Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их кислотно-аддитивных солей

Авторы патента:

C07D455/04 - содержащие хинолизиновые циклические системы, конденсированные только с одним шестичленным карбоциклическим кольцом, например юлолидин

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

A61K31/4375 - гетероциклическая система, содержащая шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например хинолизины, нафтиридины, берберин, винкамин

(tij993818

O П

Союз Саветскик

Социалистических

Республик

И АНИЕ

ИЗЬ6РЕТЕН ИЯ

К 0АТЕКТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11. 04.7g (2l) 2751555/23-04 (51) М. Кл.

3 (23) Приоритет - " (32 j 3 1.08.781 06Л 1.78;

107387/78 . 17.1 1.78 (31) 137157/78 . (ЗЗ) Япония . 142731/78

Опубликовано 30, 01. 83. Бюллетень йк 4

С 07 О. 455/04

А 61 К 31/435

Гевудерсткеллык клмвтет

СССР лв делам изобретении и еткритий (БЗ) УДК 547.834. .3. 07 (083. 8) Дата опубликования описания 30.01.83 (72) А вторы изобретения

Иностранцы

Хироси Исикава, фудэио Табусаи .Казу (Япония)

И (7l ) Заявитель

Иностранная фирма

<"Оцука.фармасьютикал Ко, Лтд" (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИП ЕРАЗИНИЛБЕНЗОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ И)И ИХ КИСЛОТНбАДДИТИВНМХ СОЛЕЙ

СооН

Изобретение относится к способу получения новых пиперазинилзамещенных производных бензохинолизина, пирролохинолина и пиридокарбазола, обладающих ценными противомикробными свой" 5 ствами.

Известна реакция замещения галоге" . на или алкилсульфонилоксигруппы вторичными аминами в органическом раство" рителе при повышенной температуре Щ

Цель изобретения - получение но" вых производных пиперазинилбензогете . роциклических соединений, обладающих . ценными противомикробнйми свойствами.

Поставлейная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиперазинилбензогетероцикли- ческих соединений общей формулы где й.т " Н или С.т-С4-алкил;

R2 Н)Э

RЗ Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алканоил, С.1-С4-ал килсульфонил,. фенип" С " С4"алкил, бензоил, n"òîëèëñóëüôîHèë или группа сЖ

R+ - Н или галоген; и 0 или 1, или R и R2 вместе образуют цикло" гексановое кольцо, когда и О, или их кислотно"аддитивных солей бензогетероциклическое соединение общей формулы р Сого

3 99381 где R, R R и и имеют указанные значения;, R<- гялоген, С -С -алкилсульфонилокси" или С -С -арилсульфонил" оксигруппа; 5

А - оксигруппа или CH R R ;

R< и R> - Н или С1-С, -алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

/ \ ! о

Б-З, 1. / где R > имеет указ ан ные з на чения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде со- 15 ли или гидролизом и выделением целе" вого продукта в свободном виде или в виде соли.

Группа формулы может существовать не только в виде енола-4" окси -1 5-н афтир идин" 3-карбонильной группы, но и в виде кето-иэомера, 4-оксо-1, 4-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбонильной группы.

Эти таутомеры составляют часть и эобретения .

Условия проведения предлагаемого способа могут быть вариированы в широких пределах температур (100-250ОС, лучше 140-200ОС} и давлений (1-10 атм в течение 5-20 ч) и обычно включают использование инертного растворителя. Обычно используют эквимолярные количества реагентов, предпочтительно используют 1-5 моль соединения 11! 4о на моль соединения II.

Примеры подходящих инертных растворителей включают воду, низшие спирты, такие как метанол, этанол, иэопропанол и другие, ароматические углеводо- 4> роды, такие как бензол, толуол, ксилол, и другие простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диглим ,(диметиловый эфир диэтиленгликоль) и другие, диметилсульфоксид, диметил" 5о формамид, гексаметилфосфортриамид и подобные, причем предпочтительны ди" метилсульфоксид, диметилформамид и. гексаметилфосфортриамид.

Указанную реакцию можно проводить в присутствии акцептора кислоты, взя» того обычно в эквимолярном количест8 1 ве, предпочтительно 1-2 моль на моль соединения I I .

В качестве акцепторов кислоты могут быть использованы гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, тре тич ные ами ны, такие как пиридин, хинолин, триэтиламин. Исходные бензогетероциклические соединения формулы I! (А-ОН) частично являются описанными соединениями, или получаются известными способами.

Соединения формулы 1, в которой А является группой СНР, может быть получено реакцией соединения форюулы !1, где А-ОН, с ароматическим гетероц иклическим соединением, содержащим третичный атом азота,. или триапкиламином, и анионо-донорным соединением в среде инертного растворителя с последующим гидролизом полученного соединения в подходящем растворителе в отсутствии или в присутствии кислоты и или щелочи как катализатора.

Прямерами подходящих ароматических гетероциклических соединений, содержащих еретичный .атом азота, являются незамещенный пиридин или алкилпиридины, такие как пиколин, лутидины, хинолин и алкилхинолины, такие как хинальдин, лепидин и т.п.

Примеры подходящих триалкиламинов включают триалкиламины, содержащие

1-6 атомов в каждом алкильном фрагменте, например триметиламин, триэтиламин, три ропиламин, триизопропиламин и т.п.

Примеры анионо-донорного соедине" ния включают такие соединения, которые могут отдавать ион галогена, такой как ион иода, брома, хлора, или такие соединения, которые могут отдавать сульфатный, фосфатный ион или перхлоратный ион, например серная, фосфорная, перхлорная кислоты.

8 этой реакции в качестве инертно"

ro растворителя могут быть использованы такие низшие спирты как метанол, этанол, изопропанол, такие ароматические углеводороды как бензол, толуол, такие простые эфиры как тетраги 1рофуран, диоксан, диглим, диметилсульфоксид,- диметилформамид, гексаметилфосфортриамид, пиридин .

Третичные азотсодержащие ароматические гетероциклические соединения

5 993818 6 или триалкиламины и анионодонорные соединения используются с избытком, по отношению к.соединению Формулы 11, . предпочтительно в количестве 1-2 моль на моль. Реакцию обычно проводят при и 5 температуре от комнатной до 120 С, предпочтительно при 50"100 С в течение от 30 мин до 6 ч, .

Гидролиз полученного соединения может проводиться в среде растворите- о ля в.отсутствии или в присутствии кислоты или .основания - как, катализатора, предпочтительно в присутствии такого= катал иватора. В качестве щелочного катализатора 15 могут использоваться гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись . натрия,-калия, гидроокиси щелочноземельных металлов, таких как каль--ций, гидроокись аммония, а также кар- zo бонаты этих металлов-и аммония. Гидролиз можно также. проводить в водной среде в присутствии триалкиламина, такого как низший триалкиламин, например триэтиламин, триметиламин. 25

Примерами растворителя, который может использоваться в этой реакции является метанол, этанол, изопропанол, бенэол, толуол, тетрагидрофуран, ди" оксан, диглим, вода, пиридин, ди- Зв метилсульфоксид, диметилформамид, гексаметилфосфортриамид.

Гидролиз может обычно проводиться при 150 С, предпочтительно при 80120 С, в течение от 30 мин до б ч.

Гидрол из может .быт ь ускорен доба влением низшего спирта.

Соединения формулы 1 могут образовывать фармацевтически приемлемые

-соли с кислотами. Приемлемые кислоты 40 которые могут использоваться для образования солей, могут быть органическими или неорганическими кислотами, например соляной кислотой, серной, 33oTHoH) бромистоводородной, фосфор=-ной, уксусной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновои, фумаровой;,яблочной,-миндальной, этансульфокисло" той, и-толуолсульфокислотой и др.

