Способ получения конденсированных пиримидинов или их солей, или их оптических изомеров

 

О П И С А Н И Е „„969165

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соцналлстмческнк

Реслублнк

К ПАТЕМТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11. 02. 77 21) 2452003/23" 04 (23) Приоритет -. (32) 12. 02. 76 (31) С1-1642 (331 ВНР (51) М. Кл.

С 07 D 487/04

A 61 К 31/505

1Ьеударотекнный комитет

СССР ао делан изобретений н открытий

Опубликовано 23.10.82,рюллетень № 39, (53) УДК 547.859..07(О88.8) Дата опубликования описания 25.10.82, Иностранцы

Иштван Хермец, Золтан Месарош, Шандор Вираг, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Aoweh Кнолль, Дьюла Шебештьен и Ат.оштон Давид (ВНР)

Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьюара ггпу-®f93 ð: (ВНР) 1 11 41 Лл. (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

/ "РКа .;,-, „, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ

ПИРИМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ

ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

Н (ca где и = 0 или 1, и если m = О, то

Бт

ВВ" 4е (1) И

Изобретение относится к способам получения новых производных конденсированных пиримидинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в лечении атеросклероза.

Известна реакция присоединения углеводородов по карбонильной группе альдегидов с образованием третичных карбинолов 1 1. !

О

Цель изобретения - получение новых производных конденсированных пиримидинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности антиатеросклеротической активностью. 15

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения конденсированных пиримидинов общей форму лы Р <-(СН - СН)лт R> водород или алкил с 1-4 атомами углерода; водород или и и R вместе образуют группу сЬормулы(CH СН) -, где пунктиром обозначена необязательная ва- лентная связь; водород или оксигруппа,а Ryводород, или В - водород, а

В - оксиметильная группа, или

Й и R образуют валентную связь; водород, вменил, замещенный одной, двумя или тремя алкоксигруппами, где алкил с I 4 атомами углерода, окси-, метилендиокси-, нитро-, цианогруппами, диалкиламино- и/или алканоиламиногруппами, в которых алкил с 1-4 атомами углерода и/или атомами галогена; тригалогенметильная группа, пиридил, пирролил или фурил, возможно замещенные алкилом с

1"4 атомами углерода или нитро

3 96916 группой, и R4 может быть также карбоксилом или алкоксикарбо. нилом, где алкил с 1-4 атомами у глерода;

Я . и К - 8opopopbl или вместе образую1 5 валентную связь;

R - водород или оксигруппа;

R " водород, фенил, алкил с 1-4 атомами углерода, карбокси-, алкоксикарбонильная группа, где алкил с 1-4 атомами углерода, цианогруппа, метиламиногруппа, карбаноильная группа, возможно замеценная одним или двумя алкилами с 1-4 атомами углерода, карбогидразидная группа, группа формулы -(СН ) -, -СОО-алкил, где q = 1 или 2, а алкил имеет 1-4 атома углерода, или группа формулы 29

"C0""NH-М-R

9 где Rg. - бензилиден, фурфурилиден или нитрофурфурилиден, или

В7 и Rg вместе образуют группу -(СН ) -, в которой р = 25

= 3-6)-, R - кислород или сера;

n = 0 или 1, l0 при условии, что если n = 0 то

Й и R - являются водородами; ЗО

R v R - водороды или вместе образу"

3 ют валентную связь;

R " фенил или карбоксигруппа;

R и R@ вместе образуют валентйую

СВЯЗЬ; 35

R7 " Водород ю

R - карбокси- или алкоксикарбо8 нильная группа, где алкил с

1-4 атомами углерода, и если rn = 1, то ф

R - ал»кил с 1-4 атомами углерода;

Rq - водород;

R u R - вместе образуют валентную г ъ связь;

В, - фенил или нитрофенил; и R < вместе образуют Валентную связь;

Й - водород;

* «к - карбокси-или алкоксикарбони8 льная группа,гдеалкил с 1-4 5 атомами углерода, а n=l, или их солей, или их оптических изомеров, рацвмическое или оптически активное соеВ качестве биполярных растворителей можно использовать диметилформ" амид, диметилацетамид, диметилсульф" оксид, кетоны, например ацетон, этилметилкетон, и т.д.; нитробензол; ацетонитрил; гексаметилфосфоротриамид

S и т.д.

Можно также использовать смеси ne" речисленных соединений.

При осуществлении способа, при желании, можно такие использовать основ0 ные или кислотные катализаторы. В качестве катализатора может также выступать соответствующим образом выбранный растворитель. Такие растворители, как уксусная или муравьиная

5 кислоты, могут выступать в двух ро. лях, так как они могут действовать как кислотные катализаторы и являться растворителями в то же самое время. динвние общей формулы д 6 з

К вЂ” Дд

Я

I в

5 ф где R„R,R -Р и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы

Я -(СН=СН),„-СНО (t } где К, и и имеют указанные значения, или его анилом, с последующим выделением целевого продукта в виде основания, кислотно-аддитивной соли или оптического изомера,или переводом кислоты в ее эфиры или омылением эфиров в кислоты, При этом способ предпочтительно осуцествляют в интервале температур (-20)-400 С.

Кроме того, реакцию проводят г присутствии растворителя, Причем реакцию проводят в присутствии протонного растворителя.

Кроме того, реакцию проводят в при- . сутствии апротонного растворителя, При этом наиболее предпочтительным является использование апротонного биполярного растворителя.

Подходящими примерами протонных растворителей являются следующие: влканолы, содержащие от 1 до б атомов углерода, например метанол, этанол, изопропанол, глицерин и т.д.; алифатические карбоновые кислоты, например муравьиная, уксусная; формамид и т.д.

В качестве аполярных растворителей можно использовать углеводороды, например бензол, толуол, ксилол и т.д.; хлорированные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол и т.д.; простые эфиры, например диэтиловый, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.

969165

Доза, мг/кг (ораль но)

Я

Сц ворот ка

Полны" Триглихоле- церид ста-" рин

Аорта

Вещество

Полное содержание липида

Полное содержание

Полно содержание липи-, дов холестерина

Контроль

658 326. 75 1928 331

237Ц 1504 103 2575 921

Хлорофибрат

1938 1137 115 2227 787

2309 1@9 I 21 2496 958

Я7. 1531 190 2461 865

50 1903 1176 119 1878 353

50 1638 . 972 97 1355 а качестве кислотных катализаторов можно испольэовать неорганические или органические кислоты, например соляную, серную, фосбюрную, уксусную и

Т ° Де 3

В качестве основных катализаторов можно использовать пиперидин, диэтиламин и такие бифункциональные катализаторы, как пиперидинацетат и пири- tO дин, которые могут действовать и как кислотные, и как основные катализаторы.

Полученные соединения общей формулы {1), при желании, можно превратить 15 в их кислотно-аддитивные соли. В качестве кислот можно испольэовать, например, соляную, бромистоводородную, фосФорную, молочную, виннокаменную, малеиновую, никотиновую и т.д. 26

Оптически активные соединения формулы (I) можно получить или при разделении рацемического соединения hoqмулы (I) с помощью известных способов, или при использовании оптически 2$ активных исходных соединений.

