Способ получения 1,4-дигидропиридинов
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДШОВ общей фоомулы ROOO НзС К СНз Н где R - метил или этил; X - атом хлора или SCHg, отличающийся тем, что альдегид общей формулы -{ Q-CHO где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилацетилацетатом общей формулы CHjCOCHgCOOR, где R имеет указанные значения, (Л в водно-спиртовом растворе аммиака. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в водно-этанольном растворе. 3.Способ попп. 1и2, отли чающийся тем, что мольное соотношение альдегид: алкилацетил ел ацетат: аммиак равно 1:2:1. О1 Ф
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
g(50 С 07 0 211/90
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ -...;,"
Н IlATEHTV
СН MCH t:OOR, COOK
ЛООС 3
Н (21) 2386167123-04 (22) 12.08.76 (31)33501 45188 (32) 12Я8.75, 31.10.75 (33) Великобритания (46) 23. 03.83. Бюл. Ю 11 (72) Жан-Мари Телон, Бернар Швейсгют и Жан-Клод Коньакк (Франция) (71) Эксашими (Франция) (53) 547. 822. 1 (088. 8) (56) 1 ° Серрей д. Справочник по органическим реакциям. М., ГХИ, 1962, с. 74-76.
Приоритет по признакам:
12.09 75 при В-СН, С2Н .и Х-С1.
31 ° 10 ° 75 при R-СНЗ, С Н и Х-С1. (54) (57) 1. спосоБ полуценил 1,4"ДИГИДРОПИРИДИНОВ общей формулы
„„SU„„ I 007556 А где R - метил или зтил;
Х - атом хлора или SCH, отличающийся тем, что альдегид общей формулы где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилацетилацет атом общей формулы где R имеет указанные значения, в водно-спиртовом растворе аммиака.
2. Способ по и. 1, о тли чаю шийся тем, что реакцию проводят в водно-этанольном растворе.
3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что мольное соотношение альдегид: алкилацетилацетат: аммиак равно 1:2:1.
1007 56
Изо!бретение о1: —.Ос тся к 0011собу ! ! 1О! 1 .1 H,K HI " =;-I 0(IL,I: I i .4 С .i П Г. (;-l,;. !1; У(Д нов общей Фоомулы
Где R - lе, Г! n1И эти 1:
Х =; Ol-l хл<)рд ип!! которые мо.-у-; найти применечи(в хи ми ко - ф а Р !4 а; E lJ 1 и l е г !. ОЙ и РО 4ыll! !Г-. I 4 H 0—
Стм В Ка Е. т ВЕ . СОЕДСт В,, ПомкжаГВЩ1!4Х давление (Лз вест -4 с .!с со(10! у че. -! я .:- амо-щенны-. 1 ., 4-ди.-идро-1ири динов вз- аи модейст ви ем а, о мат !", ч ... с ко го ал ьде гида с эфирами ; " KF т 0 ки слот и а!м;:1и:.!ком (синтез . анча) (1
ЦЕЛЬЮ .,::ООрЕтвн "„=, яз:ПяЕт.—.я,à3-. работка на Основе,43âåñòí(1го метод:, способа ГIО;! у <- = г1и я - 0 в!. ", Сов " „4 i e!4и p ; обладающи1, L:,« -.Г1= ми фармацевти- скими свойс —:ç=ам :
l1o; I rfHI -,;, lя I!:r;,;; дос-,;", г ает ся
С,О Г Ла 01-1 О :и од -f(1J!1y и. г! ИЯ гидропиридинов общ(ей формулы (, за(J1 ЮЧЙЮЩЕ Му; .-! 1 О, ., .i, О тп i,a ч il )б щ -и форм i.I.ь
ГДе Х Имс 1 у!(d3éHHLII» 3I43rlCI-lи!я . по в ер Г ают Бз аи мОА1ей ст ви iiQ с ал !,и Г:" ацетила(е Га см Общей формулы (-1 Г1 -. : с. r1 г- 0
Где к имеет v казань(же 3 на чени я;
B вОдно "сГ ир Звом! вас воое аммк ака, При; ОМ рЕахцИЮ Про Водя-! В Воr!H(,— этанольно"-! p;10òçoðH
Мол ь -198 . (: с iI,-!с 11ег!!4с- . ал ьд;. . 1-и r и килацет:.:.лац.:;тат. ам:1;ак раа,10,:2:: :.
СОеДинения Общей фОрмуль1:! ИОГу быт ь получе;4ь! путем Оки сления мя к:.1ми окислителями, такими как двуокись
r марганца ил(! реак Ги в гарет! та (KoMlI10 K пири дин хрОМО вый ан Гидр ид j -„: мат г GJ пиридинов „заме;;(енннх B положении
2 „общей фор мулы ( 11:,!
"Ъ-- -I H О
;/ гд"-. Х имеет указанные значения, и ор(-аническом растворителе, таком
:-;ак хлороформ или дихлорметан.
Соединения общей формулы Щ могут быт ь 1Олу чены либо путе м вос ст ано вле. ия никотиновой кислоты, Замещен—
+О!4 в палс!жени и 2, или мети ло во го эфира этой кислоты или этилового эфир а этой кислоты восстановлением алюмо-идридом лития или смесью боргидрида калия — хлорид лития в органи-<еском растворителе, таком как простой эфир 1;ли тетрагидрофуран.