Соединения, получаемые согласно предлагаемому способу, и их соли проявляют высокую противомикробную активность против грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий в ши" роком диапазоне при низких концент=

55 рациях. Они обнаруживают особенно сильную противобактериапьную активность по отношению к микроорганизмам Streptococcus, Рзeudomonus, Entегоbacter и другим, против которых обычные синтетические антибакте" риальные агенты не эффективны или лишь незначительно эффективны. Кроме того, они проявляют высокую противобактериальную активность против кишечных палочек, стафилококков и других, которые являются основными при чинами инфекционных заболеваний, а также являются эффективными против

Serratia, КгеЬ51е11а и других, которые, как стало недавно известно, также вызывают инфекционные заболевания, и, следовательно., они очень полезны в клиническом отношении.

Соединения формулы Т являются полезными не только вследствие того, что они характеризуются широким противомикробным спектром действия и сильной активностью, но также ввиду того, что они не обнаруживают снюкения противомикробной активности, а скорее проявляют тенденцию увеличения такой активности в присутствии сыворотки. Это дает основание пред" .полагать, что соединения, получаемые .согласно предлагаемому способу, могут обнаруживать сильную противомикробную активность в крови..

Оральная токсичность соединений гораздо ниже по сравнению с эффективной оральной дозировкой их.

Предлагаемые соединения проявляют отличную противомикробную активность по отношению к тем бактериям, которые устойчивы или приобрели устойчивость к обычным антибиотикам, таким какпенициллин, цефалоспорин, ампициллин, стрептомицин, эритрои цин, канамицин, налидиксиновая кислота .и другие и могут быть превращены в производные пенициллановой кислоты.

Элементарный анализ обычно осу" ществляют при 70-80 С при пониженном давлении 1-2 мм рт.ст. в течение 6 ч с использованием Р>0 в качестве осушителя.

Пример 1. 19 2 г 8-хлор-6, 7-ди гидро-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо (i j ) хинолизин-2-,карбоновой кислоты и

35;5 r пиперазина вносят в 350 мл безводного диметилсульфоксида, и смесь нагревают на масляной бане при

170-180 С в течение б ч при перемешивании. После завершения реакции раст" воритель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 500 мл

7 99381 воды, и рН смеси доводят до 2 с последующим отфильтровыванием водонераствор имых веществ. Фильтра т концентрируют до 100 мл при пониженном давлении и подщелачивают (рН 9) 103-ным водным раствором гидроокиси натрия.

После экстрагирования водно-щелочного раствора хлороформом (удаляют растворимые в хлороформе вещества) воднощелочной раствор оставляют стоять до выпадения кристаллов, которые отфильтровывают. Кристаллы, полученные таким образом, растворяют в 10 мл

104-ного водного раствора гидроокиси натрия, раствор обрабатывают активированным углем и доводят рН до 8

10>-ным водным раствором соляной кислоты, выпавшие кристаллы отфильт" ровывают и промывают водой. Перекристаллизация кристаллов иэ диметилферм- 20 амида дает 6,5 г 8"(1-пиперазинил)"6,7-дигидро- 1-оксо-1Н 5Н-бензо(ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл, т.пл. 267-268 С.

Вычислено,весЛ С 52,94; H 7,0; и 10,90.

CHl 190 3N3.1Н Ó

Найдено,вес.З: С 52,91; Н 6,781

N 10,73 °

6, 4 r 8- (1-пиперазинил) -6,7-дигид- З0 ро-l -оксо-l Н,5Ы-бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 50 мл воды и добавляют 15 мл 104"ной соляной кислоты. После фильтрации воду отгоняют и получают 5,6 г хлоргид- з5 . рата 8- (1-пиперазинил}6;7-дигидро-1-оксо- l Н,5H-бензо (i j ) хинолизин-2- карбоновой кислоты в виде белых кристал" лов неопределенной формы с т. пл, 300 С.

Вычислено, вес.4: С 55,51; Н 7,02;,40 и 11,42.

1ЬРЭ ЗЫ Н20 .

Найдено, вес.4: С 55,43; Н 6,0;

N 10 57 °

il p и м е р 2. 19 5 г 8-хлор-5-метил"6,7"дигидро"1"оксо-lН,5Н-бензо (ij )хинолиэин"2"карбоновой кислоты и

35;5 r пиперазина вносят в 350 мл безводного диметилсульфоксида и смесь

50 нагревают на масляной бане при 170180ОС в течение 6 ч при перемешивании. Обработку реакционной смеси осу" .ществляют таким же образом, как в примере 1, Получают 5,3 г хлоргидрата 8- (l-пиперазинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1 Н,5Н-бензо (i j ) хинолизин-2" карбоновой кислоты в виде бе8 8 лых .кристаллов неопределенной формы с- т.пл. 7 300 С.

Вычислено, вес.3: С 56,62; H 6,33, N 11,0.

С Н,гзН НС1 Н.О

Найдено вес Ф С 56 71; Н 6 33; и ll 00, 3„8 г 8-(1-пиперазинил)-5-метил-6,7-дигидро-l-оксо-lН,5Í-бензо(ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты-хлоргидрата вносят в 100 мл воды и добав." ляют 1 н. водный раствор. гидроокиси натрия с последующим нагреванием смеси до образования однородного раствора.. Раствор подкисляют (рН 8) раэ" бавленной соляной кислотой и получают 3,1 г 8" (1-пиперазинил)-5-метил-б, 7-ди гидро-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо (i j ) хинолиэин-2" карбоновой ки слоты в виде бесцветных игл с т.пл. 264-2650С, Вычислено, вес.3: С 66,03о Н 6,47; и 12,84. с нузи

Найдено, вес.+ .С 65,90; H 6,41;

N 12,89

Пример 3. Таким образом, как в примере,2, получают 8-(l-пипераэи-, нил) -9-фтор-5-метил-б, 7-ди гид ро-1-оксо-l Н,5H-бенэо(i j) хинолизин-2-карбоновую кислоту, т.пл, 260-261 С. (белые ромбоэдрические кристаллы из диметилформамида )(.

Пример 4. 4,0 r 8-хлор"6,7"дигидро-1-оксо-lH,5H"áåíço (ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты и

4,6 г И"метилпиперазина вносят в

10 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают на масляной бане при 150-160 С в течение 8 ч при перемешивании. После завершения реакции растворитель и избыток Й-метилпиперазина удаляют при пониженном давлении, смесь метанола и диэтилового эфира добавляют к остатку до образования осадка, который отделяют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром.

Полученные кристаллы суспендируют в 20 мл 103-ной соляной кислоты и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат.очищают хроматографией на колонке с использованием Амберлита LH"20 (торговое наименование продукта фирмы Токио Органик

Кемикал Индастриз Лтд ) (элюент:вода, этанол ). Перекристаллиэация элюата иэ диметилформамида дает 1,0 г 8- (4 "метил-1-пиперазинил} -б, 7-дигидро" 1 "оксо-1 Н,5Н "бензо (i j ) хинолизин"

I0 кристаллизация элюата иэ диметилформ амида дает 2,7 г 8-(1-пиперазинил)-6.7-диг идро-1-оксо-1Й,5Н-бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты в ви". де белых игл с т.пл. 267-278 С.

Пример 16. 20,0 г 8-(и-нитробензолсульфонилокси) -6, 7 "дигидро-1-оксо-1Н;.5Н-бенэо (1) ) хинолиэин- 2-кар" боновой кислоты и 12,9 r пиперазина вводят в 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в атмосфере азота при 10 атм при 150-160 С в течение 17 ч при перемешивании. Обработка таким же образом, как в примере 15, дает 2,1 г

8-(!-пиперазинил)-6, 7-дигидро-!-оксо-.

- 1Н;5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоно" вой кислоты в виде белых игл: с т.пл.

