547. .869. 1.07 (088.8) Инсстранцы
Рене Эйме и Андре Лютц (ф ранция) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Руссель-Юклаф (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7- j2-(2-АМИНОТИАЗОЛИЛ-4)-2-ОКСИИМИНОАЦЕТА МИДО1-3-А UETOKCHMETHJI-3-ДЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ EE СОЛЕЙ
С ШЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ 2
Ь вЂ” C — NK O и и p .- Ж-0-C H, (Ij
ОН 102А
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 7-/2-(2-аминотиаэолил-4)в виде син-изомера, где А - водород или щелочный металл,которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств.
Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков, а именно производных 7-ациламидс 3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированнем соответствующих производных 7-амико-3-цефем-4-карбоновой кислоты )1).
Цель изобретения — получение новых цефалоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
-2-оксииминоапетами до7-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами общей формулы
Указанная цель достигается способом, который заключается в том, что соедине15 ние общей формулы
da-o4-áè, (н)
СОгА
° где А,т - группа, отщепляемая кислым тидрблиэом или тидрогенолиэом, подвер3 гают взаимодействию с кислотой
932986 4 формулы B виде синизомера или с функциональным производным этой
Кислоты, где К4 H V Z — группа, отщеппяемая кис«
5 пым гидропизом или гидрогенолизом, образующееся соединение формулы в вице син-изомера, где А, R< и R имеют указанные зна11 4 чения, обрабатывают одним или несколькими агентами кислого гидролиза или гидро20 генолиза и выделяют целевой продукт в виде свободной Кислоты или ее соли со щелочным металлом.
В качестве групп R и R2, легко отщеппяемых кислым гидролизом или гид25 рогенолизом, можно назвать трет-бутоксикарбонил, тритил, бензип, дибензил, трихпорэтил, карбобензилокси, формил, трихлорэтоксикарбонил или 2-тетрагид- . ропи ранил.
" "3 j 30 Ср еди значений А< можно привести, радикалы бензоги прил, третбутил, бен:зил, параметоксибензил ипи трихлорэтил.
Продукт формулы(! ц подвергают взаимодействию с функциональным производ» З5 ным кислоты формулы(1Щ, таким как ангидрид ипи хлорангидрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на мес-. те действием изобутилового эфира хлор40 угольной кислоты или дициклогексилкарбодиимида на кислоту. Мсжно также употреблять другие галогениды или другие ангидриды, образованные на месте действием других апкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкипкарбодиимида или другого дицикпоапкилкарбодиимида. М ожно также употреблять другие производные кислоты, такие как азид, активированный амид или сложный эфир активированной кислоты, образованный, например, с оксисукцинимидом, паранитрофенолом или с 2,4--ди-нитрофенолом. В случац когда реакцию ведут с галогенан° гидридом кислоты общей формулы(Ш) ипи с ангидридом, образованным с изобутило- . вым эфиром хлоругольной кислоты, предпочтительно процесс ведут в присутствии щелочного агента.
K+1
B качестве щелочного агента можно
f назвать, например, карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как N-метилморфолин, пиридин или триалкиламин, такой как триэтила мин.
Превращение продуктов формулы (1У) в продукты формулы (1) имеет целью замещение заместителей Rq, А, и й2. атс мами водорода. Юля этого продукт формулы 1У подвергают взаимодействию с. одним или несколькими реактивами кис ого гидролиза в случае, когда заместители R4, К2 и А. — группа, легко отщепляемая кислым гидролизом.
В случае, когда R„, р.2 и А -группа, легко отщепляемая гидрогенолизом, то продукт формулы(1у) подвер гают взаимс действию с одним или несколькими реактивами гидрогенолиза.
В случае, когда pro меньшей мере один из заместителей R„, А., и К2 - группа, легко отщепляемая кислым гидролизом, и когда по меньшей мере одна из этих групп «группа, легко отщепляемая гидрогенолизом, то продукт формулы (lY) подвергают взаимодействию с одним ипи несколькими средствами кислого гидролиза и одним или несколькими средствами гидро ген олиза.