В качестве альдегидов обцей Формулы (11) -можно использовать бензальдегид, ванилин, иэованилин, триметоксибензальдегид, о -хлорбензальдегид,зв

O -хлорбензальдегид, моногидрат глиоксиловой кислоты, глиоксиловую кислоту, иетилендиоксибенэальдегид, 5-нитjpg-2-Фуранальдегид, 2-тиофенальдегид, пиридин-3-альдегид, пиридин-2-альдегид, пиридин-4-альдегид, коричный ал ьде гид, а - кори чный ал ьде гид, фторбензальдегид, трифторметилальдегид, метилбензальдегид, фурфурол, 2-пирролальдегид, 1-метил-2-пирролальдегид, диэтоксибензальдегид, бромбензальдегид, оксибенэальдегид, верат ровый альдегид, анисовый альдегид, салициловый альдегид, диметиламинобензальдегид, фталевый альдегид, терефталевый альдегид, формальдегид и теде

Соединения общей формулы (1) обла- дают активностью при лечении атеросклероза, влияя не только на содержание липидов в сыворотке, но и снижая количество липидов, осаждающихся на стенках сосудов, и особенно холестерина °

Соединения общей формулы (I) обладают также умеренной токсичностью, М о у кроликов (при оральном введении препарата) составляет свыше

2000 мг/кг. фармакологическая активность соединений, полученных в соответствии с изобретением, устанавливается с помо" щью различных экспериментальных тес" тов. В табл. 1 суммированы результаты антисклеротической активности, полученной на иодели атеросклероза у кро" ликов, получающих холестерин с пищей. .Таблица 1

7 96916

Из табл, 1 следует, что соединения

C и !1 приводят к значительному снижению липидов сыворотки и аорты, а также уровня холестерина.

А - этиловый эФир 6-метил-9-(N"ме- q тил-2-пирролил)-метилен-4"оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а1пирамидин-3- карбоновой кислоты;

В - этиловый эФир 6-метил-9-(4-хлор

Фенил) "метилен-4-оксо"6,7,8,9-тетра- !о гидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-3-карбоновой кислоты.

С - этиловый эФир 6-метил-9-(этоксикарбонилметилен)-4-оксо-6,7,8,9-тетра, гидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-3-кар- 1S боновой кислоты.

Э - 6"метил-3-этоксикарбонил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-1,1,2а) пиримидинил-9-уксусная кислота.

В контрольной группе кроликам 10 дают обычный пищевой рацион, тогда как кроликам контрольной. группы !! дают, кроме. него, по 2 г холестерина.

Установлено, что испытываемые соединения в противоположность хлоройиб-2$ рату не приводят к увеличению веса печени у животных.

Результаты, полученные у крыс, приведены в табл. 2.

Таблица 2 30

G - этиловый эйир 9-(карбоксилме,тил) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н«пиридо(1,2а) пиримидин-3-карбоновой кислоты.

Н - метиловый эФир 9-(метоксикарбонилметилен)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а!)пиримидин-3- карбоновой кислоты.

Другие соединения, полученные в соответствии с изобретением, демонстрируют заметное действие на центральную нервную систему (ЦНС). Так, некоторые соединения проявляют заметную активность в качестве обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных средств, транквилизируют активность наркотиков, защищают печень, обладают антидепрессивной, антибактериальной, антитуберкулезной и антиастматической активностью.

Соединения, полученные в соответствии с предлагаемым способом, могут быть использованы и в качестве исходных соединений для получения других

Фармакологически активных соединений.

Пример 1. Смесь23,6r3"этоксикарбонил-6-метил-4"оксо-6,7,8 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2аJ пиримидина и !0,6 г бензальдегида перемешивают при 40 С, после чего добавляют 10 мл этанола и реакционную

Доза, мг/кг (ораль но) Холестерин

Сыворотка тригли- церид

Вещество

Контроль

185,1

103

Хлорофибрат

250 1М,1 63,9

50 . 127,9 86,5

50 155,5 . 88,0

50 127,5 88,0

90,2

107 9

Е - этиловый эФир 9-(этоксикарбонилметилен) -4-оксо-б, 7, 8 9-тетрагид- г ро-4Н-пиридо 1,2а) пиримидин -3- карба новой кислоты.

F - этиловый эФир 9-(карбоксилме-. тил)"4-оксо-1,6,7,8,9,9а-гексагидро-4Н-пмридо(1,2а !пиримидин-3-карбоновой . кислоты, смесь выдерживают в течение ночи, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. После перекристаллизации из этанола получают белый 3-этоксикарбо1 нил-9- (1 - гидроксибензил) -6-метил-4-оксо-б, 7, 8,9- тетра гидро-4Н-пи ридо (1,?а1 пиримидин, т.пл. 186-187 С.

Вь1числено, 3: С 66,65; Н 6,48;

N 8,18.

Найдено, 3: С 66,7Z;.Н 6,50;

Х 8,19.

Пример 2. Аналогично приме ру 1, используя в качестве альдегидного компонента хлораль или хлоральгидрат, получают 3-этоксикарбонил-9(1-гидроксил-2,2,2-трихлорэтил) -б-,метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин. Т.пл. после перекристаллизации из этанола 165-166 С.

Выход 611.

Вычислено, 3: С 43,83; Н 4,47;

N 7,30; C f, 27,70.

- Найдено, 3: С 43,70; Н 4,51;

1! 7,39; С1 27,37.

Пример 3. Смесь 118 г 3"этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(,, 1,2а) пиримидина и

30 г параФормальдегида в 1200 мл эта9 9691 иола нагревают в течение 2 ч, после чего 15 r параформальдегида добавляют к реакционной смеси, которую затем перемешивают в течение 1 ч. После этого добавляют еще 15 г параформальдегида и полученную смесь кипятят в те" чение.! ч. Реакционную смесь выпаривают, полученный остаток растворяют в 1200 мл воды и встряхивают последова тельно с бензолом и хлороформом. После 70 высуши вания .хлороформенный раствор испаряют и остаток перекристаллизовы" вают из этанола дважды, после чего получают желтый 3-этокси карбонил-9- (дигидро ксиметилу -6-метил-4-оксо-6, 7,8,9 1з

-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2а пиримидин, т.пл. 119-120 С.

Вычислено, 3: С 56,75; Н 6,8;

l4 9,45.

Найдено, 3: С 56,89; Н 6,80; рв

К 9,40.

Пример 4. 34,2 r 3-этоксикарбонил-9-(1 -гидроксилбензил1-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро"4Н-пири-» до (1,2а)пиримидина кипятят в смеси 2у

100 нл этанола и 10 мл (154 по весу) раствора хлористого водорода в этаноле. После охлаждения выпавшие в оса" док желтые кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, ЗВ получают 3-этоксикарбонил-9-бензилибс 10 ден-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- пи ридо (1, 2 а )-пи римидин.

Полученный продукт не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом, полученным в приме- . ре 2.

