Способ получения r,s-изомера производных фенэтаноламина или их солей

 

Способ получения R,S-изoмepa производных фенэтаноламина общей фор1в улы ОНIU, /j-vri-CHrHH-сн-сн f ill X гXXV y: 1где R- - метил; R,. - оксигруппа или аминокарбонил; С)( - ассиметрический атом углерода , имеющий R-абсолютную конфигурацию; Cjjjj - ассиметрический атом углерода , имеющий S- солютную конфигурацию, или их солей (Отличающийс я тем, что соединение общей формулы ом S.1 -снснг-инснснг-CHif Tii {и) 9 « где R и RI имеют указанные значения ; М - легко удаляемая оксизащитная группа, .как триметилсилильная , подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или в виде СП СП соли. 4

„„SU „„1007554

СОЮЗ СОВЕТСКИХ сОциАлисТИчесних

РЕСПУБЛИК ™ ч

Ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 27862 02/2 95 775 7/2 3-04 (22) 13.08.80 (23) 02.07.79 (31) 921670 (32) 03.07.78 (33) США (46) 23.03.83. Бюл " 11 (72) Джэк Ииллз, Клаус Курт Шмигель и Вальтер Норман Шоу (США) (71) Эли Лилли энд Компани (США) (53) 547.233,07(088,8) (56) 1. Патент СССР по заявке

W 2673556/23-04, выданный инофирме

"Ямансфти фармасьютикал Ко, Лтд",.

Япония с приоритетом от 26.10.77, кл. С 07 С 91/16.

2. Патент Англии 4" 1069341, кл. С 2 С, опублик. 1966. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ R,S- ИЗОИЕРА

ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНЭТАНОЛАИИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ (57)Способ получения R,S-изомера производных фенэтаноламина общей формулы ок к„

l р сн ск мй сн си сн / Rt, 1Ц

Зсю. С С 1 06 А 6 1 К 1/13

iree R> метил;

R - оксигруппа или аминокарбо-, 2 нил;

Сх - ассиметрический атом углерода, имеющий R-абсолютную конфигурацию

С„ - ассиметрический атом углерода, имеющий S-абсолютную конфи г ур аци ю, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы

ON R1

СН-СН -МИ- СН-СНг-e@- > > at. ®

9 где й, и R имеют указанные значения, M - легко удаляемая оксизащитная группа, как триметилсилильная, подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или в виде соли.

Изобретение относится к с г1осоСрам получения новых производных фенэ-:аноламина, используемых для ре гулирования веса тела млекопитающих, Известны различные производные фенэтаноламинов, обладающие Я -адренергической блокирующей активностью, так,известен способ голучения производных фенэтаноламлна формулы О

Г.2

Е1НИЗО (СЯ вЂ” СВИН вЂ” С (СН ),„В g рр

Я„л (Ш) где R — водород, глдроксильная группа, ал кил, ал ко к сил . ами ногруппа;

R -К,1 — водород или алкил,, К5 - арил, бензодиоксан

26 и — целое число 0-3., ЗаКЛЮЧаЮЩИйСЯ В тОМ, ЧтО СООгВЕтствующий аминокетон восстанавливают комплексными гидридами металлов (1

Целью изобретения являешься расшиД ) рение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается предлагаемым сгособом, Основанным на известной реакции отцрепления Окси31(I3 защитнои груг;гы, например триметилсиЛИЛЬНОИрР.ПОМОЩЬЮ РрЕЛОЧНОГО ИЛИ КИ слОТНОГО гидрОлиза Г2 j.

Эта цель достигается способом получения Р, 5-изомера производных фенэтаноламина общей формулы 35

QN З.р — 1,, CH — 1 ; - CN 33g — - .,)-Rg

М рр 1 рр где R — метил;

R> - оксигруппа ипи аминокарбонил 1 ассиметрический атом углерода, имеющий R- абсолю г ную конфи гур аци n „ ассиметрический атом угле1 рода, имеюций С-абсолютную конфи гурацию, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы 11; где R и R2 имеют указанные значени:р; "

Ы

1 2

И вЂ” легКо отщепляемая оксизащи-;— ная группар такая как ":риметилсилильная, 54

2 подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или в виде соли .

Пример. R,S-М-(2-фенил-2-- гидроксиэтил) -1-метил-3- (4-гидроксифенил)-пропиламин.

