10-бромсандвицин или 10-бромизосандвицин или их соли с фармакологически приемлемыми кислотами,обладающие противоаритмической активностью

 

Соеэ Советских

Социалистических

Республик м996416

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. саид-ву{5ЦМ. Кд.з

С 07 D 461/00

А 61 -K 31/47 (22) Заявлено 2512.80 (21). 2983701/

3220196/23-04 (23) Приоритет 02. 1О.80(32) I (31) Р 2941531.4 (ЗЗ) ФРГ

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

{5З) УДК 547е945..

° 1 (088.8)

Опубликовано 1502.83 Бюллетень HP б

Дата опубликоаания описания150283

Инрстранцы, 1

Вольфганг .Кербах и Йоахим В генер (ФРГ)

Ф;Ю Ф

Ф;,л з

Иностранная фирма Кали-Хеми Фарма Гмб)(i (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Pt) Заявитель (54) 10-БРОИЖНДВИЦИН ИЛИ 10-БРОИИЭОСАНДВИЦИН

ИЛИ ИХ .СОЛИ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИЫИИ

КИСЛОТАИИ,ОБЛАДМНЩ4Е. ПРОТИВОАРИТИИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

Sr

1 0К

Ы у

I

Ъ Н5

10!

Изобретение относится к химическим соединениям ряда винкаминовых алкалокдов, а именно 10-бромсандви цину формулы или. бромизосандвицину Формулы

Â1

М3 У или вх солей с фармакологически приемлемыми кислотами, обладающими протквоаритмической активностью.

Известны Н -четвертичные произв водные сандвицина и изосандвицина:

10-бромаймалин и 10-бромизоаймалин, обладающие способностью улучшать сер-25 дечный ритм (1).

Цель изобретения — расширение. ассортимента производных алкалоидов

Викка, обладающих ценными фармако логическими свойствами. 30

Цель достигается 10-бромсандвицином Формулы (I) и 10-бромизосандвицином формулы (Н) и их .солями с

Фармакологнчески активными кислота- ми, обладающими противоаритмической активностью.

10-Бромсандвицин получают известным методом ) 2) бромированкя сандвицина при помощи соответствующего бромкрующего средства, целесообразнее в инертном растворителе. В качестве бромнрующих средств особенно пригодны элементарный бром, бромид меди (IT) и 2,4,4,6-.тетрабром-2,5-циклогексадиен-1-он, особенно

2,4,4,б-тетрабром-2,5-циклогексадкен-1-он. В случае бромирования элементарным бромом особенно выгодны смесь . из хлористого метилена и метанола в качестве растворителя и приблизительно при О С. Если бромирование проводят бромидом меди (II), выгодно работать с диметилформамидом при комнатной температуре. Бромированке

2,4,4,б-тетрабром-2,5-циклогексадиен.-1-оном в смеси иэ хлористого метилена и тетрагидрофурана и:при охлаждении, преимущественно около (-5)

99641б (-10) С, показывает самые лучшие ре зультаты.

10-бромсандвицин может переводиться изомеризацией в. 10-бромизосандвицин, причем изомеризацию проводят в щелочных условиях, предпочтительно 5 в спиртовом растворе едкой щелочи, особенно в метанольном растворе едкого калия. Более целесообразно проводить изомеризацию при повышенной температуре, преимущественно при 1О точке кипения растворителя.

Пример 1. 10-Бромсандвицин-гидробромид.

3 г сандвицина растворяют в 50 мл смеси хлористого метилена и метанола 15 и при перемешивании и охлаждении льдом очень медленно смешивают с раствором-1,45 г брома в 100 мл метанола. После концентрирования производят кристаллизацию из ацетона, Выход 3,4 г (7бЪ). Точка текучести

210 С. Чистая Н-форма.

Пример 2. 10-Бромсандвицин, 12,4 г 10-бромсандвицин-гидробромида растворяют при наг1 звании в 100 мл метанола и после охлаждения по каплям до полного осаждения сме- шивают с разбавленным содовым раствором. 10-Бромсандвицин отсасывают на нутче и сушат. Выход 9 r (87%), Точка текучести 204 С, Чистая .н-фор-ЗО ма.

Пример 3. 10-Бромсандвицин.

48,2 г 10-бромсандвицин-гидробромида смешивают с разбавленным содовым раствором и трижды экстраги- 3. руют хлористым метиленом, к которому. добавляют немного метанола. Органическую фазу промывают водой, сушат и сгущают досуха. Выход 39,6 г (99%) .

Точка текучести 204 С. Чистая н — 4() форма, Пример 4, 10-Бромсандвицин, 12,5 г сандвицина и 19 r бромида меди (IT) растворяют в диметилфор- мамиде и 4 ч перемешивают при комнатной температуре. После отгонки растворителя остаток поглощают водой, смешивают с раствором аммиака и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат,сгу-. сО шают, остаток поглощают метанолом и 10-бромсандвицин осаждают добавкой разбавленного содового раствора. Вы" ход 4,5 г (29%). Точка текучести

204оС. Чистая Н -форма.