267-268 С.

Пример 17. 15 4 r 8 метансульфонилокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо(i1)хинолиэин-2-карбоновой кислоты и 12,9 r пиперазина вводят в 200 мл безводного ди" . метилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в токе азота при 8 атм температуре 170-180 С в течение 20 ч при перемешивании. Обработке таким же образом, как в примере 15, дает

1,7 г хлоргидрата 8-(1-пиперазинил)"

"5-метил-6,7-дигидро-1 -оксо-1Н,5Н"бензо(ij)хинолиэин-2- карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неоп- .

М ределенной формы с т.пл. ) 300 С.

П р и и е р 18. 18,5 8-бензол« сульфонилокси-6, 7-ди гидро-1 -оксо-1H,5H-бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты и 12,9 r пиперазина добав-. ляют к 200 мл безводного диметилсульфоксида.и смесь нагревают в автоклаве в токе азота при 10 атм температуре

160-170 Ñ при перемешивании в течение 20 ч, Обработка таким образом, как в примере 16, дает 1,5 г 8-(2-пиперазинил)"6,7-дигидро=1-оксо-1Н,5H-бензо (1j)хинолизин"2-карбоновой кислоты в о виде белых игл с т.пл. 267-268 С.

Пример 19. 20,7 r 8-(o-метоксибензолсул ьфонилокси )-5-метил-6,7"дигидро-1-оксо-1Н,бензо (j) кинолизин-2"карбоновой кислоты и 12,9 r пиперазина .вводят в 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в атмосфере азота при дав" лении 10 атм и температуре 150-160 С в течение 18 ч при перемешивании . 06работка по способу, описанному в при9 993-818

-2-карбоновой кислоты .в виде светложелтых пластинок с т.nii. 278-280,5 С.

Вычислено, 3 С 66,0 3; Н 6, 47; и 12,84.

С,Р„O.,И, Найдено, 3:

Вычислено., вес.Ж: С 66,03; Н 6,47;

Й 12,84.

C18Hig3 Мз

Найдено, вес.Ф: С 66,03 . Н 6,42;

И 12,85 °

Пример 5 . 4,4 г 8,10-дихлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (Ij) хинолизин-2:карбоновой кислоты и 4,5 г. пиперазина добавляют к 10 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают на масляной бане при 160- 170 С в течение 7 ч-при перемешива-.. ниы. Обработка реакционной смеси таким же образом, как в примере 4, да IЗО ет 0,9 хлоргидрата 8= (1"пипераэинил)»-10-хлор"6,7-дигидро-1=оксо-1Н,5Нбензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кис" лоты,в .виде белых .кристаллов неопределейной:фармы, с т.пл;- -> 300 С.

ВЫчислено, вес.4: -С 50,76, Н 5,26; и 10,4$..

C„,jiyзЮ С1 НС1- Н О

Найдвйо, вес.Ф: С 50,68; Н 5,24;

g- 10;5.3-.. зо

П р. и и е р ы 6-14. Т-аким же образом, как: в примерах 1-5, получают соединения, показанные в табл. 1.

Данные элементного анализа соединений 6-14 приведены в -табл.. 2. з5

П:р и и е р 15, 19,1 r о-(и-голуолсульфонилоксй)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бекзо (i j ) хинол изин-2" карбоно" вой кислоты и 12,.9 г пиперазина добавляют к 200 мл безводного диметилсульфоксида.и смесь нагревают в авто" клаве в токе азота при давлении 10 атм и температуре.150-160 С в течение

18 ч при перемешивании. После завер" шения реакции. растворитель и избыток пиперазина удаляют при пониженном давлении к остатку добавляют смесь метанола и этанола, Образовавшийся осадок отфильтровывают -и промывают диэтиловым эфиром. Полученные кристаллы суспендируют в смеси 200 мл воды и 40 мл 104-ной соляной кислоты а нерастворимые вещества отделяют llьтрованием ° .Фильтрат нейтрализувтнасыщенным водным раствором бикарбоната натрия и очищают колоночной хроматографией с использованием Амберлита

,Н-20 элюен т: вода,вЂ” эт анол ). Пере11 993818 мере 17, дает 2,5 г 8-(1-пиперазинил)

-5-метил 6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Нбензо(i j)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопре" деленной формы с т,пл. ) 300 С. 5

Пример ы 20"26. Таким же обра. зом, как в примерах l5-19, получают соединения, показанные в .табл. 3 °

Пример 27, 20 мл диметил- î сульфоксида добавляют к смеси 3 г

9"хлор-б-оксо-1,2-дигидро-бН-пирроло (3,2,1"11)хинолин"5-карбоновой кислоты и 6 г безводного пиперазина и смесь нагоевают на масляной бане при 15

140-150 С в течение 6 ч. После завершения реакции .растворитель удаляют из смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл воды для его растворения . Раствор встряхива- рр ют со 100 мл хлороформа и водный слой отделяют и обрабатывают активированным углем Водный раствор подкисляют

103-ной соляной кислотой и фильтруют.

Фильтрат снова обрабатывают активиро;у5 ванным углем с последующим концентрированием. Добавление этанола к концентрату приводит к образованию. кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси этанола и воды, получают 5в

1,5 .г хлоргидрата 9-(1 -пиперазинил)-6-оксо-1,2-дйгидро-6Н-пирроло(3,2,1Ц )хинолин-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл. ) 300 С.

Вычислено, вес.4: С 47,12; Н 6,38;З5 и 10 >31. с„н,гР и нс1 4н О.

Найдейо, вес.Ф: С 47,23; Н. 6,,09; и 10. lO.

Пример 28. 20 мл диметил" сульфоксида добавляют к смеси 1,6 r

9-хлор-2"метил-б-оксо-1,2-ди гидро-6Н "пирроло (3,2,1- i j ) хинолин-5-кар" боновой кислоты и 3 г безводного пиперазина и смесь, нагревают на мас" 45 ляной бане при 140-150 С в течение

6 ч. После завершения реакции растворитель удаляют из смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл воды для его растворения.

Раствор встряхивают со 100 мл хлороформа, водный слой отделяют и обрабатывают активированным углем. Водный раствор подкисляют 104-ной соляной кислотой и фильтруют. Фильтрат

55 снова обрабатывают активированным yr" лем с последующей концентрацией. Добавление этанола к концентрату вызывает образование кристаллов, которые

12 перекристаллизовывают из смеси этанола и вода, получают 0,9 г хлоргидрата 9- (1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо" 1, 2"ди гидро-6Н-пирроло (3,2, 1- i j ) хинолин-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл. 269273 С (разложение) .

Вычислено, вес.i C 55,51;.H 6 02; и 11,42.

C О М 5НСР Н20-) Найдено, вес,Ж: С 55,47> " 5t98i и 1 1,29.

Пример 29. 3,1 г 1-хлор"7а,8,9,10, 1 1,11 а- гекса гидро-4Н-пиридо (3,2, 1- it k)карбазол«4-оксо-,р- карбоновой кислоты смешивают с 5 г безводного пиперазина и 50 мл диметил" сульфоксида и смесь нагревают при 140-150 С на маслянои бане в течение

4 ч при перемешивании . После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл воды и 200 мл хлороформа и после встряхивания водный слой отделяют. После доведения рН до

3 водный слой фильтруют. Фильтрат обрабатывают активированным углем и концентрируют, получают светло-желтый осадок. Осадок промыв ают небол ьшим количеством воды и сушат, получают

1,3 r хлоргидрата 1-(1-пиперазинил)7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4Н-пиридо (3,2,1-jk) карбазол-4-оксо"5-карбоновой кислоты с т.пл. 289-294ОС (разложение ).

Вычислено, вес.3: C 54,12; Н 6,76;

N 9,47.