Пример 5. Нагревают 23,6 r

3-:»этоксикарбонил-6-метил-4"оксо-6,7,8,9"тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидина и 10,6 r бензальдегида в 10 мл этанола и 5 мл (153 по весу) раствора хлористого водорода в этаноле. Полученный 3-этоксикарбонил-9-(1 - гидроксилбензил)"6-метил-4-ок"со-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидин без выделения превращают . в желтый 3-этоксикарбонил-9-бензилиден-б-метил-4«оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин при даль" нейшем нагревании и перемешивании.

Т,пл. указанного соединения после пе" рекристаллизации из этанола 140"141 С

Выход 70 .

Вычислено, Ж: С 70,35; Н 6;22; и 8,64.

Найдено, 3: С 70,24; Н 5,99; и 8,60, Аналогично примеру 5 и с использованием соответствующих исходных материалов получают соединения, приведенные в табл.

969165

» CO

0Сб Л

Э °

0С 4Ч а

° Ф 4О

Ф O

4!Ъ | О

4Ч О

90 Ф О

« ° Ъ 4О

CV CXI

О4Л а а аа

О\ 4О

4Ч «

° В

ЧЭ !О л сэ ф Ф р ЭФ аln

Л 44

»»

«в сО !О л л

» а

° »

° Q

* Ф О V3 а е» о«Ф лл ъО сО

-о

CV «Ф а е !

А а

4О !О ао

00 О

° Ф In !

О 4О

Ю ОЪ л ф

° с

44\ ФЪ сО !О

»»

O Ch

° ° ln

V3 ъО ъО е Ъ о

« ° аа О ъО

С4

00 !

О

М\

В « аа сО сО

1 4. 1 о 1

1 Х 1

1 З 1

1 Об,,б

»..".!

1n со

4О CO

lA

1 1 г«!.1 1- 3 4 и!

0 С =1 а с !44

1 -.- CC 04 1

1 X 1

4.Э О С

ICI С К

» O 40

° 4- 14» x u с аХ

° oat

4- 04 Х м» о с

ftt

44Ъ

Ф аз 2

-58 с е

211

Г ъО Ф сО C

° - Х

1 Ig а 1 р Ю

1 Ф

» I»

44 444

° %Г

С«4 С

cn o

1 40 .o t474 A

4Ч

»

CV б

««

1 40

40 16

Ь о 1

I t» 1

1 Щ 1

1 64 1

1 1

1 40 1

1 I» I

I 40 1 с 1

С.б х

X с

1 4I 1

I C;

OI !

» 1 ю 1 а 1 о !

C о а !

X с о х !

0 !

«

443

P. o х с

А9

4С4

el о о

М

D о

4С! о о

44 бв, . ,04

Ю с

4a. х

04 о о

4.Э

4С4

gl

Ю

444

04

С! о бю

И о

Ю

4Э х 4 о

М х х а х

fA х

1 и х х

-о .Ф ф Z

«i СЗ

X и х

X

u x х и

CV с

X э а а

1 !

» С

4$

«и о

X

a I ! З

v!

4«4 о а

4- С ф X т а

1 Ъь а Е

1 1

1 1

1 ° 1

1 I

1 1

1 ъ

1 IZ 1

l а

0t 1

X 1

1 X I

4 ! с 1 к

X а

Ъ в

44 с

X а а

Ю ! !

«4

44 (ф

» I" Z

« 33

4Ч! 1 дР 1 1

I 1

1 1

О I 1

X !ГИ 1

01 1 1

I !

>З 1 1

ttt 1 !

I !

1 I

I Z: 1

У I 1

3 I 1

4О I 4.Э !

4

1

4

4

1 !

1

1

I !

1

1

« о

I ф

1

t !

1

1 !

1 !

1

1

1

I 0C

1

1 !

1

1

1 0С

Cl !

О 1

О. 1!

1

1 бб 1

1!!

Фю а» 33 м41 cv»

14

l м

1 1

4- 1

e i з

5, О 1 а 1

ЮЮ мв и а

6Э еО сп еч

° « м еч м а а

Ю ФФ

° -о ао

«а лю

Оба

04» а лю а еч

ФЪ CI

° ° ! а CO

ЮЮ лл

О еО еО IA а а

° л а а

° а а»

° и а а и й

° ° а е °

Ci О

-Ф еч

М аа б аа м еч

Ф ъ C+\ а « еФ еО

4О Ю

c× еч а ° еО 4О

04 а

° ° а а ав лу

Олм

° » а и

lA |/\

CCa IA а а аа

lA eМ 44 б а ва

4Ч

CC\ О

«« в О

° °

4О еО

Ю О

О4 еО

° ° л л а ееЧ и « м® о еч еО а а мм еО еО

Ю м

Л еО а а еО еО

ФО OO

1 » Ю

» ° еО еО еО

° Ф м а

CO Ю еО еО

CC4 O

Л О а а м м еО 4О

° Ф 4Ч еО М а «

ЮЮ лО еО а ° лл

4О еО а °

° а

lA л о а л л о а с о

Z в е

"R юм

4 еч Я

= 3

4Ч M с

М1

1 441 сп 1Ф бе!

ch c

lA

I e

CO i»

lA бе!

ОС

° Е б4Ъ еО

1 Ф еО Cl ее

1» а еб.Ю

М 4еб а«.и х о л с о

2 бее х е4 о о бее х с4

D о

4са х с4 и о

lcl хб

444

\ее ч о о и бее

444 ° о ь

44е

Cl

° Э

D о и

8 еее х и е х и

«ее

X и ел

Х и

R 1 с

z Ф

11!

41

М о!

1

11

1

jf

М о б.

41 С! к х с

X м Z

g «2

Ю а

4Ч !

Ч о еч

I 1

1 1

dP 1

1 1 ., Гб

Z 1 1

1 I

»

1 X I

4I бб ! I

Л i Iu

\

1 о

1 I

1 CO 1

I Фе» з i к i

a!cc sI

I C1 5Еб

z е„б !, 1

I Q о

1 11 Еб

e)

1 X с

I CI ! l

IiI

Ы 1 ,И ! CI I бX I

Q 1

3 ! о 1

a. i

I б--- - 1

1 I !

1 I

1 CIC 1

1 ! 1

1 1

1 1

1 1

1i

1 1

1 CX 1

1 1

1 I

I 1

1 1

1 ..1 л-

1 0С 1

1 1

1(CI e

3 1I- V CZ т QR

ИЪ с

969165

4.1 б X. мФЧф С! аа «о

О\ "

° е»

О -Ии

4О CO

° а м м еО 4О

Р»

В

L о м

ЕЧ III

4ЧС

З

rv 2 сб 44! О л i

": ь3

44 х е4 х и и

I 4

1 1! 1

I б» 1

1 1

I 1

4 1! -Ф

1 1

I! 1! I

1х!

1 1

I -

1 3

I 1

1! I

I U 1 (— ——

1

Л I

S I

К Ф 1

4 ) I мл ао

°, EV 4Ч CO ф

|О IA

Al CV

4Ч ф

В В

I» Л со а ал

В В

0l 01

1» 4Ч

ОЪ О| б В

Ф IX!

lA |О

Ф М\

В В

01 0

440 4Ч

lA Л

В В

0 | Ch

1 |О

° Ф 4б

В

CO CO

CO 1 »

IA lA

В В

О| OI

1Ч а л

CO |О

° Ф м

В В ае

|О С0 б В

lA lA

1Ч CO

IA .Ф

В

tA lA лф а|О

В °

-г -е ф IA

В °

4Ч ф

ЛА оа

В В

-4 .Л в б а

В»

|О ф ла

° б

4X) 0l

|О О мм ао

° В

CO CO аа

М 4Д

МЪ |О

В В

1 Л аа

М IA и-э

В В !