В качестве средства кислого гидролиза, которому подвергают продукты формулы (1У), можно привести муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту.
Зти кислоты могут употребляться безводными или в виде водных растворов. Можно также употреблять систему цинк-уксус. ная кислота.
Предпочтительно. употребляют средство кислого гидролиза, такое как безводная трифторуксусная кислота или водные расгворы муравьиной или уксусной кислоты, в качестве средства гидрогенолиза - водород в присутствии катализатора.
9329
Свободная кислота может быть пре вращена в соль, например, действием на кислоту минерального основания, такого как, например, гнцроокись натрия или калия или бикарбонат натрия, илн цействием соли, замешенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты» такой как циэтилуксусная кислота, эгилгексановая кислота, или, особенно, уксусная кислота.
Предпочтительными солями вышеупомяну«1О тых кислот являются соли натрия.
Для приготовления солей в качестве исходных продуктов можно употреблять сольваты свобоцных кислот вместо свободных кис: от. Например, Можно привести сольваты, полученные с воцой, муравьиной кислотой илн спиртом. Сольваты со спиртом, в частности с этанолом, могут быть также получены, например, при обработке смесью спирта с водой сольва-2О
ra, образованного с муравьиной кислотой, при чем эта обработка вецется с последу ющей концентрацией раствора. .Это превращение в соль выполняется предпочтительно в растворителе или в сме-25 си растворителей, таких как воца, этиловый эфир,-метанол, этанол или ацетон.
Соли получают в аморфном виде .или в вице кристаллов, в зависимости or употребляемых реакционных условий. 30
Кристаллизованные соли получают, подвергая взаимоцействию свобоцные кислоты или их сольваты, образованные, например, с муравьиной кислотой или с эта нолом, с одной из солей вышеупомянутых. 5 алифатических карбоновых кислот.
При получении соли натрия реакцию ведут в соответствующем органическом растворителе, например метаноле, причем растворитель может содержать маленькие ер количества воды.
Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли.
Для этого аморфную соль натрия, которая может находиться в вице сольвата, например, с 0,5, 1 или 1,5 моль воды, можно растворить в соответствующем органическом растворителе, желательно и спирте малого молекулярного веса, тако го как метанол.
Если исходный продукт нли раствори тель. или оба компонента содержат воду, то кристаллизованная соль может быть получена в вице гицрата.
Продукты формулы (1) обладают анти биотической активностью.
Пример 1. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолил) -2-гм цроксиимин оацетамийф
6 6
-3-аце т окси мети лцеф-Зе м-4-ка рбон овал кислота, син-изомер.
Стация А. Этиловый эфир 2-(2-амико
-4 .-ти азолил) -2-ги цроксии мин ауксусной кислоты, син-изомер.
0,8 г тномочевнны растворяют в
2,4 см этанола и 4,8 см воды. В
5 мнн прибавляют раствор 2 г этилового эфира 4-хлор-2-mnporscmmeoauerHsgraсусной кислоты и перемешивают в течение 1ч при комнатной температуре. Hasбольшую часть этанола отгоняют в частичном вакууме и нейтрализуют йо рН
6, прибавляя тверцого бикарбоната наа рия. Лецянят, отсасывают, промывают, водой, сушат в вакууме при 40 С. Получают 1,32 г целевого продукта.
Т. пл. 232 С.
Вычислено,%: С 39,06; Н 4,2 lg
М 19,52 Я 14,9.
Су Н9 0 >aS
Найдено,%: С 38,9у Н4,4; 1419,7; с 14,6.
Спектр ЯМР (Диметилсульфоксий, 6O Mr )
/6l (а) — б О -бнг-бн
Н (с) Он(е) гце а - триплет, центрированный на
1,25 ч на миллион 3 = 7 Гц в — «вайруплет, центрированный на
4,27 ч на миллион 3=7 Гц с - синглет при 6,83 ч./мли.
a — синглет при 7,11 ч./млн. с - сннглет при ll 4 ч./млн.