QîH Ó зО зНС1 3Н О

Найдейо, вес.3: С 53,77,Н 6,95;

N 9,18.

П р и ме р 30. Стадияа. 3 r иода и 20 мл пиридина добавляют к

2 75 г 8-(1-пиперазинил)-5-метил-2-.ацетил-6, 7-дигидро-1-оксо-1 Н,5Hбензо(11)хинолизина и смесь нагревают при 100О C в течение 1 ч, После завершения реакции выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 10 мл халодного пиридина и 10 мл метанола, получают 8-(1-пиперазинил) "5-метил"6, 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо (11 ) хинол изи н-2- карбонилметилпиридинии-иодид., Стадия Ъ, Продукт, полученный на стадии и, вносят в 50 мл метанола и к смеси добавляют 50 мл 103-ной водной гидроокиси натрия, смесь нагревают с обратным холодильником в

13 993818 14

-1,2-дигидро-6Н-пирроло 3,2, 1-, триамида нагревают в течение 4 ч при течение 1 ч. После завершения реак- хинолин-5-карбоновой кислоты в виде ции метанол удаляют отгонкой при по- светло-желтых игл с т.пл. > 300 С. ниженном давлении. с последующим до- Пример 38. Так же, ка к в ведением РН концентрата до 7 с помо- примере 30Ä получают хлоргидрат 1" щью 1 н. соляной кислоты, получают .з (1 ïèïåðàçèíèë)-7а,8,9,10,11,11а-гек1,8 I- 8-(1-пиперазинил)-5-метил-6,7- сагидро-4Н-пиридо (3,2,1-ik) карбаэол-дигидро-1-оксо-1Н;-5H"áåíçî(i j) хино- "4-оксо-5-карбоновой кислоты с лизин-2"карбоновой кислоты в виде бес- т.пл. 289-294 С (разложение). цветных игл с т.пл . 264-265ОС. Пример 39. Реакцией 8,9-диПолученное соединение превращают !Ф хлор"5-метил"6,7-дигидро-1-оксо-1Н, с помощью соляной кислоты в хлоргид- 5Н-бензо(!!)хинолизин-2-карбоновой рат 8-(1-пиперазинил)-5-метил-6, 7-ди- кислоты с пиперазином, 1-метилпипе.гидро-l-оксо-1Н,5Н"бекзо(1 )хиноли- разином, 1-этилпиперазином или 4-форзин"2-карбоновой кислоты в виде белых милпиперазином в условиях примера 1 кристаллов неопределенной формы с lS получают следующие соединения: т.пл. 300оС 8-(1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил"

Пример 31. Таким же образом, -6 7"дигидРо-1-оксо-lН,5Н-бeнзo(!j) .

KBK в пр имере 30 получают 8» (1 пипе» хинолиэин»2»карбонОВУю кислоту В ви разинил)-6 7-,дигидро-1-оксо-1Н,5Н- де белых Ромбических кРисталлов с бензо(!))хинолизин-2-карбоновую кис" ® т + 246 2"7 С! лоту в виде белых игл с т.пл, 267- "идрохлорид 8"(1-пиперазинил 19"

268 С . -xaop "5- метил-6, 7-ди гидро-1-оксоП р и и е р 32. Таким же образом, 1Н 5Н-бензо(11)хинолизин-2-карбоновой как в примере 30, получают 8-(4-ме-. кислоты (,моногидрат } e виде белых тил" 1-пипераэинил)-Ei. 7-дигидро-1""ок- 2S амоРФных кРисталлов с т. пл. 306 "307 С У со-1Н,5Н-бензо (i j ) хинолиэин-2" карбо- (Разложение после почвРненил); новую кислоту в виде светло-желтых пластинок, т.пл. 278-280 5 g -5™етил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенП p :и „и e p 33 Та„им ж об м зо(!!)хинолизин-2- каРбоновУю кислотУ как в примере 30, получают. хлоргид- ЗВ в виДе белых Ромбических кРисталлов рат 8-(1-пиперазинил)-10-хлор-6,7-дигидро"1-оксо-1Н,5Н«бензо(ij)-2-кар" "идроиодид 8-(4-этил-1"пиперазибоновой кислоты в виде белых кристал- - нил) 9 хлор"5 ме™л"6,7 дигидро"1-ок" лов неопределенной формы с т.пп. со 1Н 5Н-бензо(!))хинолизин-2"карбо"

> 300 С. новой кислоты (моногидрат) в виде беi1 p H м e p 34 Т „м же б аз aux ромбических кристаллов с т.пл.271как в примере 30, получают 8-(4-бен" зоил"1«пиперазинил)-6,7-дигидро" 1 "ак", 8 (4-фоРмил"1-пипеРазинил) "9-хлор"

co-l Н,5H"6eH3O(i j) хинолизин-2" карбо" . -5-метил-6 7"дигидРо" 1 "оксо- Н-5Н.новую кислоту в виде белых игл с щ бензо(!.!)хинолизин-2-карбоновую кист.пл. > 3ОООС лоту в виде белых ромбических крисП p „ „ e p 35 Ан логичн о таллов с т.пл. 262-265 С. как описано в примере 30, получают . П Р и м е р 40. Анo чно То

8«(4-бензил-1-пиперазинил)-6,7-дигид- дике пРимера 1 из 8-хлор-5-метилро"1-оксо-1Н,5Н"бензо(!!)хинолизин- . 4s -6 7-дигидро-1-оксо-1Н 5Н"бензо(!.!)

"2-карбоновую кислоту в виде светло" хинолизин-2-карбоновой кислоты взаиможелтых чешуек с т.пл. 274-278оС. . действием с 1-формилпипераэином полУ

Пример 36. Таким же образом, чают 8-(4-формил-1-пиперазинил)-5-мекак в примере 30, получают хлоргид- . тил 6 7"дигидро-1"оксо-1Н, 5Н"бензорат 9-(1-пипераэинил)-2-метил-6-ок- ю (!3 )хинолизин-2-карбоновую кислоту в со-1,2-дигидро-6Н-пирроло(3,2, 1-!)) виде белых ромбических кристаллов хинолин-5-карбоновой кислоты в виде с .т.пл. выше .300 С, светло-желтых игл с т.пл. 269- 73 С

9-фтор-8-хлор-5"метил-6,7-дигидро"

Пример 37. Аналогично тому, -1 "оксо-1Н,5Н"бензо(Ц)хинолизин-2как описайо в примере 30, получают карбоновой кислоты, 36 мл д-метил хлоргидрат 9- (1-пиперазинил) "6-оксан",пиперазина и 15 мл. гексаметилфосфор15 99381

150-160 С. После окончания реакции растворитель удаляют упариванием при пониженном давлении и остаток промывают 10 мл этилацетата. Полученные кристаллы смешивают с 100 .мл воды и 5 уксусной кислотой и доводят рН до 4.

Нерастворившиеся продукты удаляют фильтрацией, фильтрат обрабатывают активированным углем и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сме- 10 шивают с 20 мл воды и раствор доводят до .рН 9 с помощью 103"ного водного раствора гидроокиси натрия, после че" го экстрагируют 80 мл хлороформа floe" ле этого экстракт сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют, затем остаток очищают с. помощью хроматографии (силикагель Вако-С-200, торговая марка .продукта компании

Вако Януаку) с использованием смеСи 20 (9:1) хлороформа с метанолом в качестве элюента, что дает 0,8 г 8-(4-метил-1-пиперазинил)"9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-lН,5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 262-263 С. !

Пример 42. Смесь 3 г 9-фтор-8-бром-5 "метил-6, 7-ди гидро-1-ок" со-1Н,5H бензо (l ) ) хинолиэин-2-карбо" новой кислоты, 3,8 r безводного пипе". разина и 30 мл гексаметилфосфортриамида нагревают в токе аргона в тече»

we 5 ч при 150-160 С..После заверше35 ния реакции растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку до" бавляют 20 мл этилацетата. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, затем растворяют в 300 мл воды, после чего уксусной кислотой доводят рН до 4.