П р и и е р 1. 4-(2-Хлор-3-пири1% дил) "3,5$(икарбэтокси-2,6-диметил--1,4-дигидропиридин (R-этил, X-хлор).
Рас-,âîð 15 г 2-хлорникотинальдегида, :. !441 концентрированного гидрата окиси ам1!яака и 27,5 г этилтоаце 3та в 80 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение
8 ч. Реакционную смесь затем выдер,:<и вают при температуре окружающей
:ред.! Гсю ночь. Образовавшиеся крист;1!1лы суша, тщательно промывают ! 301-зопанопом. Получают 20 г 4-(2— хло-; — 3 пиридиг)-3,)-дикарбэтокси-2 6 "диметил-1,4-дигидропиридина, ! ".,041(1 Г О вид слабо-желтых крист алО ,Ов,. т, пл. 206-208 С.
П р и и е р 2. 4-(2-Хлор-3-пиридил) -3, .5-ди каобометокси-2,6-димеи и-,, 4- ди ги дропири ди н (R-метил, ".— ХЛ 3Р) .
Процесс ведут аналогично примеру
%.; с но используют 14 г 2-хлорникотин-".льдегида и 23,8 г метилацетоацетата по!-.у 1аю- 19, l г 4-(2-хлор-3-пири„ ил )-3, 5-ди карбометокси-2,6-диметил ., 4- ди гидропиридина, имеющего вид
4РИС аЛЛОВ СВЕТЛО-жЕЛтОГO ЦВЕта,, -л 262-264 С, .(, р: и е р 3, 3-Метанол-2-тио"1е Иппирид14н, К р;.створу 57,6 г метилового эфиvà 2-тиометилникотиновой кислоты и
18. 7 г боргидрида калия в 600 мл
-е тр =- Гидрофуран а прили вают при пере;., е!ши 33!I"4И небОльшими порциями 14,9 Г
:(лор: идрида гития и реакционную смесь к: пятят с ооратным холодильником в
iечение 4 ч, После охлаждения к реакционной
=,ì:åñè прибавляют воду и лед и орга»и-1еские соединения извлекают эфиром, Э11ирный слой тщательно промывают воДО;4, сушат сул ьфатом натрия, Посл удаления эфира получают г - нет анол-2-тиометил пир идив
Составитель В.Борисова
Редактор Н.Гунько Техред Ж.Кастелевич Корректор А.Дзятко
Заказ 2160/78 Тираж 416 Подписное
BHNllH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
3 10075 на, имеющего вид белых кристаллов, . т.пл. 60оС.
Пример O. 2-Тиометилникотинальдегид.
К раствору 45 5 г 3-метанол-2-тио- метилпиридина в 1 л;хлороформа при-: ливают при интенсивном перемешивании небольшими порциями 294 r двуокиси марганца. По окончании приливания перемешивание продолжают в тече- tO ние 6 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют на целите.
Выпаривание фильтрата позволяет извлечь 44,9 г 2-тиометилникотинальдегида, имеющего вид белых крис- ts таллов, т.пл. 45оC.
Пример 5, 4-(2-Тиометил-3"пиридил)-3,5-дикарбэтокси-2,5-диметил-1,4-дигидропиридин (R — этил, SCHWA)
Раствор 10 г 2-тиометилни котинальдегида, 7,85 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 17 г этилацетилацетата в 30 мп этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 .ч. После охлаждения выливают в воду со льдом, реакционную смесь извлекают эфиром и сушат сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают 13,6 г кристаллов, 30 которые перекристаллизовывают из смеси циклогексан-эфир (9- 1), и получают 8,6 г 4-(3-тиометил-3-пиридил)-3,5-дикарбэтокси-2,6-диметил56 4
-1,4-дигидропиридина, имеющего вид белых кристаллов, т.пл. 140 С.
П р и м е о 6. 4-(2-Тиометил-3-пиридил) -3,5-дикарбометокси-2,6-диметил-4,4-дигидропиридин (R - метил, х=кн ).
Процесс ведут аналогично примеру
5, но используют 17 r 2-тиометилникотинапьдегида и 26 г метилацетилацетата и получают 15 r 4-(2-тиометил-3-пиридил -3,5-дикарбометокси-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридина, имеющего вид белых кристаллов, т.пл.1 3) С.
1,4-Дигидропиридины общей формулы
I в эксперименте на собаках при внутривенном введении (бедренная вена ) показывают способность вызывать значительное повышение коронарного дебета на единицу работы при применении в дозах 5-20 мкг на 1 кг веса.
При действии на крыс (самцов) в возрасте 14-20 недель с врожденной гипертонией при внутрибрюшинном введении названные соединения пони" жают сопротивление- периферийных и. коронарных сосудов и сокращают нагрузку на сердце. Продолжительность действия 2- 1О мин. Эти соединения можно использовать> например, при лечении грудной жабы в ежедневных дозах 5-!00 мг.
Предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие ценными химико-фармацевтическими свойствами.
