2"4 атома углерода, незамещенная фенильная группа или замещенная атомом хлора, окси-, метокси-, нитро-, или диметиламиногруппой, карбоксильная группа;

В - водород, или их солей, которые 20 обладают биологическими свойствамит и могут найти применение в медицине.

Известны производные 5-аминопиразоло (1, 5-с) хиназолина, которые обладают протйвовоспалительным действием (1) .

Известен способ получения произ.водных 1, 2, 3, ь»-тетрагидро-хиназолинов взаимодействием альдегидов с

0-аминобензиламинами в обычном рас творителе при нагревании PJ.

Цель изобретения - способ получения новых производных пиразоло (1,5-cJ хиназолинов формулы (I), ос- ь нованный на известной в органической химиии реакции, которые обладают биологической активностью, и могут найти применение в медицине. фармацевтически пригодные соли с кислотами соединений общей формулы (I) могут быть образованы с неорганическими кислотами (например, с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и др.) или с органическими кислотами (например, с фумаровой кислотой, с уксусной кислотой, 78731 ф мышах весом 18-22 r при оральном введении. Определенная р.с, на мышах токсичность (Ю О) соединений согласно примерам 1, 2, 3 и 6 составляет

200 мг/кг.

Анальгетическое действие новых соединенний общей формулы 1 определяли на мышах с помощью теста на появ10 ление судорог от действия уксусной кислоты ° . Судорожную реакцию определяли через 5-10 мин после интрапе ритонального- введения 0,4 мл О, 5/-го раствора уксусной кислоты. Появившиеся в течение 5 мин после такой

15 обработки судорожные индексы выражали в процентах по отношению к соответствующим контрольным величинам.

Животным за час до введения уксусной кислоты орально давали испыты20 ваемые соединения или не содержа; ,щие действующего начала носителя.

В качестве сравнительных веществ бы" пи использованы парацетамол (п-ок25 сиацетанилид) и фенилбутазон (4-бутил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион). подвергают взаимодействию с альдеги. дом общей формулы 1И

R - ЫО, (I II) где R1 имеет вышеуказанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном аиде или в аиде соли.

Соединения общей формулы (I) проявляют биологическую активность в многочисленных фармакологических тостах. Особенно следует подчеркнуть анальгетическое действие, действие, направленное на снижение кислотности желудочной секреции, и антиперистальтическое действие.

Острую токсичность новых соединений общей формулы (I) определяли на

-"+

ЕОу р.с.

Терапевтический индекс

Соединение по примеру мг-кг

100

200

2,8

16,6

Парацетамол фенилтбутазон

Влияние соединений на уровень кис- лотности желудочной секреции иссле довали на голодных крысах обоих полов весом 170-260 r.

Антиперистальтическое действие новых соединений общей формулы (I) исследовали на мышах, Исследуемые соединения вводили орально в различных дозах и через час после этого вводили 101-ную суспензию угля, Еще через 20 мин животных умертвляли и И измеряли длину всего тонкого кишечника и длину участка тонкого кишечника, заполненного углем. Каждую до3 9 с малеиновой кислотой, с лимонной кислотой и др.).

Предлагаемый способ получения про изводных пиразоло f1,5-с) хиназолинов общей формулы (I) или их солей заключается в том, что производное пиразола формулы II

Полученные результаты (анальгетического действия) приведены в таблице, где имеются как величины ED, так и терапевтические индексы. зу проверяли íà 10 мышах. В качестse сравнительного соединения использовали папаверин (1-(3,4-диметоксибензип) -6,7-диметоксиизохинолин).

На основе результатов вышеописанных опытов соединения общей формулы (I) и их соли с кислотами могут найти применение в терапии преимущест" венно как действующие начала анальгетических препаратов.

Пример 1, Получение 1-нитро-5-метил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с хиназолина 20,4 г (0,1 моль) 5-/о-Аминофенил/-4-нитропиразол раство5 978 ряют в смеси 250 мл воды, 400 мл уксусной кислоты и I 75 мл этанола. К полученному раствору добавляют рас,твор 10 мл (приблизительно О, 1 моль) ацетальдегида в 10 мл этаноле. Продукт выпадает в виде желтых кристаллов. Таким образом получают 21,0 r (92 от теории) 1-нитро-5-метил"5,6-дигидропиразоло )1,5-cj хиназолина.

Т.пл. 173-175 С. о

П р.и м е р 2. Получение 1-нитро-5,6-дигидропиразоло (1,5-с)хиназолина.

5-/о-Аминофенил/- 4-нитропиразол подвергают взаимодействию с 403-ным водным раствором формальдегида. Таким образом получают l-нитро-5,6-дигидройиразоло (1, 5-с1хиназолин с выходом 833. Т.пл. 156-157 С.

Пример 3. Получение 5-фенип-1-нитро-5,6-дигидропаразоло (1,5-с) хиназолина. 5-/о-Аминофенил/- 4-нитропиразол подвергают взаимодействию с бензальдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают 5-фенил-l-нитро-5,6-дигидропиразоло (1,5-с)хиназолин с выходом

82,54. Т. пл. 157-158оС.