После добавления к раствору активированного угля и фильтрации. раствора, фильтрат концентрируют при понижен- . ном давлении. Перекристаллизация полу45 ченных кристаллов из смеси изопропанол/вода (2:1) .дает 2,7 r гидробромида 8- (1-пиперазинил) "9-фтор-5- мет ил-6, 7-ди гидро-1-оксо-бензо (i j ) хиноли зи н-2" карбоновой кислоты в

0 виде ромбических кристаллов с т.пл. ) 300 С.

Вычислено, вес.Ф: С 48,65; Н 5,18;

Н 9,46.

Q0H2P < "НВГ.Hgo

Найдейо, вес 4: С 48,53; Н 5,11;

N 9;32.

Пример 43. 8" (4"метил-1 "пиперазинил) -9-фтор-5-метил-6, 7-дигид8 16 ро-1-оксо-1Н,5H-бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновую кислоту добавляют к 48.," ной бромистоводородной кислоте и растворитель удаляют отгонкой при понищенном давлении. Перекристаллизация остатка из смеси изопропанол/вода

2:1 дает гидробромид 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6, 7-дигидро-1"оксо-1Н,5Н-бенз(1) )хинолизин-2карбоновой кислоты (моногидрат) в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 298-2990С (с разложением).

Пример 44. Аналогично методике примера 27 8,9-дихлор-2-метил-6-о ксо-1, 2-ди гидро-6Н-пир рол (3, 2, 11j) хинолин-5-карбоновую кислоту вводят во взаимодействие с пиперазином, 1-метилпипераэином 1-формилпиперазином или 1-ацетилпиперазином и получают следующие соединения:

8-хлор-9- (1-пипер азин ил) - Ьметил-6-оксо-1, 2-диг идро" 6Н-пиррол (3,2,11$ )хинолин-5-карбоновую кислоту в виде бледно-желтых ромбических кристаллов с,т,пл. 258-260 С;

8-хлор"9-(4-метил-1-пиперазинил )"

"2-метил-б-оксо-1,2"дигидро-6Н-пиррол (3,2,1-i /хинолин-5.-карбоновую кислоту в вяде бледно-желтых кристаллов с т.пл.. 273-276 С;

8-хлор-9- (4-ацетил -1-пипер аз инил

-2-метил "6-оксо-1, 2-ди гидро-6Н-пир" рол (3,2,1" 1j) хинолин-5" карбоновую кислоту;

8-хлор-9- (4-фор мил-1-пи пер азинил)-2-метил-б-.оксо-1,2-дигидро"6Н"ниррол (3,2,1- i j ) хинолин-5-карбоновую кис" лоту.

Пример 45. Аналогично приме" ру 27 8-фтор-9-фтор 9-иод-2-метил-6-оксо-1, 2-ди гидро"6Н-пиррол (3,2,1- i j ) хинолин-5-карбоновую кислоту вводят во взаимодействие с пиперазином, 1-метилпиперазином или 1-формилпиперазином и получают следующие соединения:

8-фтор-9" (1-пиперазинил) "2-метил=

-6-оксо-1, 2-ди гидро"6Н-пиррол (3,2,1" i j) хинолин-5-.карбоновую кислоту;

8-фтор-9"(4-метил"1-пиперазинил)- .

-2-метил-б-оксо-1,2-дигидро"6Н-пиррол(3,2, 1" Ц-)хинолин-5-карбоновую кислоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 242-2440C-, 8-фтор"9-(4-формил-1-пиперазинил)-2-метил-б-оксо-1,2-дигидро-6Н-пиррол (3,2,1-ij)õèíîëèí-5-карбоновую кислоту.

99З81

П р и и е. р 46. 9"фтор" 8-брои.-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-l Н 5Н" бенэ (i j ) хинол изин-2-карбоновую кислоту вводят во взаимодействие аналогично методике примера 1 с 1«формилпипе- 5 разинои, 1-ацетилпиперазинои, 1-пропионилпиперазином или 1"этилпипераэи-. ном и получают: следующие соединения:

8-(4-формил"1-пипераэинил)-9-фтор-5-метил"6,7-дигидро-1-оксо"1Н,5Н-бенз(1)) хинолизин-2-карбоновую кислоту в виде белых ромбических крис-. таллов с т.пл. выше 300 С;

8"(4-ацетил-1"пипераэинил)"9-Фтор"

-5-метил-6,7-дигидро-l-оксо-1Н,5Н-бенэ(ij )хинолизин-.2-карбоновую кис--лоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 247-249ОС;

8-(4-пропионил-1-пипераэинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1 Н,5Н-бена(1) )хинолизин-2-карбоновую кислоту в виде белых ромбических. кристаллов с т.пл. 272-274 С;

8-(4-этил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенз (i j) хинолиэин-2;.карбоновую кислоту в виде белых роибических:.:кристаллов с т.пл. 253 255оС. с

Противоиикробная активность испытываемых соединений определялась по - Эв методу:серийного разбавления на агаровой пластинке, данные испытаний приведены в табл. 4

Образец каждого иэ микроорганиз" 3$ иов культивировали так, чтобы попу" ляция организма была 1 х 10 клеток

8 на мл и 1 х 10 клеток на мл (которая получалась разбавлением указан".

46 ных выше 1 х 10 клеток/мп).

1 Escherichia Coli NIHY.

2. Escherichia Coli И1НУ Ус-2 (IFO 12734) .

3. Klebs i el l a pneumon ае.

4 Klebsiella pneumoniae ST"101.

5. Proteus rettgeri NIH 96.

6. Proteus morgani -II 0 Копо.

7. Proteus Vulgar. is I1 0 OX-19.

8. Entегоbacter acrogenes IFO

12979.

9. Entегоbacter cloacae.

10. Yersinia entегоcolitica 0-3.

11. Ye r s in a .en te roco l i t 1са 0-3 °

12, Hafni a à I ve I I FO 3731.

13. Pseudomonas aeruginosa Е-2.

14 Pseudomonas aeruginosa NCTC

10490.

15. Pseudomonas aeruginosa ATCC..

8 1-8

16, Pseudomonas maltophilia

I FO 12692.

17. Ps eudomona s pu t i da I FO 13696.

18. Sa i monå1 la typhi -0-901 (NCTC 8393) ° .

19. Shigellà Sonnei EM 33.

20. Serattiа пиrcescens IFO 12648.

21. Bacillus subtilis PCI 219.

22. Staphylococcus aureus F0A

209Р.

23; Streptococcus pyogenes I!

0 Cook.

24.. Streptococcus pneumonia Tyре 1.

25. Streptococcus pneumonia Tyре li.

26. Streptococcus pneumonia Ту-. ре I I I .

27. Streptococcus pyogenes !!

0 5-23 °

28. Corinebacterium diphteriae.

Испытываниемые соединения

А. 8-(1-пиперазинил) "5-метил-6,7"

"дигидро-l-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота - гидрохлорид в

В. 8- (1-пиперазинил) -6,7-дигидро-l-оксо-1Н,5Н-бензо(ц }хинолизин-2-карбоновая кислота - гидрохлорид.

С. 9- (1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо- l, 2"дигидро-6Н-пирроло (3, 2,1-! j ) хинолин-5-карбоновая кислота - гидрохлорид .

О. 1-(l-пиперазинил)-7а,8,9,10,11, 1 1а-.гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2, 1- i k} карбазол-5-карбоновая кислота - гидрохлорид, f

Е ° 1-этил-1,4- дигидра-, (сравнение), "7-метил-4-оксо-1,8-нафтириден-3-карбоновая кислота (налидиксиновая кислота), 9-фтор-5-иетил-6,7(сравнение).