» л

lA lA

М 44

EV lA

В

° Ф Ф ва

° CQ

01 |О

CO CO

|О |О

М 4Ч а О

° В

1|. 1"В аа фл м в в б ва

|О |О м 1

Г» |О б б

У Ф

|О |О

4З о х

1Ч л

1 m

I ! 4

Iv

Э а .) Ф»

C о

I1I

44!

5j, а с

44 О ! III

C0 I»

° Ф A

° » ф

|О ф

1 IO !

»

|О

Ф а с л оз

1 Щ ф

|@ 4|4

А Э

|О Э

44| С а о

4Ч X

4Il

- Ф а 4|4 с. о з

I»

4Ъ

-Ф

lA

4Ч

441

4Ч

С! с с

I- I

З 44 !

Cl 1

° ВГ

Cl о

3 х

Cl о

Z I0

CC е о

Я и Ф

X 4O а 1о с а 5

4.4 6

Э с

1» з

Cl о ! о

Э

CL с о

Я

Хе

Э

i0 о с

Э з о х

44|

С!

4 °

О ь

In о ь

In

X: с4 с с

C) ь и

ln х н ь а

In ь о

4.4 х ь а

Х ь ь х ь ь о х ь!

1

1

I

1 1

1 1

1 ОС 1

I 1

1 I

1 1

\ !. 1

1 I ! I ъГ 1

I 1

» Ф м х

4.4 х с

Z а

4с

1 X

° э з

"Ж с

< с *

3 э о

1

1

1

1

1 с4

1 4!С 1 б

4зЗ С

АФ с з

Cf

CL з и

1В з х

»1

RK

33 а

Щ х

1 м

I 4Ч

1А 1!

° 4В м з а

1 С

CO

CV м !

° 1

1.1

Э, 1

X з, Э 1

6 цу I

О1 а1 с б о

Э

Cf

>z

I9

Z б о

5

X з

I

1

1

1 .4

I

1

1

I

1 !

I ! !

1

1

1

I

I аф

c) Оъм О| б »СО ф

4Ч» в

- CACA аа-а а м Ффф

В б В ааО О ф |0|0 |О

|О |О Ф тФ

|О |О |О |О

Л О м IQ б| а С-.4. о

Ю 4Ч

4 e !

CO 1 1Ч

О 44

° . 4Ч

I с о л

1 1» о

l-!

969165

lAlA ММ

1 1

9691б5

1 мм

° б гЧ с>с

С>С ъО 3 !» еап «,cол в ° I»» гЧ ос

° б IQO 00 м е»

Лсо mМ б ГЧ 4Ч ф Ф; б

° °, Г>0 (4Ъ

Л С>4 м

OO 00 дл ва

В,а C Л aO f CtO !XI ВЕ

I лс

0a 0\i б б 4>0

an CD

4Ч ГЧ б б г л с а ео мм

1- t

1tl I

Z 1

4Ч OO

Г"-1 4Ч Л л ln с о аа

c wan мгч,лг б б аа .: -т 4О О а б б а an

co an Оо! аа Оа б б б б

-Ф -Ф

>О е»

В б

an an

1 м г а

Ъ б

an an б б аа ал г б б м м

>О >О с о

О!>го Ж б Е гч гч ,О,О г I м О> ла б б

>О ъО

О СО

ОО 4ЧС

«ф

>О О

OO 4Ч м б б аа

>О !О о м О л °

° б а

° Ф 4ч 4Ч аа О О !

4Ч 4Ч

4О Л

0Ъ 01 и;а г м б

cv гч аО >О агч

C>I -Ф б ° б б б

° м !мгч

>О бО ЧЭ ъО

40 1 О

Г " ф сО ( а 4ч ф>

:>О л

4 1 о х I

Д 1 о

0Ъ м м м л

Ф м с а с>о м

4Ч Х 1 4Ч

>=> 4 > М С

4Ч» 4Ч >»

4Ч

4Ч б. е

C4 Z

caI ct

4Ч >»

44 .>.

4С> г л е

Л Е

С>С

4Ч»Г

CD

4Ч л а

4Ч ю» о

Оо

Фб>

>Ч, 1 Е л гЧ с

CO

4Ч

0Ъ л гч

-с

N! I

t 1 t 1 !

I гъ а, О

I»

v ф с с

Cl с ! I

Q !

4 о к

1 1

1 ——!

ОЭ 1

O

O х х х х х х х

О o o o o О О

O О О O О С О О 3 О о

4 > v о о v v о LJ ч х

С

О о

1 1

I 4Х

1 I

1 I

1 1

I 1

I I

1

I г

I

>х

I I

1 1

° C> х о т °

CL

>г> х r о

I т а

4- X

0Qan Х

-о

3=2

X и

1 гг

Ц !

1 1 х г, И X C:

X X

О, Z

4О: 4Ч 9 а у,гч а

; X

С 4- С о

З Е X

Z Е Х

I С с к х а

1- а

В X

С

1 I

;Х 4Ч с

X а а з с

I гЧ

1 о а с

X X х z

2 ф

3 а о с

Х C:

Z!

Ч Ж а ф

X а с I л мм сО м м -лг

Т д4> I I

1 1

1 1

>О 1 1

Ct Г !

>X (I

Ф I. I

Z 1 I

1 1

1 !

O х

Е 1 I ф l

1 I

7 1 I

З 1 I!

X 1

I» X 1

И II % I

aha

X I олс с с об

° t- 1 сии сак

«-ЯР

С1 1 о I г- 1

4>)

Ы 1

1 !

1

1

1 !

CC

I

C! X

С I

ГЖ

В X

r u х о

X м с(r х х х

X и х х и ох ., ао с cZ Ф Г2

1 I щ м

969165

20 (ä4 1 I

Q 1 1

Z 1 °

41 б (Z 1 1.

>Z (O 1 1

Z 1 g I

1 I

1 1 о

4(1 1

5 1 . 1

Е(о(5 1

З 1 1 (0 1 1;

С:1 I

Г (1

I м(!

°

С( (О I (O1

I

41 (ZI

Z(411

PI о!