Пример 4. Получение 5-/и-Иетоксифенил/-l-нитро-5,6-дигидропиразоло tl,5-с1хиназолина.

5-/о-Аминофенил/- нитропираэол подвергают взаимодействию с анисовым альдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают

5-/и-метоксифенил/-l-нитро-5, 6-дигидропиразоло 11,5-с)хиназолин с выходом 97 Т.пл. 181-183оС.

П р и и е р 5. Получение 5/о-окю сифенил/-I-нитро-5,6-дигидропиразоло $1,5-с1хиназолина.

5-/о-Аминофенил/-4-нитропиразол подвергают взаимодействию с салициловым альдегидом так, как это описано в примере 1,. Таким образом полу45 чают 5-оксифенил/-l-нитро-5,6-дигидропиразоло (1, 5-с1хиназолин с выходом 763. Т.пл. 235-237 С.

Пример 6. Получение 5-/и-Нитрофенил/-2-нитро-5,6-дигидропиразоло "l, 5-с хиназолина.

5-/о-Аминофенил/-4-нитропираэол подвергают взаимодействию с п-нитробензальдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают

5-(n-Нитрофенил1-1-нитро-5,6 -дигидропиразоло (1 5-с)хиназолин с выходом 903. Т.пл. 190-191 С.

731 6

Пример 7. Получение 5-/п-Хлорфенил/-l-нитро-5,6-дигидропира- золо (1,5-с)хиназолина.

5-/о-аминофенил/-4-нитропиразол подвергают взаимодействию с и-хлорбензальдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают

5-/и-Хлорфенил/-l-нитро-5,6-дигидропиразоло 11,5-с)хиназолин с выходом

833. Т.пл. 217-219 С.

Пример 8. Получение 5-/n-диметиламинофенил/-f íèòðî-5,6-дигидропиразоло 1 1,5-cfõèíàçoëèíà.

5-/о-Лминофенил/-4-нитропиразол подвергают взаимодействию с п-диметиаминобензальдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают 5-/n-Диметиламинофенил/-1-нитро-5,6-дигидропиразоло (1,5-с1хиназолин с выходом 723.Т.пл.190-192 С, Пример 9. Получение 5-про-. пенил-l-нитро-5,6-дигидропиразоло (1,5-с1 хиназолина.

5-/о-Аминофенил/-4-нитропиразол подвергают взаимодействию с кротоновым альдегидом, так как это описано в примере I. При этом получают 5-пропенил-l-нитро-5,6-дигидропиразоло $1,5-с1хиназолин с выходом 834.

Т.пл. 115-117 С.

Пример 10. Получение 5-стирил-l-нитро-5,6-дигидропиразоло (1,5-с)хиназолина.

5-/о-Аминофенил/-4-нитропиразол подвергают взаимодействию с коричным альдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают

5-стирил-!-нитро-5,6-дигидропиразопо- j1,5-с1хиназолин с выходом 85,5 4.

Т.пл. 171-173 С.

Пример 11. Получение l-нит-, ро-5,6-дигидропиразоло (l 5-cjхиназолин 5-. карбоновая кислота.

5-/О-Аминофенил/-4-нитропиразол Ф подвергают взаимодействию с fflHOKcH ловой кислотой так, как это описано в примере 1.Таким образом получают 1нитро-5,6-дигидропиразоло 1, 5-cJ- хиназолин с выходом 694.Т.пл. 203-205ОС

Формула изобретения

Способ получения производных пиразоло 1,5-с хиназолинов общей формулы

2. Эльдерфилд P. Гетероцикличес3$ кие соединения. М,, ИЛ, 1960, т. б, с, 284

Составитель Т, Якунина

Редактор B. Пилипенко Техреду З.Палий KoeeeKToe fl.Áoêøàí

Заказ 9255/79 Тираж 445 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

«113036 «Москва «Ж-35 Раинская наб. «д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

97873 rpe R - водород, низший алкил . C>-C -алкенил, фенилалкенил, причем алкенильная группа содержит 2-4 атома углерода, неэамещенная фенильная группа или замещенная атомом хлора, 5 окси-, метокси-, митро-, или диметиламиногруппой, карбоксильная группа;

Rg - водород, или их солей, отличающийся тем, что производное, пиразола формулы чо

1 8 подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы

R„- СНО, где R< имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Н 3531482, кл, 260-247.5, опублик. 29,09.70.

Способ получения производных пиразоло /1,5-с/ хиназолинов или их солей

Способ получения конденсированных пиримидинов или их солей, или их оптических изомеров // 969165

Способ получения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей // 952848

Способ получения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо /1,2-а/ бензимидазола или их солей // 952847

Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2- дигидро-3н-пирроло-/1,2-а/-пиррол-1-карбоновой кислоты // 946403

3-бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индол, повышающий устойчивость организма к гипоксии // 940476

Изобретение относится к новому химическому соединению -3-бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6-в] индолу, обладающему способностью повышать устойчивость организма к гипоксии, которое может найти применение в медицине