"ди гидро-.1 -оксо-l Н,5Н "бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновая кислота (флюмехин) .

G 9-хлор-2-,иетил(сравнение)

"6"оксо-,1,2-дигидро"6Н-пирроло(3,2, l"ij хинолин-5"карбоксилат натрия

Н 6-12- (8- (4-ацетил(сравнение).

-l-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо"1Н,5Н-бенэо(ij)хинолиэин-2-карбокс-, амидо)-2-фенилацетамидо}3, 3-диметил-.7-оксо-4-тиа-1-,азабицикло(3,2,0) гептан-2-кербоновая кислота, 19

993818! (срааиеиие) . 6 -(2-(8- (1 "пиперази нил ) -6,7-ди гидро-1 "оксо« l Н, 5 Н-бензо (i j ) хиноли зин-2-карбоксамидо)-2-dp енилацетамидо,3-диметил-7-оксо-4-тиа-l-азабицикло-(3,2,0) гептан-2-карбоновая кислота.

J 7- (2- (8-(4«метан(сравнение сульфонил-l-пипераэинил)-6,7-дигидро- l -оксо- l Н,5Н-бензо (i j ) хинол изин" .-2-карбоксаиидо)-2-феиипацетаиидо)-3, 3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоновая кисгота.

К 6" Г2- f10-хлор-8" (1(сравнение). ,15

- пипер азин ил ) -.6, 7-дигидро-1-о ксо-1Н,5H-бензо (i j)хинолизин"2" карбокс" амидо)-2"фенилацетамидо)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа" 1 "азабици кло (3,2, О ) гептан-2- карбоновая кислота.

8- (4-метил-1-пиперазинил)-,6,7-ди гидро-l -оксо-l Н,5H"бензо (i j )хинол изи н-2- карбоновая кислота .

М, 8- (4-формил" 1-пиперазинил )-6,7-дигидро-l -оксо"1Н,5Н-бензо(i j) . 5 хинолизин-2-карбоновая кислота.

N. 8- (4-бензоил-1-пиперазинил)"6,7-дигидро-l"оксо-lН,5Н"бензо(ij) хинол изин-2-карбоновая ки слота.

О. 8- (4-метансул ьфонил-1-пипера30 зи нил) -6, 7-ди гидро-1-окс о-1 Н,5Н "бензо (1j ) хинолизйн-2" карбоновая кислота.

Р. 9-хлор-7- (1 "пипераэинил) "6, 7"

-ди гидро-1-о ксо- l Н, 5Н-бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид °

Q, 9" (1-пиперазинил) "6-оксо-1,2"

-ди гидро-6 Н- пи ррол (3, 2, 1- i j ) хинолин-5-карбоновой кислоты гидрохлорид .

R ° 8-(4"бензил-l-пичераэинил)-.

Ео

-6, 7-ди гидро-1-оксо- l Н,5Н" бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновая кислота.

8-(4-л-толуолсульфонил-1-пипер ази н ил ) -.6, 7-ди гид ро" l -оксо- l Н,5Н"бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновая кислота.

Т. 8- (1-пиперазинил) -9-хлор-5-ме" тил-6,7-дигидро-!оксо-lН,5H-бензо ((()хинолиэин"2-карбоновой кислоты хлоргидрат (гидрат).

U. 8- (4-метил" 1-пиперазинил)-9-хлор" 5-метил-6, 7-ди гидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (i j ) хинолиэин-2" карбоновая кислота.

V. 8- (4-формил-1-пиперазинил)55

-9-хлор-5-метил-6, 7»дигидро-1-оксо-l Н,5Í-бенз (i j ) хи нолизин-2-карбоновая кислота, 20 ц. 8- (4-метил-1-пиперазинил) "9"

-фтор-5-метил-6, 7" ди гидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(11)хинолизин-2"карбоновая кислота.

Х, 8-(1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил"6,7-дигидро-l îêñî-lН,5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. гидробромид.

У. 8-хлор-9-(1«пиперазинил)-2-ме" тил-б-оксо-i,2"дигидро-бН-пиррол (3,2,1-i))хинол1н"5-карбоновая кислота.

8-хлор"9-(4-метил- i ïèïåðàçèнил)-2"метил-6"оксо-1,2"дигидро"6Н-пиррол(3,2,1"ij)хинолин-5-карфоновая кислота.

2а. 8-фтор-9-(4-метил 1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо-!,2-,дигидро-6Н"пиррол(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота.

Таким же образом, как описано выше, определялас ь антими кробная . активность соединений на различных микроорганизмах, которые вызывают инфекционные заболевания у рыб.. Полученные результаты показаны в табл. 6, Определялась минимальная ингибирующая концентрация испытываемых соеди" нений А, С и F в отношении различных микроорганизмов, показанных в табл.7 °

Определение проводилось путем оцен" ки минимальной ингибирующей концентрации каждого испытываемого соединения по методу серийного разбавления на пластинке с использованием культуральной среды иэ сердечного агарового экстракта., содержащей лошадиную сыворотку в конечной концентрации

О, 10, 20 или 40 об. В.

Степень инактивации протезом человеческой сыворотки определялась сле. дующим образом. 1/15 моль/л фосфат" ного буфера добавлялась к порошкам

ИОНИТРОЛ 1 (дегидратированный препарат человеческой сыворотки, продукт фирмы Иидори Дзюдаи Ко:Лтд ) для приготовления композиции, имеющей ту же концентрацию .протеина в сыворот" ке, что и натуральная человеческая сыворотка, Определенная доза препарата 100i-ной человеческой сыворотки смешивалась с тем же объемом буфера для приготовления 503-ной человеческой сыворотки, а другая доза смешивалась с четырехкратным по сравнению с ней объемом буфера для приготовления 204-ной человеческой сыворотки.

21 993818 22

Каждое из испытываеьых соединении и . где Св " концентраци испытываемого. и Е растворялось в подходящем коли- соединения в отсутствии сычестве указанных препаратов сыворот- воротки; ки так, чтобы конечные концентрации С - концентрация активного комсоставляли 12,5 мкгlмл и 3,1 мкг/мл. понента в сыворотке.

После инкубирования полученных пре- Полученные результаты приведены паратов при 37 С в течение 2 ч оце" в табл 8. нивалось. количество активного кампо- Острая токсичность. нента путем определения активности . Острая токсичность соединений поиспытываемого соединения в человечес"1в луйаемых согласно предлагаемому спокой сыворотке в отношении -Escher1- собу определялась путем внутривенchia со11 AS-19 {1О клеток/мл). - ного введения.(в.в.) на мышах, котоОценивалась степень я активации рым не давали есть в течение 12 ч исгытываемых соединений А и E в чело- до опыта. Величины Я (503-ная лета-.

50 веческой сыворотке. л льная доза ), полученные при этом, были для вещества В - 1100 иг/кг; для

: других - 500 мг/кг или более.

Таблица

НА

° еее» «»в «»

Цвет и шорма НА кристаллов

° в««е«««««веве евв « ° ° °

Т.пл., С

Пример

° в«»

Белые иглы

Выше 300

285"287

То же

° н

Выше 300

Белые иглы б5"

11 СН

12 02

Выше 300

Коричневые иглы

Светло-жел- - 274-278 тые чешуйки

Белые иглы -. Выше 300

НС1 Выше 300

С1 (9 положение )

С1 (10 положение) .Белый аморфный порошок

То же

13 Н

НС1 297 (раз-ложение ) 14 сн

993818

Таблица 2i

Брутто-формула

Пр имер

63 33 5,61

63,27

5,49

12,18

12 31

64,21 5,96

11,81

5,95

69,05 5,55

5,43

10,01

5,41:

55,24

10,62

10,74 55,07 5,39

64,32 4,78

14,43 64,09

4,61

14, 27

77,44 .