Щ

О( о(ИФ ео

4 1

Ю Чф (еЪ |Ч е е (Ч 4Ч Ф м

0 (00

И (A

° °! (ч

° ° е е (ч (ч

ИВ О мN 0 «»

О\ 0(« сО К! м «» ов

° е

t4 а0

° « (Уб °

° е юе

° е

4О (Ю лл

4Ч Ф оо е е аа

° Ф 40

4Ч

В 4В

° Ф (Ф ф е«

Ю(Ф аа (0 ф1

Фо е е .э а

ЛВ

М\ «Ф

° «

4(mИ м «» е «

4 Ф

ИИ

-а л ф ф м м1

° е аа е е

° Ф «й во

Л (Ф

° е

«ф ф вв. Щ O((° ° (бЪ |Ч

Ч) Чб

С! Л, anМ

40 О . (Ч C(«е е е

0a Cl 00 00

ИЧф ИИ

Зл

° 4Р 00

° (4 «Ф л!» чФ (Ф

-з о

О ФО е е

«(((«4( бФ бФ вв

К) 4 е е ви вв ми бЧ е.е

С0 С0

Ив

cv u м (ч е е ив

Чб ЧЭ

-0 О

М\ И е е

-4 - 3 аи

00 ф а ° е е о

И И

Я о х

3 м

Мб

IA

С0

Cl

00 с о х

fg

С о а с

И

N °

Z (4 и

У о

Ф Z

01 (1

Юъ

1Ч (Ч Л

Ю

О« (ч «

Ю

01 (ч «» ! е

35 (ч»«

Д а(а

C«I V

М (е

40 (4 х (( ( о

Z (4l

X е (( ч 44 (» X о

Я

Х Х Q о

X а

О

1»1 ((м

Х ж

Х (.(ы Х л х и м

Х ((1

4Ч

cal

«4 4

43

° Я

ta(R с

Z a х са в 4

1

1

1.

Б

$ )3

1 о к а Z (- а

В1Ч!

«С5

Яа

В 4б б- Л

3 Ф

Х 1

1 бч

an !

44

4С е

„4А. ® (ч

;aA I (бб Ф «Ф 4l

1, 1 б ! .

1 в аА

1

1

1

«1 1 X (V (C

ah(4

Z ,«бб

1 С З Ц

С aZ

Ii:3У

1 а о (1 (O

1 (4 (1 Ю

1

1,4

1 (1 4!

1 I» и

1 Са с

1 (4

1 1«

1 \„!

1 (4

1 0 (1 ! !

1 44

1

I

1

1 (1

1 л

1 ОС

1

1 .

1

1: ! .

1, 1(1

1

1

1

1

1

I

1

I !

1

1

1

l

1 (1

1

1

1 (1

I

1

I

1

1

I, 1

I, 1

1

1

1 .1

1

1

1 с о

Z ° »

u u g

1 I 1 Х 1 (ч

Л 40 ф о 3««

Й а в an р Чб

969165

21 л с» «ч б С0 ф» °

ОЪ л

D an бОО с«б. Oh

e cv ОООО б В

ЛО б с4 «ч м 00

° Ю б б

ЛI

° ° О CJl а

Ch 0a б б

° C4 б ° б б

ch cn л

1о л

D O б б аа

«Ч N

Е «О б а О

«ч л

ЩФО аа

N «Ч

О «Ч б б сО сО

«ч л а-0 б б

-»« .Ф лo

D б б аа

CV

««» oa

° б

«Ю ФО аа

N N

«Ю Ф б б

««» CO аа с«а 00 ва

° б

1О сО

01 м

0а c«»1

01 Ф

М\ Мъ м аА 00

° б

1О ъО

k DDD

Ф ЧО ,е а б б

Я л о

z

v х о . Ц, L б б

co oa аа

««! м

«Ч ««!

ulna!

eñе

° сО с» 0

«Ч Х

I Ю а Ф»

«О

«Ч бГ

О» С сО

IlI т «iО ICI л

I C

О Iл * ч»

1 Ю

О IсО A

-0 С б м I»

° ««1

«ч м

Ф

Ю

-««

«ч,2

1 аА

« 4!

«.!

«Ч

I I а о

1 I 1

1 «0 1 ! е I

1 I

1 «О

1»С

Ij

° )

I j

1

I

1(1; с

1 О г

«б !

i ««»

1 с о т

1 х

LIB

Р

С)

1

z ъГ о о о

1 М ,ы

CI

I t

1j !

1

Ф\

О

С7

L»

1

Ю

1 ««й

1 !

3 °

1.

1 !

I с с, о о

r и;> t0

«1

1

1, х

1

I !

«ч N

««с

««Ъ х

«.Э

° е\ у, X о

I «!

v u

«- Ъ

«Ч N

«+

8 «-« ф Ф и

L!

I

Ф

l ф а

4

N л

D л

«ч м О ъО

i i i

1 1 I

mI de1 1

° 1 I 1

1 Ю I I ц в! ф

1 I !,51 (1

I CO з

1 I- X 1

° «- ОЪ

-в

° ° в э в °

aC» Ol аМ.а «О

II» «Ч «!

° б б б

cc»gy ««1 ««1

01 а В Л О««ч

«Ч Е«0 . а

° б б б б б

О О -- а а an

gN ЮЩ

Об««»» О О « аao аа

Ме 00 CV

«О «О О

s б a a ч» an Оч»

«ч «ч!

Я и м о 5

1 (Г и м«: г > и, с у о а cl о

Э о « о с а и

Y ю

1т о

3 0

«с

I

II 5»

1л а 4

1о *

Г о

1Д о

1»

5 24 бензанилина, перемешивают на водяной бане в течение 8 ч, после чего получают 3-этоксикарбонил-9-бензилиден-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)-пиримидин. Реакционную смесь растворяют в 300 мл бензола и встряхивают с 5l-ной соляной кислотой. Бензольную фазу высушивают, выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола дважды. Получают желтый 3-этоксикарбонил-9-бензилиден

"6-метил-4-оксо-6 »8 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидин с т.пл. 138139ОС. Этот продукт, будучи смешан с продуктом, полученным в соответствии с примером 2, не дает депрессии температуры плавления.

Пример 77. 55,6 r 3-этоксикарбонил-9-(карбоксиметилен) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидина превращают в суспензию в

400 мл этанола. Реакционную смесь насыщают газообразным хлористым водородом при перемешивании и внешнем охлаждении, затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, Этанол отгоняют при пониженном давлении, а затем полученный остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 3-этоксикарбонил-9"(этоксикарбонилметилеи)-4-оксо-6,7,8,9-.тетрагидро-4Н-пиридо (1,2a) пиримидин с т.пл. 120"1?l С. Выход

90>"

Вычислено, 3: С 58,82; Н 5,92;

"915.

Найдено, 3: С 58,72; Н 5,70;

N 9,29.

Аналогично примеру 77, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения, прь еЬденные в .табл. 4. !

23 96916

Л р и м е р 74, 23,6 r 3-этокси- ка рбонил-7-метил- 4-оксо-6, 7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидина и

10,0 моногидрата глиоксиловой кислоты подвергают взаимодействию и полученный 3 "этоксикарбонил-7-метил-9- (карбокси- {1- гидроксиметил) 1-4-оксо-6, 7,8,9-тетра гидро-4Н-пи ридо (1,2а) пиримидин нагревают в 150 мл этанола при перемешивании в течение 3 ч, Пос- >© ле охлаждения кристалы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают 3-этоксикарбонил-7-метил-9-(карбоксиметилен)-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пирими- 1 дин с т.пл..110-112ОС. Выход 51/.

Вычислено, 3: С 57,53; Н 5,52;

И 9,58, Найдено, : С 57,32; H 5,60;

П р и и е р 75. Маточный бензольный слой, полученный в примере 17, испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этанола, после чего добавляют 15 .мл этанола, содержащего 163 25 хлористого водорода. После перекристаллизации из этанола получают 3,6-диметил"9-(5-нитро-2-фурфурилиден)-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2a)пиримидиниумгидрохлорид с Зф т.пл. 215"216 С.