П р и- м е р 5. 10-Бромсандвицин55 гидрохлорид, 1 r сандвицина и 1, 5 г бромида меди (TI) растворяют в диметилформамиде и перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч растворитель 6О отгоняют в вакууме, остаток поглощают водой, смешивают с аммиаком и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат,сгущают, остаток поглощают в метаноле, 65 смешивают с метанольным раствором соляной кислоты и закапывают в эфир.

Осажденный гидрохлорид отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Выход 0,9 г (55%) . Точка текучести

268-270ОС. Чистая и -форма.

Пример б. 10-Бромсандвицин.

13,2 r сандвицина растворяют в

400 мл тетрагидрофурана, 100 мл хлористого метилена и в небольшом количестве метанола и при -10 С добавляют небольшими количествами

lб,б г 2,4, 4,б-тетрабром-2,5-циклогексадиена-1-она. После 30-мин перемешивания при -10ОС медленно нагревают до комнатной температуры и дважды экстрагируют для удаления фенола 2 н. натровым щелоком. После двукратного промывания водой производят концентрирование, поглощение метанолом и осаждение образованного

10-бромсандвицина добавкой воды.

Выход 15,1 r (92%). Точка текучести

204 С, Чистая, Х-форма.

Подкислением водной фазы и экстракцией хлористым метиленом получают

2,4,б-трибромфенол, который снова используют как исходное вещество для синтеза 2,4,4,б-тетрабром-2,5-циклогексадиен-1-она.

Пример 7. 10-Бромсандвицин-гидротартрат.

2 г 10-бромсандвицина и 0,74 г ф(+)-винной кислоты растворяют в

20 мл метанола и 5 мл хлористого метилена, концентрируют наполовину и гидротартрат осаждают закапыванием в 200 мл эфира, Выход 2,4 г (88Ъ), Точка текучести 208 С, Чистая Иформа.

Пример 8. 10-Бромизосандви-. цин i

15 г 10-бромсандвицина и 20 г гидроокиси калия растворяют в 700 мл метанола и 8 ч нагревают с флегмой.

После разбавления 400 мл воды трижды проводят экстракцию хлористым метиленом, сушат, сгущают и кристаллизуют из метанола. Выход 10,5 г (70Ъ). Точка текучести 173-175 С, Чистая изо-форма.

Оставшуюся в маточном растворе смесь 10-бромсандвицина и небольшого количества 10-бромизосандвицина можно снова подвергать изомеризации.

П р и м .е р 9. 10-Бромизосандвицин-гидрот артрат.

2,5 г 10-бромизосандвицина растворяют в 200 мл уксусного эфира и по каплям смешивают с раствором

0,92 г d.(+)-винной кислоты в 7 мл ацетона, Осажденный гидротартрат отфильтровывают и промывают уксусным эфиром. Выход 3,1 г (903). Точка текучести 210 С. Чистая изо-форма.

Пример 10. 10-Зромизодандвицин-дигидроцитрат.

996416

1 г 10-бромизосандвицина раство- вЂ, .сусным эфиром. В этот раствор закапыряют в 15 мл этиЛового сложного . вают раствор 2, 4 r <(+) -.винной ф с сной кислоты и по каплям кислоты в ацетоне, отфильтровывают эфира уксусно к ют с аствором О 57 г 1-гид- осажденный осадок и про у

Выхо 9 5 г.(59%) . Точка рата лимонной кислоты в 3 мл ацетона ным эфиром. д и 4 мл этилового сложного эфира ук- 5 текучести 240-242"С. Чистая Н -форма, Ги ота т ат N -метил-10сусной кислоты. Осажденный дигидро- 12 3 . идротар р цитрат отсасывают на нутче, промы- -бромсандвицина. вают этиловым сложным эфиром уксус- 8,7 г йодистог ис ого М -метил-10-бромной кислоты и сушат. ыход, г т Выхо 1 1 г сандвицина поглощают в разбавленном (75%). Точка екучести 220-222 С. 10 содовом растворе и экстрагируют уксусным эфиром. В этот раствор закаЧистая изо-форма.