10,42 71,23 6, 15

6, 2г>

10,31

12 24Н РР

61,66 5, 39

8,99 61,58 5,35

8,81

13 С $$$3N 3С1- НС 1х 50,76

«1,0 ° 9

10,45 50.70 5 23

10,33

5,26

14 C Ð,03Н С1

«ЙС1хй 0

51,93 5,57 10,09 51 >71 5 42 9,86

Таблица 3

000Н HA .

° « ° «««««»«««««

Цвет и форма кристаллов

НА Т пл. С

Пример R З

278-280 >5

Светло-желтые

20 С 9

НС1 Выше 300

С1 (9 положе. Белые пластинчатоние ) аморфные

22 СН -С

285-287

Белые иглы

23 2 Н г4 (, Н> - 0, н

274-278

Светло-коричневая чешуйка

Выше 300

Белые иглы

Выше 300

То же

НС1 297 (разложение ) С1 (1 0 поло- Неопределенной формы жение) 53HH 9004NN

7,Н,Р4МЗ

8 4Н230ФМЭ

13215 3 нг>0> и > 24 283 3

25 СНЗ 502

26 СН3Вычислено, вес. 1

1" ).

11,83 64,13

10,07 68,88

Найдено, вес.3

I" L"

993818

Ю сО 00

СЧ a + е

° вЂ” o o

В у»

С4

° м

00 о г» -С3" Е4

° Ь Ю % ° с м м о о

00 (4

A Ф о . о

° Ь о

Ю Ф о о 1,.1

00 Ф

» ЗЬ о, о м °

Ю Ю я) м

° ь о

Ф о LA

СЧ

0О

° Ь о

° Ю

° « ° Ь

° е» °

Ю Ю м м м е» 00 ф

° « Ю Ю Ю О м о о м

КЭ

Ю м

1 I 1

Ф 00 СЧ е

Ф Ф Ю о о

° «Ь ° ь о о

° Ь о

С4

Ь СЧ

Ф о

«Ф

Ю о

° СГ

° «a

Ф Ф

0О Юь о

СЧ

° Ь о

-0 СЧ

Ф Ю о о

1 I . I

СЧ е»

00 00

° Ь д о о е а» 00

° Ф Ф м м о

-:3

° ь о. 6« м

00 -а М

° Ь В и о о о О ъО СЧ

Ю В

М О

0О

° Ь

«й

Ю о

0О

° «

1 !

С9 о

{! Ф ь о о х х х

{Э CN

О O

ICI О.О О О О

Ю о х х

I.1

4 !

„, !

1 с

О ! д 1

l!!

3 IO

l X

3 о! а

1 IC

1 !!

I ЛЕ

I. I

1О1

l .. I

1 !

1 )

С31 1

1 I

1 1

100 I

1, 1 ! 1

3 Л1

1 1

1 I

I 1

1%& 1

3 1

1 4

I 1

1 I

3 {3 1

3 3

1 1 ! ! м3

1=-!

3 1

1 3

I 1

I СЧ I !

I 3

1 I

3 1

М М 1 1 1 3 . I I о

Щ О СЧ

Ф М в о

° м» О о 1 е ° 00 .3

Ф Ю ° « ° « Ф м м о о м х х х х х

993818

М л» л л цр м

С (I3

СО л

° h

С3

K (-.

О а

00 СО ю л л о о

-1л о

СМ л о л о о л м м

3 I

М1 л

С4 м л О

I I! . !

МЪ м

СЧ е» О (Л л

° м л

К3 м л О л м

I I (.С\ л М

СМ

° О м л ъО l

00 л о

3 1

00 л о м сО

l !

I I

00 00 л л

;о о! ) !

1 ! !

I !

1 !

I (O

C(«О о о

cQ о (O. о

О (O «Э о о о

° л» л

Х.Х

t л I .,! ! О ,,! б л

I I 1 . 1 (4

1 3 I I

1 ОЪ 1

1 1

1 I (1

1 1

1 I 00 1 !

1 I

I 1 у б л б O

1 1

1 X 1 ! Ф

1 (1 а б

О (О

a (t Y 1

X 1 (Г\ (..E 1

I 3 (б !

1 !

1 1

1 I . (1 М

1 1 (1

1 1

I 1

1 I

1 I С«3

1 1

1 1 (1 1

1 (° (1

1 X

I Z ! (3t

1 X

1 (X ! Э

1 Ф (2

1 X

I Э

1 ((3

3 Ф

1 (3 ("

1 Ль б

1 ! вЂ” -«(1

1 !

1 ! !

1 !

1 (1 1 .1 1 l ((3 1

1 I

1 1@

*С

М 3

О) о)

1 1. 31

I I

I м

I !

1 I !

I м

I !

iЬ I

1 I ! 1

3 л м

1 л л м I iО I

I C

I X

I Z

l Ф

I Z

l 0), ! (33

) OО (р Э (33

Х Х Х Х ф

° л ° ! IС*

М !

)Я

) 1 I

3 О ) л- 3

I . !! ) I 3

l СО I

3 r» I

I l

1 I

3» 4

)Л) 3 л I I I

3 ((3 ) О!

) л !

Ф 3! (! I

a l

О I СЛ) О 1 1

a. l !

3С !

I 3

3 -Ф !

) ° !

3 !

I 1! м I

3 г- I! I

) !

3 1

1. I

l С«3 I

I - 1

I I

1 !

3% Ч

I l

I л !

1 ° !

Х Х Х Х Х Х Х Х

993818

LA л

° в

1 1

-Ф т- О

° т о

C) & а» LA

00 л о

LA Щ л л СЧ о

OO O л, л о

СО л л (Л О

1 (т \

СО л

C) ф(((т Ъ л ° т е е

CV л

« Ъ О

° т о

CV л

C) LA

С4

I I

1 1

LA (В

CV CV I

I 1 р1

1 1

IA л Ор

CV r .у

LA л

СМ.

«Ч

° т (т Ъ

LA М\

CV 1 LA

С4

1 1

:ф . о

-э л

1 1

«С

О о!

I !

1 х

1 !

Iл

C о

Ф Ф

О О

CO ъЯ

О т

Х Х Х Х

t т

i o

СЧ ° (.ф

I 1

МФ

I 1, 1 ОЪ I I

1 л ((1 1

4(I 1

1 CO I

1 ° 1

I. 1 rn

I l

1 1 л !.

I ° ! 1

I 1

X t I

Я 1 ЧР (О о х

f1I I 1

L 1

О и

О 1 (({ ..! О

1 I

1 вЂ” вЂ” Ф

-Ф I

1 ! )

1 ((I . )

1 ИЪ 1 о

1 1

1 ! вЂ”

1 I

I C4 1 о.

t I

I ! ! 1

I ° 1 ! т» 1

X Х Х Х Х Х Х Х Х

993818 .

Продолжение табл. 4.

° » ев««в « ав ° » «ве ею юее е»

Испытываемые соединения

Мйкроорганиз ц

««юе «««

12,5 2 5

1215 12 5

1 х10

0 1х10

1 х 10

1 х108

31 50

1 х 10

l х10

1 х 106

1 х 108

3,1 . 100

3 1 100

1 х 106

1,6

0 1

0 8

0,8

° в

1xl0

l х 10

1 х 10

1xl0

l х 10

l х10

1 х 10Ь

1 х 108.