Вычислено, 4: С 53,34; Н 4,78; и 12,44 Cl 10,50

Найдено, Ь С 53,22; Н 4,83;

М 12 55; Сl 10,55. .зз

Пример 76. 3-Этоксикарбонил-9-(1-фениламинобензил)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирйдо(1,2а)пиримидин, полученный при . взаимодействии 4t7y2 г 3-этоксикарбо-,4о нил-á-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4И-пиридо(1,24 пиримидина и 36,2 г

969165

26

Таблица 4

СООС8Нб

: СН-Х

1 х (т в се о (Пример

Т.лл., С, растеоритель для кристаллизации

8ыии слено, Найдено, 8ыход с(н(и

78 Н.

8,75 82

9,01

6,29

6,22

59.99

59,48

133-135 (изолроланол ) COOC Н

8алентная связь

8,75 69

8,74

6,29

6,32

59,99

59,78

121-123 (нзолрол&нол ) 79 Н н

СОПГ Н

8,75 65

8,79

80 и

6,29

6,20

59,99

60в12

122-123 (изолроланол ) н

СООС Н

62, 89

62,95

170 (зтанол) 11,28 68

11,19

6,50

6 51

81 н н

8,64 85

8,76

6,22

6,30

82 H

70,35

70,62 н. 179-13t (изолропанол) С6 Н5

124-126 (зтанол) 10,68 74

10,80

6,92

6,94

64,11

64,23

83 СН

Валентная связь

8р н

COOC u

8,69 65

8,6 .

6,88

6,80

59,63

59.9» (масло) 11,28 84 ! 1,12 б 50

6,42

62,89

62,38

78-79

fлетролейный эеир) 85 н

7,63

7,72

10,60 60

10,61

63,62

63,76

86 сн

7l-73 (летролейный зоир) (с(} -215 (с - 2, метанол). ъе щ р +215,5о (с 2, метанол).

П р и н е ч а н и е.

Пример 87. 14,7 г 3-этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9 "тет- 40 рагидро-4Н-пиридоЛ 1,2a) пиримидин-9-уксусной кислоты нагревают в смеси с 23 г этанола и 5 мл серной кислоты в течение 5 ч, после чего этанол отгоняют при пониженном давлении 45 и остаток выливают на лед и встряхивают с хлороформом. Раствор хлороформа высушивают и испаряют при пониженном давлении, получают этиловый эфир

3-этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-б,7, 50

8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-9"уксусной кислоты в виде некристаллизуюцегося желтого масла, выход 5Ю,, Вычислено, /: 0 59,62; Н 6,88; 55 и 8,69.

Найдено, ",: Г 60,02; Н 6,9(1;

М 8,(5.

Пример 88. Аналогично примеру 87, используя s качестве исходного материала 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(карбоксиметилен ) -4-оксо-б, 7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидин, получают 3-этоксикарбонил-6-метил-9- (этоксикарбонилметилен)

"4-оксо-6 т 7,8,9" тетрагидро-4Н-пиридо (1, 2а) пи ри миди н.

Продукт не дает депрессии температуры плавления смеианной пробы с пропуктом, полученным в примере 78.

Пример 89. 14,7 r 3-этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро"4Н"пиридо(1,2а) пиримидин"9-уксусной кислоты нагревают в смеси с 4,6 г этанола, 0,25. г серной кислоты и 25 мл хлороформа, а воду, которая выделяется при этерификации, 27 969165 непрерывно собирают в водяном сепар шторе.

Реакционную смесь встряхивают с двумя порциями по 30 мл (53 по весу раствора карбоната натрия, сушат и отгоняют хлороформ при пониженном давлении, получают этиловый эфир 3-этоксикарбонил-б-метил-.4-оксо -6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пи ридо (),2а) пи римидин-3-уксусной кислоты в виде некрис- io таллизующегося масла.

Вычислено, 3: С 59,62; Н 6,88; и 8,69.

Найдено, Ж: С 59,70; H 6,98;.

° и 8,54. i$

Пример 90.. Аналогично примеру 89, используя в качестве исходно: го соединения 3-этоксикарбонил-6-метил-9- (карбоксиметилен) -4-оксо-6,7, 8,9-тетра гидро-4Н-пи ридо (1, 2а) пи рими- и дин, получают 3-этоксикарбонил-6-ме-; тил-9- (этоксикарбонилметилен) -4-оксо-6, 7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидин с т.пл. 134-135 С. Этот продукт при смещении с продуктами, 2$ полученными в примерах 78 и 87, не дает депрессии температуры плавления.

Пример 91. 43,84 г 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(карбоксиметилен)-"Зв

:-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидина суспендируют в

400 ил метанола. Смесь насыщают газообразным хлористым водородом при перемещивании при 0-5 С и реакционную 3$ смесь оставляют на ночь в "холодиль. нике. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток сме. шивают с 200 мл воды. Осадивщиеся .кристаллы отфильтровывает, промывают ; водой и перекристаллизовывают из н -про анола. Получают 3-метоксикарбонилI

-6-метил"9" (метоксикарбонилметилен )" 4-оксо"6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а } пиримидин, т. пл. 135-137 С. Вы-<$ ход 80 .

Вычислено, Ф: С 57,53; Н 5,52; и 9,58, Йайдено, 3: С 57,66; Н 5,34;

+ 9,60.

П р и и е р 92. 50 г 3-этоксикар. бонил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пи ридо(1,2а) пиримиди н-9-ил-уксусной, кислоты растворяют в метаноле и в течение 5 ч пропускает га- $$ зообразный хлористый водород при

-10 С. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а

28 затеи выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и доводят до рН 7 водным раствором бикарбоната натрия.

После экстрагирования бензолом и выпаривания раствора получают метиловый эфир 3-метоксикарбойил-6-метил-4-о ксо-6, 7, 8,9- тетра гидро-4Н-пи ридо61,2а)пиримидина, т.пл. 101-103 С (после перекристаллизации из этилацетата) . Выход 673.

Вычислено, Ж: С 57,24; H 6,17;

11 9,52.

Найдено, i: С 57 57; H 6,34;

М 9,50.

Пример 93 ° 58,8 г метилового эфира 3-метокси карбонил-6-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пи ридо(1,2а) пиримиди н-9-уксусной кислоты перемеши. вают с водным раствором едкого натра.

Реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отфильтровываютт, получают 3- карбокси-6-метил-4-оксо-6, 7, 8,9- тетра гид ро-4Н-пи ридо (1, 2а ) пиримидин-9-уксусную кислоту. Выход 756.. Т.пл. 190 С (с разложением, после перекристаллизации из пропанола) .

Вычислено, i: С 54,13; Н 5,30;

14 1О 52.