Стадия B. 2-(2-амино-4 тиазолил)-2-гицроксииминоуксусная кислота, сини зомер;
21,5 г подученного в стадии А нра цукта вводят в 200 см абсолютного этанола и 55 см 2 н. раствора едкого иат ра. Перемешивают на водяной бане при
45 С. По истечении 30 мин ставят в баню с ледяной водой, а затем доводят рН йо 6 при помощи уксусной кислоты, Наблюдают осажйение. Отсасывают, прополаскивают 50-ным водным раствором этанола, а затем эфиром. После cym-" ки получают 16,9 г целевого продукта. = 0,05 (Элюент: этиловый эфир уксусной кислоты - этанол - вода 70 20-
10).
Стадия В. Соль натрия 2-(2-трнтиеамин -4-тиазолил) «2 тритилгицроксииминоуксусной кислоты, сия-изомер.
З5
7 932
Смешивают 16,9 г полученной в стадии В кислоты, 50 см диметилформами э да и 42 см5 триэтиламина. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и наблюдают полное растворение. 5
Охлаждают до -20 С, соль триэтиламина частично кристаллизуется. B 15 мин при 20 С вводят 54 г хлористого тритила в 100 см хлороформа. Перемешивают
1 ч, давая температ iе вернуться до ком-lo натной, выливают в 200 см воды, содержащей 40 см 2 н. раствора соляной кислоты.
Декантируют, промывают дважды органический слой 200 см воцы, сушат, от- 15
Ъ сасывают, отгоняют растворители поцуменьшенным давлением, забирают в этиловый эфир уксусной кислоты.
Прибавляют 100 см насьпценного раствора бикарбоната натрия, перемешивают, 2о декантируют. Соль натрия кристаллизуется. Затем ледянят 30 мин, отсасывают и прополаскивают э тйловым эфиром уксусной кислоты. В итоге получают 27 г целевой соли натрия. Rg=-0,33 (Эфир)., 25
Стадия Г. Третбутиловый эфир7«12-(2-тритиламино-4-тиазолил) -2-тритилгидроксииминоацетамидо 3-ацетоксиметилцеф-З-ем 4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Смешивают 17,2 г соли натрия 2-(2- so
-тритиламино 4-тиазолил)-2-тритилгицроксиимин оуксусной кислоты, син-изомер, полученного в стадиу В, в 170 см хлрроформа, и 170 см нормального раство( где g — синглет при 1,55 ч./млн. в - синглет при 2,06 ч./Члн.
45 с - синглет при 6,45 ч./млн.
3 - синглет при 7,31 ч./млн.
Стадия Д. 7-(2-(2-амино-4-тиазолил) «2-гидроксииминоацетамицо)-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-и зомер.
1 г полученного в стадии Г продукта вводят в 3 см трифторуксусной кислоты.
Перемешивают 30 мин при ко((натной
55 температуре, а затем прибавляют 30 см изопропилового эфира. Соль осаждается.
Отсасывают и прополаскивают изопропило.
ым эфиром. Таким образом получают
986 8 ра соляной кислоты. Декантируют, промывают пять раз воцой, Сушат; отсасывают, отгоняют растворитель.
Остаток забирается в 170 см хлористого метилена. Прибавляют 2,8 г дициклогексилкарбодии мида. Перемешивают
1 ч, а затем отсасывают 1,9 r дициклогексилмочевины.
К фильтру прибавляют 3,66 г третбу тилового эфира 7-амин о-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Пере мешивают,2 ч при комнатной температуре, промывают нормальной соляной кислотой, а затем водой, 5%-ным водным раствором бика рбон ата натрия, а затем водой, Сушат органический слой, отсасывают, отгоняют растворители, забирают хлористым метиленом и элюируют на колонке
;двуокиси кремния смесью хлористого ме,тилена с 5% эфира.
Интересные фракции (В =О,78 в эфире) соединяются. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением и забирают в изопропиловый эфир.
Разрушают, отсасывают и прополаскивают изоцропиловым эфиром.
Получают 5,8 г целевого продукта.