1x10

l х10

l х10 .Ь

21 22 23 24 25 26 27 28

«юе ю ° ве «е «юав «» е ° «ю в«е ю ю»»»« °

0,8 6,3 35 25 12 5 25 25 1 6

0,8 3,1 12ю5 12,5 3,1 . 6,3 12,5 1,6

3,1 25 1. 00 50 100 100 100 25

3,1 25 50 25 50 50 50 6,3

6,3 50 100 100 100 100 100 100

100 100 100 100 100 100

04 31 100 100 100 100 100 25

02 1,6 100 100 100 100 100 63

993838

Таблн33а 5 аааа ееааввеааеееавв еа еа е ае ваааааее

33еамтмеаемюе соединении

1 Ji11 150

16 63 33

50 50 3! 33 63 .63 а а е а

3(,5 25 0,8 3,6

3,1 3,3

3,6 3,1 1,6 25 б, 6,3 6.3 300 25 50 3,6 3, 3 32,5 3, 1 а .а е а а а е е а ° В

6,3 6,3 6,3 100 г5 30Р 3,6 6,3 3г,5 3.,1 е

36 08 04 63

6.3 беЗ 0.8 1 б 3,6 6,3 а а

12,5 25 50 25 50 6,3 3, 1 6,3 100

3х 10

3х>0

0 о 1,6 3 1 !.6 25

25 1,6 1,6 3, 3 12.5

1 х 10

3,6 3,1 3,3 50 12,5 25

S 3хlа

1 хlо

36 31 63 63

Т l х30

1 х 10

U 3xl00

1 и lа

04 о4 02 31 36. 31 ог 02 36 16 63

04 04 02 37 16 16 01 02 16

1,6 3,1

0,2 0,2 0,4 6,3 3,6 3,3 0,05 0,2 0,4. 0,8 3,1

0,2 0,2 0 4 6 3 1 6 3 1 0705 0,1 0.4 0,4 3,1

V 3х308

1 х 30

0,8 0,8 0,8 32,5 3,1 12,5 0,2 0,8

3 ° 3

3,1

02 3!.

1,6 а& о8 а& бз

125 02 04

l,6

0,2

l3 1 х 101 х 106

X 3 х100

3хlа

Y 1х30

0,4 0,4 о,4 6,3 1,6 3,1 0,3 0.2 0,4 0,4

1,6

0,4 0,2 0,4 3,1 3,6 3,6 0,05 0.2 0,4 0,4 1,6

0,4 0,4 0,1 1,6 1,6 1,6 0,3 0,2

0,8 3,1

0,8

3,6

0 2 0,4 0,2 3,1

0 2 0,2 0,1 3,3

3х3а

2 !хlо

0,8

0,2 0,2 0.4 6,3 3,1 3,1 О,! 0,2 0,4

0,2 о„2 о,г 3 ° 1 3,1 3,3 0 0.2 04

12в5

1 хlо га 1 х 10

6 ! х 30

0,4 6,3

0,3 0,2 0,2 1,6 3,6 1,6 0,05 0,1 0,2 0,8 6,3

О, 0,2 0,1 1,6 1,6 1,6 3,05 0,3

0,4

3,!

0,2

1х 300 х 30 . Э

3 х 30

3х3О

3х100

1х 30

3х 10 в

3 х 30

6 в

l x10

3 х306

1 х 10

3Ьнииальнаю ингибирупцал хонцентра цап

3,6 0,1 О,! 0,В 3,1 . 12,5

1,6 0,05 0,05 0,4 3, l 6,3

993818

Таблица 6

«» е» Ф»» «» в««»»«»««

« ее«

Иикроорганиэьы

Иинимальная ингибируащая концентрация, мг/мл испытываемого соединения

10О 1ОЬ

0,4

Aегоmonas hydrophlla IFO 12658

0,2 0,8

0,8

16 08 02 01

0,2 0,4

Aегоmonas hydrophila IFO 12981

0,2

0,8

Aегоmonas SaImonIcida IFO 12659

0,4.

0,4

0,2

0,2 о,8

0,8 0,4 0,4 0,2 0,4 0.4

Aегоmonas SaImonIcIda IFO 1271 8 Pseudomonas ftuores cens 1ГО 121 80

6,3 6,3 3,1

3,1

3.1

Зе1

Pseudomonas fIuorescens IF0 12568 50 25 25

12,5 50 25 . 50

0,8

3 1 l 6

Vibrio angui I Iarun IFO 12710

1,6

12 ю5 Зв1 Зе1 3 1

0,4

Чi0riî anguil1arun IFO 13266

08 04 02

0,8

0,2 1,6

«е, 0,l

Таблица 7

Минимальная ингибируащая концентрация, мкг/мв иснютуеиюх организмов

«в ее ««е е«ее«еее О «в «««««ее« «1««е ев ««е» @, 1 2 17 16 21 27 евв ее«ее е еев ее«ее еее «ее ее ее«в ее«ее еев ве«Е ве«Е ее ее

lil- 110- 10 1 10 10Ь,106 106 106 10Ь 109 ее«ее еее» ее еее е «ее« е ее ° е

7 соединение

1,6 1,6 0,8 о,8 o,2 o,l 0,8 о,В о,8 о,8- 5о

0 В 50 50

1о 31 31 о8 08 о4 о2 о8 о4

0,8

0,8 0,8 0,2 0,2 9,8 1,6 0,8 0,8 50 50

20 6,3 3,1

40 12,5 12,5

1,6 50 50

1,6

0,2 1,6 1,6

1,6 1,6

0,2

О 12,5 12 5 1,6 1,6 0,8 0,4 1,6 1,6 3, 1 1,6 6,3 3,1

0,8 0,4 l,á 1,6 1,6 1,6 6,3 3,1

16 1,6

10 12,5 6,3

20 12,5 6,3 0,8 1,6 0,8 0,4 0,8 0,4 1,6 1,6 3,1 3,1

40 12,5 6,3 0,4 . 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 3,1 1,6

О 6,3 6,3 1,6 1,6 0,4 о,2 3,1 1,6 6,3 3,1 12,5 6,3

10 6 3 З,I 0,8 0 8 0,2 0,2 1,6 1 6 3,1 3,1 6,3 6,3

20 31 310.8 0.8 0.2 0,2 0.8 0.8 1.6 08 43 63

40 31 31 04 0,4 02 02 08 08 08 08 63 31

Исвтывае" мое

Концент" рация сыв ворот ки, Ф

0,8 0,4

1,6 0,8

««ее«»в «ее««

tОВ 10Ь ее е«Ф «Юы««

0,8

37 993818 38

Таблица 8

Степень инактивации, 6, при концентрации сыворотки, Ф

«»»» «««« ««««

100 50 20 10 («» «

И спы тыв ае мое соединение

Концентра ция, мкг/мл

-17,8

-26,5

12 5

-2,5

8,2

3,1

62,4

47,2

12 5

39,2

3,1

61,3

41 3

Формула изобретения

Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соедн," нений общей формулы

2О

СООН

/ 1

° HN N-Rg

\ l

25 л Я где R< - Н или С1-С1.-алкил;

Р2- Н;

RЭ Н, С -С+-алкил, С1-

Ъ а

ОН боis и Н ипи гало ген, n - g0ь.11.78 при „- к - н, к„ и Р вместе образуют циклогексано. вое кольцо, или n = 0

17. I1.78 при й1» H или алкил, R„- в - н, n=-0.

Источни ки информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейгана-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 413. (."ОА

Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Заказ 521/78

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 2 -(1. где R<", R2, R3 и и имеют указанные значения, г ало ген, С1-Сф" ал кил суп ь Фонилокси- или С "С -арилсуль"

Фонилоксигруппа, А - оксигруппа или СНРбй-1, И и К- - Н или С "С, -алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы lll где R3 имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,. или гидроливом и выделением це" левого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

31.08.78 при, - Н или алкил, R2- Н

R3- Н или алкил, алканоил, бензоил, алкилсульфонил, и -толуолсульфонил, фенилалкил или