Найдено, 3: С 54,17; Н 5,32;

11 10,31 °

Пример 94. 0,65 r магния подвергают взаимодействию с 20 мл этанола в присутствии 0,1 r Иода в качестве катализатора, К раствору магнийэтилата, полученному таким образом, добавляют 14,7 г 3-этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2а1пиримидин-9-уксусной кислоты в 300 мл этанола, Реакционную смесь нагревают:, До кипения, отфильтровывают и фильтрат выпаривают, в вакууме. Таким образом, получают

13,0 r сырого 3-этоксикарбонил-6-метил-4"оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)"пиримидин-9-ацетата. Т.пл.

360ÎÑ (с разложением, после перекристаллизации из смеси этанола и этилацетата1.

Вычислено, 4: С 55,05; H 5,60;

М9,17.

Найдено, 3: С 54,18; Н 5,68;

148 93.

fl р и м е р 95. 50 г 3-(этоксикарбонилмвтил1 -6-метил-4-.оксо-6, 7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2а) пиримидина подвергают взаимодействию с 28,2 г 5-нитро-2-фурйурола и получен29 96916 ный 3-1 этоксикарбонилметил)-6-метил"

-9-((5-нитро-2-фурил) - гидроксиметил)-4" оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин без промежуточного выделения кипятят в смеси ЬОО мл бен1 зола и 2 мл (163 по весу ) раствора хлористого водорода в этаноле, в кол" бе, снабженной водяной .ловушкой, а затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Полученный 1в остаток дважды перекристаллизовывают йз этанола, содержащего хлористый водород. Получают 3-(этоксикарбонилметил )-6-метил-9-(5-нитро-2-Фурфурилиден)-3-оксо-6,7,8,9-тетрагидро- 11

-4H-пиридо(1,2а пиридинилгидрохлорид .

Выход 723.

Вычислено, t,: С 52,76; Н 4,92;

И 10,43; Cl 8,65.

Найдено, l: С 52,98; Н 4,86; 2в

М 10,26; С1 8,63.

Пример 96. 5 г 3-этоксикарбо- - нил-б-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2а ) пиримидин-9-уксусной кислоты перемео шиваат в течение 1 ч при 70-80 С в 50 мп 103-ного раствора гидроокиси натрия. После охлаждения до комнатной температуры рН раствора доводят до ,3 добавлением раствора соляной кисло1 ты. Выделившееся в осадок белое крис-Эв т алли че ское веще ст an отфильтровывают, промывают и сушат.

Получают 3,4 г (79,5/) 3-карбокси-6"метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-9-уксусной ц кислоты, которая при смешении с продуктом, полученным в примере 93„ не дает депрессии температуры плавления.

Пример 97. Аналогично приме" ру 77 из б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетраю гидро"4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-9-уксусной кислоты получают в результате этерификации метиловый эфир 6-метил- .

-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири- до(1 р? a) пиримидин" 9-уксусной кислоты с выходом 863, т.пл. 57-58 С.

Вычислено, 3: С 61,00; Н 6,83;

Я 1-1,86, Найдено, 4: С 61,16; Н 6,72;>

И 11,71.

Пример 98. Аналогично приме"

Ру 77 из 3-этоксикарбонил-6-метил-9 (карбоксиметилен)-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2а) пиримидина:gg получают в пропиловом спирте 3-(н-пропокси кар бони л)- (á-метил-9) -н-пропокси « карбонил-метилен-4-оксо-6,7,8,9-тет5 30 рагидро-4Н-пиридо (1,2а) пиримидин,,т.пл. 93-95 С. Выход продукта 704.

Вычислено, 3: 0 62,06; Н 6,94;

8 8,04.

Найдено, 3: С 62,18; H 6,95;, g 8,10.

Пример 99. 2,1 г g -бензилиден-6-метил-4-оксо"6,7,8,9"тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-3-карбогидразида и 1,06 г бензальдегида в

200 мл этилового спирта в присутствии

6 капель концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выделившееся в осадок кристаллическое

9 вещество, получают 3,6 r (90 )й М-бис-(бензилиден )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а ) ,пиримидин-3-карбогидразида, т.пл.236,238 C (из диметилйормамида).

Вычислено, 4: C 72,34; Н 5,57; М14,06, Найдено, г: С 72,05; Н 5,54; ь1 13,96.

Пример 100. 1,57 r 3-этоксикарбонил-6-1,метил-9-(карбоксинетил))-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-,Н-пиридо(1,2а) пиримидина растворяют в 40 мл метилового спирта. При 0 С к этому мет анольному раствору медленно и рибавляют раствор диазометана (5,5 моль в диэтиловом эфире. Реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч, после чего упаривают. Полученный остаток растворяют в 20 мл бензола, раствор дважды экстрагируют 53-ным раствором гидроокиси натрия (по 10 мл раствора ), после чего промывают водой. Органический раствор сушат сернокислым натрием и упаривают при пониженном давлении, В результате получают 1,25 г (76;)

3-этоксикарбонил-6-метил-9-(нетоксикарбонилметил )-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пирамидина в виде некристаллизующегося бледно-желтого цвета масла.

Вычислено, 3: С 58 43; Н 4,54;

g 9,09, Найдено, 3: С 57,95; Н 6,56;

Я 9,10.

Пример .101, 1,04 r 3-этоксикарбонил" 4" оксо-4; 6, 7, 8-, те т ра гидро"4Н-пироло(1,2а)пиримидина в присут. ствии нескольких капель 2П;;.,-ного раст вора хлористого водорода в эдиповом спирте кипятят в течение 5 с обо т,31 96916 ным холодильником, причем образующий ся 3-этоксикарбонил-8-(1-оксибензил)-4-оксо-4,6,7,8 -тетрагидропирроло (!1,?я)пиримидина превращается в 3-этоксикарбонил-8-бенэилиден-4"îêñîS.

-4,6, 7, 8-тетра гидропи рроло (1,2а) пи римидин. кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этиловым спиртом, получают 0,8 г (54/ ) 3-этокси" карбонил-8-бенэилиден-4-оксо-4,6 7,8- 1О

-тетра гидропи рроло (1,2a) пиримидина.

После перекристаллиэации из .Н-пропилового спирта т.пл. продукта 212213 С °

Вычислено, r,: С 68,91; Н 5,44;

14 9,45

Найдено, 3: С 69,05; H 5,45; и 9,40 °

Пример 102. 0,68 c ?.-этоксикарбонил- l -оксо-5,6-ди гидро-1Н-пиримидо(1,2а)хинолина и 0,26 r бензальдегида в 10 мл этилового спирта в присутствии нескольких капель 203-ного раствора хлористого водорода в этиловом спирте кипятят в течение 4 ч с об- ратным холодил ьни ком, образующийся

2-этокси карбонил-5-(1 -оксибензил1-1-оксо-5 „6-ди гидро-1Н-пи римидо (1, 2а) хинолин превращается в 2-этоксикарбо.нил-5-бензилиден- l-оксо-5,6-ди гидро-1Н-пиримидо(1,2а) -хинолин. Реакционную смесь затем упаривают при понижен ном давлении, получают труднокристаллизующийся и окрашенный в желтый цвет маслообразный продукт, который затем растирают с диэтиловым эфиром. Полу35 ченный кристаллический продукт от-: фильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Получают 0,4 r (44,63) 2-эток. сикарбонил-5-бензилиден- l -оксо-5, 6-.