+ -винной

Пример, -р

l1 10-Б омсандвицин, пывают раствор 2, 4 г (+) -винно а етоне от ильтровывают

26 б г сандвицина растворяют в кислоты в ацетоне, отф р

2 л смеси тетрагидрофурана и хлористо- осажденный ...1 енный осадок и промывают уксус(4зl. У:У) и при -5 С цри (5 ным эфиром. Выход 8,0 r (52%) . Точго метилена т чести 166-170 С. Чистая й— перемешивании смешивают небольшими ка текучести количества"- с 33 r 2 4 4 б тетра- форма О бро)я-2,5-циклогексадиен-l-она. После 134 . Йодистый Н. -я-пропил-1 ней обавки еще 30 мин прово- -бромсандвицин. (-10 ) С Алкил ова c caoo aaccrrm e М -провают о комяатной темпера и мпературы пилом проводят аналогично примеру ешивают с остальным хлористым l2O Выход 67%. Точка текучести смешив важды промывают 2 н. 270 С (разложение). Чистая й-форма мет у дважды Р натровым щелоком и затем дважды

Ь сг ают органическую фазу, . ъ< -10- бромсандвицина. водой, сгущают ор е †. П евращение в гидротартрат провопоглощают в 500 мл .метанола и мед-. ре льный раст-, дят аналогично примеру 12в. Выход ленно закапывают в метанольн

153.-155 C. вор воду, пока полностью остью не осаждает- 57%. Точка текучести ся 10-бромсандвицин. Продукт отса- Чистая Н -Форма. сывают на нутче, промывают водой, ЗО Пример 14.. )1лкилирование затем холодным ацетоном и сушат. Вы- . lp-бромизосандвицина. ход 30, 1 r (91%) ° Точка текучести 1@3 Йодистый N -)(-пропил-10204 С. Чистая й-форма. бромизосандвицин.

Подкислением водных щелочных Получают аналогично-примеру 12а. экстрактов можно полУчат 2 4 6-три- Выход 87% Точка текучести 265 С бромфенол, который после перекристал (разложение). Чистая изо-форма. лизации из петролейного эфира снова 14&. Гидротартрат N -н-пропил-10применяется для получения 2,4,4,6- -бромизосандвицина.

12 г йодистого Н -и -пропил-10Пример ы 12-13. Алкилиро- -бромизосандвицина смешивают с 300 мл 0 разбавленного содового раствора, 12© . Йодистый N -метил-10-бром- трижды экстрагируют хлористым метисандвицин.

Ь леном, органическую фазу сушат, сильl2 r 10-бромсаидвицина и 13 мл но сгущают и поглощают 600 мл уксусйодистого метила нагревают в 500 мл ного эфира. В этот раствор закапыацетонитрила .,8 ч с флегмой. Выпав- 45 вают концентрированный раствор 3 1 г ший осадок отфильтровывают и промы- с (+)-винной кислоты в ацетоне. Осажвают уксусным эфиром. -Выход 9,5 г денный гидротартрат отфильтровывают (50%). Точка текучести 240-242 С. и промывают уксусник эфиром. Выход

81%. Точка текучести 149-15) С. Чис12 Ь.. Гидротартрат 0. -метил-10- 50 тая изо-форма.

-бромсандвицина. Данные по фармакологической аксоединений

8 7 г йодистого N --метил-10.-бром- тивности предлагаемых соединеии

I сандвицина поглощают в разбавленном по сравнению с известными р д

Ь и е ставсодовом растворе и экстрагируют ук- . лены в таблице.

996416

Изолированное преддверие

Мв

Минимальные симптомаль-. ные дозы

Имол/кг

JiQg )

i.р.мол/кг

Вещество р.о. мол/кг

ЙЯЕ Kraft ,пмол/л fRZ

Kraft

iP мол/л

8,4 7:,0 1,2

10-Бромсандвицин 310 гидротартрат

2200

10-Бромиэосандви-, цин-гидротартрат

64,5

3,4

5 0

10-Бромаймалин гидротартрат

3,30 1, 36 2,4

1962

194

10-Бромизоаймалин-гидротартрат

12,40 3,70 3,4

825

83 или их соли с фармакологически при

З0 емлемыми кислотами, обладающие протнвоаритмической. активностью.

Формула изобретения

10-Бромсандвицин формулы I или 10-бромиэосандвйцин формулы II

Источники информации, З5.принятые во внимание при экспертизе

1. Акцептованная заявка ФРГ Р 2611162, кл. С 07 D 471/22, опублик. 1977.

2, Gorman М. et aX. Structure

of sandwicine and its interconversion with ajmaXine апй ajmaXid ine Tetrahedron, 1, 1957, р. З28-.,337.

Составитель И. Федосеева

Редактор М. Мнтровка Техред М.Гергель Корректор A. Ференц

Тираж 416 Подписное

Вниипи Государственного комитета сссР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 836/36

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

П р и м е ч а н и е р.о. - оральное применение, i.р. -. внутрибрющинное применение.

Минимальная симптомодоза — при которой у 2-3 мышей после внутрибрюшинного применения появляются изменения в поведении, fRZ - удлинение функционального рефрактерного перио1 да.

Kraft — уменьшение силы сокращения,