Вычислено,%: С 69,7; Н 5,2; и 7,1;
:Я6,5
С - Н „O Nsg 2
Найдено,%: С 70,4; Н 5,6; М6,5 °
g 5,9.
Спектр ЯМР (Сь(С1 60 МГц), Н -О- С- CH5 ItI)
)l
QQqx2u . (а) 0,652 г соли трифторуксусной кислоты
7-12-(2-амин с -4-тиазолил) -2-тритилги цр оксиимин оацет цо)-3-ager оксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.
Этот продукт растворяют в (э см" тетрагидрофурана, прибавляют 3 см
50%-ного водного раствора муравьиной о кислоты. Перемешивают 15 мин при 50 С, отгоняют растворители, забирают эфиром, отсасывают и прополаскивают эфиром.
Таким образом получают 0;441 г формиата целевого продукта. Соль растворяет-. ся в 2 см воды, содержащей 3 капли пиридина (рН(6). Отсасывают, пропо.932986 10
1этанолом и получают 0,04 г добавочно-, го продукта.
Спектр ФМР (Диметилсульфоксид, 50 МГц). ласкивают воюй, сушат и получают
О, 136 мг целевого продукта. Фильтрат упаривается досуха, а затем забираетсяэтанолом. Отс асывают, прополаскивают (cl
ЖНр
Н (5) (о) н -о-С- н
l gå а-- синглет при 2,02 ч./млн. б — синглет при 6,67 ч./млн. в - синглет при 7,08 ч./млн.
d — синглет при 11,3 ч./млн. ,Пример 2. 7-j2-(2-амико-4-тиазолил) -2-мцроксииминоацетамицо)-3-ацетоксиметилцеф-Э-е м-4-карбоновая кислота, син-изомер.
Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиа золил)-2-гидроксииминоФ уксусной кислоты, син-изомер.
43,2 г приготовленного в стадии А (пример 1) эжлового эфира 2(2-амино
-4-тиазолил) -2-гидроксииминоуксусной кислоты„син-изомер вводят в 120 см
Ь сухого диметилформамица. Охлаждают до
-З.а С» вводят 32 см триэтиламина, а затем в течение 30 мин, фракциями, 60 г хлористого тритила. Дают температуре подняться, наблюцаюг полное растворение, а затем нагревание до 30 С.
1 ч спустя выливают на 1,2 л ледяной воды, содержащей 40 см соляной кислоты в 22 аБе.
Перемешивают в бане с леджой водой, отсасывают, прополаскивают нормальной соляной кислотой, сгущают эфиром.
Получают 69,3 r .õëoðãègðàòà.
Свободное основание получают растворяя продукт в 5 обьемах метанола, содержащего 120% триэтиламина, а затем осторожно осажцают при помощи 5 обьемов воды, Вычислено,%: С 67,6; Н 5,1; Ц 9,13 6,9.
С ьН О и б 1/4 Н О
Найдено,%: С 67,95; Н 5,1; N8,8;
Спектр ЯМР (CD СЕ МГц). tdJ-Ôðá-жн
С38Н 39 О и 9 (8) (М
СО -СНр- Нз (с) О.н где а — триплет, центрированный HG
1,31 ч./млн. Х= 7 Гц в - квадруплет, центрированный на
4,37 ч./млн. У= 7 Гц с — синглет приi6,37 ч./млн.
8- синглет при 7,28 ч./млн.
Стадия B. Этиловый эфир 2-(2-тритиаа мино-4-ти а золил) -2-тетра ги цропи ранил оксииминоуисусной кислоты, син-изомер, 5,6 r продукта, полученного в стадии
А, BBogBT B 56 OM повторно gHCTHBI3HpO
:ванного цигицропирана. Ставят на баню с ,.ледяной водой. а затем поибавляют 2,4г пар атолуолсульфокис лоты. Перемешивают в течение 1 ч 30 мин, давая температу ре подняться до комнатной. Выливают в, смесь 100 см бензола, 100 см воды и 2 сма триэтиламина.