"дигидро-lН-пиримидо(1,2а)хинолина, 40 т.пл. 192-194 С.

Вычислено, 3: С 73,73; ° Н 5 06i g 7,82.

Найдено, 3: С 73,85> Н 5,02; и 7,75 °

Пример 103. 3,28 r 6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2а)пиримидина и 3,0 г 4-диметил аминобенэальдегида, 40 мл этилового спирта и 0,1 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем раствор охлаждают и выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровы- Б вают, промывают этиловым спиртом и су шат. Получают 1,6 г (27/ ) 9-(4-диметиламинобенэилиден)-6метил-4-оксо5 32

-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2а f пиримидина, т.пл. после перекристаллиэации из этилового спирта 181 С.

Вычислено, r.: С 73,19; M 7,17;

Я 14,?3

Найдено, б: С 73,67; Н 7,30; и 14,27.

П р « е р 104. 1,1 г 6"метил-3

-(й-метилиминометил)-2-окси-4-оксо-.

-6, 7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2а ) пиримидина и 1,06 г бензальдегида кипятят в 20 мл бензола в течение 90 мин с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отфильтровыва" ют выделившийся в.осадок кристаллический продукт. После упаривания маточного раствора получают дополнительное количество кристаллического вещества. Суммарно получают I,15 r (74/)

9-бензилиден-6-метил-3-(й-метилиминометил)-2-окси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидина, т.пл. которого после перекристаллиэации из этилового спирта 253-?55ОС.

Вычислено, r С 69,38; Н 6,19

М 13,58.

Найдено, б: С 70,04; Н 6,24; и 13,36.

Пример 105. Аналогично примеру 74 из 6"метил-1,2;"3-триметилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а) пиримидина получают 9-(карбоксиметилен )-б-метил-2,3-триметилен-4-о ксо-6, 7, 8,9-тетра гидро-4Н-пи ридо (1,2а)пиримидин, т.пл. после перекрис таллизации из диметилформамида лг 240oC (разл.).

Вычислено, 4: С 64,60; Н 6,20;

Я 10,76.

Найдено, б: С 64,82; Н 6,15;

Й 10,81.

Пример 106. Аналогично примеру 74 из 3" карбокси-4-оксо-4,6,7,8-тетра гидропирроло (1,2а).пиримидина получают 8-(карбоксиметилен)-3-карбок си-4-оксо-4,6,7,8-,тетрагидропирроло 1,2а(пиримидин, т.пл. которого после перекристаллизации из диметилформамида составляет 226 С (разл.).

Вычислено, 3: С 50,86; Н 3,41;

Ц 11,86.

Найдено, 3: С 50,74; H 3,43;

N 11,81, Пример 107. Аналогично примеру 77 из 9-(карбоксиметилен) -6-метил-2,3-триметилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирроло(1,2а)пиримидин., получают 9-(ацетоксикарбонилметилен)l0

1 4 (- уй

20 где wl и есл

РС

К2

33 96916

-б-метил-2,3-триметилен-4-оксо-6,7,8, 9-тетрэгидро-4Н-пирроло(1,2a)пиримидин, который после перекристаллизации из петролейного офира имеет т.пл.159 160 С.

Вычислено, ",,: С 66,65; H 6 99;

14 9,72.

Найдено, i: С 66,48; Н 7,07; и 9,$3n. !

Формула и зобретения

Способ получения конденсированных

1пиримидинов общей Формулн1

О или 1, и и=- О, то водород или алкил с 1-4 атомами углерода; водород или К и Я1 вместе образуют группу Формулы -(СН=--ГН), где пунктиром обозначена необязательная валентная связь; водород или оксигруппа, а р,.»вЂ” водород, и ли Р— водород, а

R», — оксиме1ильная группа, или и Р.»» образуют валентную связь; водород, фенил, замещенный одной, двумя или тремя алкоксигруппами, где алкил с 1-4 ато35 мами углерода, окси-, метилендиокси-, нитро -, цианогруппами, диалкиламино- и/или алканоиламиногруппами, в которых алкил с 1-4 атомами углерода и/или

40 атомами гало ген а; три галоген" метильная группа, пиридил, пирролил или Фурил, возможно замещенные алкилом с 1-4 атомами углерода или нитрогруппой,, и „ может быть также карбоксилом или алкоксикарбонилом, где алкил с 1-4 атомами углерода; водороды или вместе образуют валентную связь;

50: водород или оксигруппа; водород, фенил, алкил с 1-4 атомами углерода, карбокси-, алкоксикарбонильная группа, где алкил с 1-4 атомами углеро 55 да, циано группа, метиламиногруппа, карбамоильная группа, возможно замещенная одним или

5 34 двумя алкилами с 1-4 атомами углерода, карбогидразидная груп па, группа формулы -(CH) -СООалкил, где q, = 1 или ?, а алкил имеет 1-4 атома углерода, или группа формулы

"C0-HH-N--R

9 где К - бензилиден, .1урйурилиден или нитройурфурилиден, или

К и R вместе образуют группу (CH z)» В которои р= 3-6;

К, - кислород или сера; и О или 1; при»словии, что если и = О, то

К и К - являются водородами; и К»," водороды или вместе образуют валентную связь;

R - йенил или карбоксигруппа, и К - вместе образуют валентную связь

R, - водород;

p - карбокси- или алкоксикарбо.

8 нильная группа, где алкил с 1-4 атомами углерода, и, еслиm=1, то

R - элкил с 1-4 атомами углерода»

К вЂ” водород;

К и К - вместе образуют валентную связь;

R — фенил или нитрофенил;

R u R - -вместе образуют валентную

6 6 связь;

К, - водород;

К - карбокси- или алкоксикарбо6 нильная группа, где алкил .с 1-4 атомами углерода, 1, или «х солей, или их оптических изомеров,отличающийся тем, что рацемическое или оптически акти вное соединение общей формулы l1,-де К, К„, R -К и и имеют указанные о значения, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы I11

R — (СН=-СН) -СНО где К,1 и m имеют указанные значения, или его анилом, с последующим выделе5. Способ по и. 1, 2 или 3, о т л и ч а ю шийся тем, что реакцию проводят в присутствии апротонного оастворителя.

6. Способ по и. 1, 2 или 3, о тл и ч а ю шийся тем, что реакцию проводят в присутствии апротонного биполярного растворителя.

35 969165 36 нием целевого продукта в виде основания, кислотно-аддитивной соли или оптического изомера, или переводом кислоты в ее эфиры или омылением эфиров в кислоты.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию проводят в интервале температур (-20)-400 С.

3. Способ по п. 1 или 2, о т л и ч а о шийся тем, что реакцию про- в Источники инФормации, водят в присутствии растворителя. принятые во внимание при экспертизе

4 ° Способ по пп. 1-3, о т л и ч а- 1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксю шийся тем, что реакцию проводят перимента в органической химии. М., в присутствии протонного растворителя. "Химия", 1968, Составитель А. Орлов

Редактор Л. Лукач Техред М,Тепер Корректор H. Король

Заказ 8213/83 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам ивобретений и открытий

113035 Москва ><-35 Рамшская наб. д. 4/5

3)=л л Л л у гд филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, Ч