K раствору 122,0 г S- 1-метил-3— (4- гидроксифенил) -пропиламина B

300 мл диметилформамида при охлаждении до 5 С в ледяной бане одной порцией добавляю в раствор 112,6 г R-миндальной кислоты и 100 г 1-гидроксибензотриазола в 300 мл диметилформамида. К реакцvfoHHoé смеси, перемешиваемой при 5 С за 2 ч, по каплям прибавляют раствор 156 г дициклогексилкарбодиимида в 500 мл диметилформамида. После окончания прикапывания дици кло гексил карбодии мида реакционную смесь перемешивают дополнительно 15 мин, а затем оставляют при о

0 С на 12 ч, Затем реакционную смесь отфильтровывают для удаления выпавшего осадка дициклогексилмочевины. даяее пере гонкой при пониженнорм давлении из реакционной смеси удаляют растворитель и остается маслообразный Осадок. Полученное таким образом масло растворяют в 1000 мл этилацетата, промывают водным раствором карбоната натрия и водой. После осушки раствора упариванием при пониженном давлении удаляют растворитель, получив таким образом 205,8 г R,S-N-(2-фенил-2-гидрокси- 1-оксиэтил)-1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламина.

Полученный таким образом амин кристалллзуют из смеси этилацетата с гексаном, Т.пл. 219-223 С;Щ =-54,1О (метанол).

Элементный анализ .

Бычисгено, л: С 7222, Н 707;

4,68

С Н„ИО

Найдено, б: С 71,98; H 6,79;

89 < раствору 168,2 г амина и 170 мл триэтиламина в 3000 мл бензола и

700 мл тетрагидрофурана при перемешивании 24 C порциями добавляют о

143 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, з атем отфил ьтро вы вают для удаления выпавшег,о осадка хлоргидрата триэтиламина. Концентрирование фильтрата путем упаривания растворителя при пониженном давлении дает масло-бразный остаток, Далее масло растСоставитель Л.Иоффе

Редактор Н.Егорова Техред E.Xàðèòoí÷èê Корректор A.Äçÿòêo

Заказ 2160/78 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб ., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 100 75

; воряют в 1000 мл тетрагидрофурана и при перемешивании при.24 С в а атмосфере азота порциями добавляют

1300 мл раствора диборана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 16 ч flpH комнатной температуре, затем добавляют избыток метанола для разложения непрореагировавшего диборана и для гидролиза триметилсилильного эфира. Удаляют to растворитель упариванием при пониженном давлении, получают масло, которое растворяют в диэтиловом эфире, содержащем хлористый водород.

Полученную соль отфильтровывают и 1Ю кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром. Получают 131,0 г

R,S-й-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-гидроксифенил):-пропиламмонийхлорида, Т.пл. 149-150,5оCII d ) =

-51,7 (метанол).

Укаэанные соединения могут быть использованы для регулирования веса млекопитающих благодаря их способности приводить к существенному понижению веса при введении половозрелым животным, страдающим ожирением. При введении предлагаемых соединений неполовозрелым животным с ожирением степень прибавки в весе существенно понижается в сравнении с той, что наблюдается для молодых животных с ожирением, не получающих этих соединений. Для демонстрации действия этих соединений при борьбе с ожирением проводят ряд биологических тестов с мышами, крысами и собаками.

По-видимому, основное действие предлагаемых соединений на биологическую систему заключается в мобилизации жирных кислот из жировых депо;

54

В тесте, разработанном для, демонстрации такой мобилизации, предлагаемое соединение вводили восьми крысам линии Спа г1оь River, получавшим нормальный рацион: каждая из крыс весила от 180 до 200 r. Непосредственно перед введением вещества у каждой из крыс была взята кровь на анализ, которая служила для контроля за каждым из восьми животных. Далее каждому животному вводили предлагаемое соединение подкожно в дОзе

10 мг/кг веса тела. Затем брали кровь на анализ с интервалами в 30, 60, 90, и 120 мин после введения дозы свободных жирных кислот в сыворотке.

Резул ьт аты свидетель ст вуют о том, что введение предлагаемых соединений вызывает существенное увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови.

В тесте, разработанном для проверки эффектов понижения веса, в качестве модели служили желтые мыши, подверженные генетическому ожирению. Все животные были в возрасте 6,5 мес к началу исследования. Животные получали пуриновый лабораторный корм и воду (без ограничения) в течение всего времени исследования. Исходный вес тела каждого животного был определен на первый день исследований до первой инъекции.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения вызывают существенное умень" шение веса тела у половозрелых тучных животных без понижения количества поглощаемой ими пищи.