Декантируют, промывают водой, сушат, отсасывают, прополаскивают бензолом, а затем отгоняют растворитель. Забирают в
35 изопропиловый эфир, затравляют: кристаллизацию. оставляют на ночь в холодильнике, отсасывают и прополаскивают изопропиловым эфиром. Получают 4,42 г рО» цукта. Т.пл. 184 С.
Вычислено,%: С 63,9» Н 5,5; Й 5 9»3
9,0
Найдено,%:С63,7» Н 5,5; Й 5,8» g
45 8,9.
С кр ЯМ Р (аЗСЕ 60 Мгц)
:,Е) Ф.-Е- (я ф (а) (а1 о 2 4 Н-3
:,Н О (c) О где а - триплет, центрированный на . 1,36 ч./млн. в «квадруплет, центрированный на
4,39 ч./млн. с - синглет при 6,60 ч./млн.
Д - синглет при 6,91 ч./млн.
Š— синглет при 7,28 ч./млн.
Стадия В. 2-(2-тритиламиньФ-тиазолил) -2-.тетра гидропиранилоксииминоуксусная кислота, син изомер. 5
4,56 г продукта, полученного в стадии Б, вволят в 45 см диоксана и 8,4см
Э
2н. раствора едкого натра. Нагревают с обратным холодильником в п.чение 1 ч
30 мин. Охлаждают на бане с ледяной водой, соль осаждается. Отсасывают, прополаскивают водным раствором ди оксана, а затем эфиром, и получают 4,66 г. соли натрия.
Кислоту получают, растворяя продукт в 50 см дноксана, подкисляют муравьи, ной кислотой (pI 5) и осаждают 90 см
3 воды. Т. пл. 180 С, Спектр ЯМР (СС8 60 МГц 6,69 ч./ млн.) протон тиазолового цикла; 7,31 20 (ароматическое соединение).
Стадия Г. Третбутиловый эфир 7-(2-(2-т ритила мино-4-тиазолил) -2-тетра ги дРопир ан ил окси и мин оацет а ми до 3-аце т окси- метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 25 син-изомер.
932986 12
0,362. г полученного в стадии U ni продукта. 0,244 г тетрабутилового эфира
7-а мино-З-ацет окси метилцеф-3-ем-4-ка р,боновой кислоты и 0,280 г дициклогек-. еилкарбодиимида вводят в 4 см сухого хлороформа. Перемешивают 2 ч при ком-. натной температуре. Отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину и прополаскивают ее хлороформом.
Отгоняют растворитель из фильтрата под уменьшенным давлением, растворяют в 1 см эфира, а затем хроматографируют на колонке, из двуокиси кремния, элюируя эфиром.
Соединяют фракции Р 0,38,, отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, забирают изопропиловым эфиром, раз рушают, отсасывают, прополаскнвают изопропиловым эфиром. Получают О, 184 r целевого продукта.
Вычислено,%: С 62,7р Н 5,5g <8,5;
S 7,8
Сд Нд О <<5 >
Найдено,%: С 62,8; Н 5,9; ц 8,1; р 7,5
Спектр ЯМР (С 0 С1, МГц). где а - 1,53 ч./млн. в «2,07 ч./млн.
:с - 5,46 ч./млн.
8 - 6,76 ч./млн. е - 7,28 ч./млн.
Стадия Д. 7-(2-(2-амино-4-тиазолил). - 2- мдроксииминоацетамидо) З-ацеток-. симетилцеф-3 ем 4-карбоновая кислота, 45 син-изомер.
638 г полученного в стадии Г продукта перемешивают 15 мин при комнатной температуре в 1,8 см трифторуксусной кислоты. Прибавляют 18 см изопропило50 вого эфира и отсасывают 404 мг продукта, который осаждается. Эти 404 мг забираются и перемешиваются в те -: чение 15 мин при 50 С.. в 2 см:
50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Концентрируют досуха в вакууьк при 30 С, забирают в 1 см этанола, прибавляют каплю пиридина и отсасыва,ют целевой продукт
Этот продукт одинаков с продуктом, полученным в примере 1.
Пример 3. 7-(2-(2-тритиламино-4-тиазолил) -2 -тритилги ар оксииминоацета мидо) 3-ацет окси мети лцефЗ-.е м-4-карбоновая кислота, син-изомер. . Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-тритила мино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер.
1,08 r полученного в стадии А (ппимер 1) этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты растворяют в 8 см хлороформа.
Прибавляют 1,5 см триэтиламина, а за3 тем прибавляют при 75 С в течение о
25 мин раствор 3 г хлористого тритила в 6 см хлороформа и перемешивают 1 ч 3 при комнатной температуре. Промывают
18 см воды, 8 см нормальной соляной кислоты и 3 раза 20 см воды. Сушат, отсасывают и концентрируют досуха. Продукт забирается изопропанолом, в котором
932986 суха.
Разрушают в этаноле, отсасывают
2,36 г сырого конденсата. Этот продукт превращается в соль диэтиламина 7-12
-(2-тритила мин о-4-тиазолил) 2-тритилЪ гн цроксиимин овцетамидо 3-Зайетоксиме тилцеф-3-карбоновой кислоты, син-иземер, действием циэтиламина в эфире.
Полученная соль замещается нормальной соляной кислотой в присутствии хлористого метилена до получения кислого рН. Раствор промывается водой, сушит55 ся и доводится досуха.
Получают 0,75 г целевого очищенного продукта.
13 он кристаллизируется. Получают 2,3 г целевого продукта. Т. пл. 140 С.
Стация В. Соль натрия 2-(2-тритиламин о-4-ти азолил) -2-т рити лги цроксииминоуксусной кислоты, син-изомер.
0,7 г полученного в стадии А продук3 та растворяют в 3,5 см горячегоциоксана, Нагревают до 110 С и прибавляют при перемешивании капля по капле 1 см.5
2н. раствора едкого натра. Продолжают перемешивать 1 ч 50 мин при температуре близкой температуре рефлюкса, ох лаждают и отсасывают соль натрия, кото рая осацилась. Продукт оципаков с процуктом, полученным в ста ции В при», мера l °
Стадия В. 7-(2-(2-тритиламино-4-тиазолил) «2-тритил-гидроксииминоацетамидо -3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. го
5,12 полученной в стадии Б соли натрия вводят в суспензию в 50 см хлоро форма. Прибавляют 50 см нормальной
3 соляной кислоты. Перемешивают, цеквнтируюг и промывают три раза 60 см воды. Сушат, отсасывают и концентрируют досуха. Таким образом получают 2-(2-тритила мино-4-тиазолил)-2-тритилмцроксииминоуксусную кислоту, син-изомер.Полученная кислота растворяется в
50 см хлористого метилена. Прибавляют 1,6 r дициклогексилкарбодиимидв, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, отсасывают дициклогексилмочеви» ну, охлаждают раствор до -10 С и прибавляют l, 1 г 7-амино цефалоспорановой кислоты в растворе в 10 см хлористо3 го метилена и 1,2 см триэтиламина.
Э
Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, прибавляют 50 см нормальной соляной кислоты, перемешивают, декантируют, промывают 3 раза 50 см воды, сушат, отсасывают и концентрируют до14
Пример 4. -E2-(2-амин 4-тиазолил) -2- ги дроксииминоацетамицо -З" ацет окси мети лцеф-З-е м-4-карбоновая ки слота, син-изомер.
Полученный в примере 3 .дитритилированный продукт растворяется в 5 см
50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Перемешивают 15 мин при 50 С, Ф отгоняют расTBopmesm, забирают эфиром, отсасывают и прополаскивают эфиром. Таким образом получают продукт в виде формиатв.
Этот формиат растирается в 3 см воды, содержащей несколько капель пири- дина (рН -6). Огсасывают, црополаски-.. вают водой, сушат и получают целевой продукт, KoTopbIQ одинаков с процуйтому полученным в примерах 1 и 2.
Пример 5. Сож натрия 7-(2-(2-a мин о-4-тиазолил)-2-гидроксииминовцетамицо)-3-age òîêñèìåòèëöåô 3-ем4
-карбоновой кислоты, син-изомер.
0,613 г полученной в примерах 1 2 g, или 4 кислоты растворяют в смеси 2 см ш стиллированной воды и 2 см молярно . го раствора вцетата натрия в метаноле.
Прибавляют 60 мг активированного угля, отсасывают прополаскивают 2 см мета
Ъ иола, концентрируют досуха в вакууме при 30оС, забирают в этанол и получают после отсасывания и сушки 0,432 г це левой соли натрия.
Пример 6. Кристаллизоввнная соль натрия -C,2-(2-амине-4-тиазо-: лил)-2-гидроксииминоацетамидо)-3-age» токсиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кисло ты син-и з омер.
1,78 г полученной в примерах 1.2 ию.
4 кислоты вводят в суспензию в 8 см метанола. Прибавляют 8 см молярного раствора ацетата натрия в метаноле, це» левая соль натрия кристаллизуется немедленно. Перемешивают еще 1Ь мин, чтобы довершить превращение,, отсасывают, промывают этанолом, в затем эфиром. Получают 1,53 г белого кристалли, зованного продукта.
Вычислено,%: С 38,88у Н 3,04;
М 15 ll S1384; Йа 4 96.
С45 Н 40 йв&ай а
HaNaeH %; С 38,8; Н 3,1, М15,1;
Б13,8; йа 4,85, Инфракрасный (вааелиновое масло)
/С 0 1753, 1724, 1683 сьев"
И Н, ОН, 3597 см
Спектр Яй Р -(Диметилсульфоксид, 6O Nl"g), Синглет при 2,01 ч./млн. С-СН
И
15 93
Синглет при 6,65 ч./млн (протон тиазолового цикла)
Синглет при 7, 15 ч./млн. (группа амин
g Н )
Пример 7. Приготовляют препарат для инье кции формулы:
-(2-(2 а мин отиазолил)-4-ги дроксии ми ноацета ми до)-3-аце т оксиметилцеф-3-е м-4-карбоновая кислота, син-изомер
500 мг. Стерильный водный эксципиент в достаточном количестве для 5 см .
Пример 8. Приготовляют желатинные капсулы, отвечаюйие формуле
7-(2-(2-амин о-4-ти азолил) -2-ги проксиМН
) N О c m! — т н
1ч
0Н
2986
1о Способ получения 7-(2-(2-аминотиазолил4)-2-оксииминоацетамидо)-.3-ацет оксиме тил-3-цефе м-4-кар боновой кислоты, или ее солей с щелочными металлами общей формулы 1
II
Сна- О -б — dory
О (.OKA гают взаимодействию с кислотой общей металл., формулы Ш
pro соени- )) 3Щ-Я1
25.ю
0 еа,-о-I.-Сн, О А1
Н Ж .Р оЯ, в виде син-изомера, или с функциональным производным этой кислоты, где Rq и Рд- группа, отщепляемая кислым гидролизом и к гидрогенолизом, ss образующееся соединение общей формулы 1У где A — группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, подвер-
MH — З1 (A<. =- — — мн "
Ж Я
О
ОЗ ( н, o e-сн, tr ) О А1 г в виде Ьин-изомера, где А,, R< и Rg имеют указанные значенияе обрабатывают oromM или несколькими агентами кислого гидролиза или гидроге» нолнза и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли со
45 щелочным металлом.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США М. 3971778, кл. 260-243, С, опублик. 1976. в виде син-изомера, где А — водород или щелочной
„or личающийсятем, нение общей формулы П
16 и миноацртамидо -3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер
250 мг.
Эксципиент в достаточном количестве для одной законченной капсулы 400 мг, I
Ф ормула изобретения
Составитель 3. Латыпова
Редактор H. Безродная Техред N.Ðeéâåñ Корректор Г ° Решетник
Заказ 3822/79 Тираж 448 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская над., д. 4/5
Филиал ППП Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4
