Способ получения 4-арил-1,4-дигидропиридинов или их солей

 

l п,т и : чо те. ии .-ъи я

ОП ИС

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

АНИЕ (11) 57502S

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаЯвлено 12 02 74 {21) 1999280/04 (23) Приоритет (32) 13.02.73 (51) М. Кл.

С 07 0 211/90

Государственный комитет

Совета й{инистрав СССР оо делам изобретений и открытий (31) 7037 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.09.77. Бюллетень ¹36 (53) УДК

547.827.07.(088.8) (45) Il àòà опубликования описания 11.05 78 (723 Авторы изобретения

Иностранцы

Мишель Венсан, Жорж Ремонд и Мишель Лоби (Франция) Иностранная фирма

"Сьянс Юнтон э Ко Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль"

{Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 — АРИЛ вЂ” 1,4 — ДИГИДРОПИРИДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Нп1

На} ипи

На1

Х К

В,ООС СООВ

1а

R R

Изобретение относится к стэсобу получения новых производных 1,4-дигидропиридина, или их солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 1,4-дигидропиридинов взаимодействием бензальдепща с бетакетоэфиром и амином в среде инертного органического растворителя (1).

Использование известного способа применительно к соответствующим бензальдагидам позволило получить новые 4 - арил - 1,4 - диптдропиридины, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения 4 - арил - 1 4 - дигидропиридинов общей I в М 3

I 1 4 где R н и представляет собой низший анкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6атомов углерода, который может быть ка

2 незамещен, так и замешен галогеном, гидрокснлом, а миногруппой, алкиламино-, диалкиламино-, алкокси и алкоксиалкоксильной группой, в которых алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, Яэ — низший алкил, содержащий от 1 до

6 атомов углерода;

R4 — водород или низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, который может быть замешен аминогруппой, и Х выбирают из

1О: группы а и1б. где На! обозначает атом галогена, à Rq представляет собой радикал циклопропилоксила, низшего алкенилоксила, низшего алкинилоксила, низшего

25 циклопропилалкоксила,. низшего галогеналкенил575025 оксила или низшего аминоалкоксила формулы I I и lla — Π— СН, — CHOH — СН, — Nl I — низший ап вл

I ншший апкил ца или их солей, заключающийся в том, что бензальдегид общей формулы И!

XCH0i N где Х указан выше, подвергают взаимодействию с бетакетоэфи ром общей формулы

R3ÑÎÑÍ2ÑÎÎR, IV где Я и Вэ — указаны выше, и амином общей формулы

Я ИН2, где 84 указан выше, в среде инертного органического растворителя, например этанола, при температуре 50 — 150 С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Обычно процесс согласно предлагаемому способу ведут при температуре 50 — 150 С, в качестве инертного органического растворителя используют спирты, например этанол, бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, эфиры, например изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, алифатические диалкиламиды, диметилсульфоксид, и гексаметилфосфорамид или триалкиламины, например триэтиламин, производное амина общей формулы I используют в виде основания или соли слабой кислоты, например в виде ацетата, фосфата или бензоата. Производное амина можно использовать в виде соли сильной кислоты, однако в этом случае желательно вводить в реакционную среду акцепторы кислоты, например пиридин, диметиланилин, триалкиламин, хинолин, N- метилпиперидин, N- метилморфолин или N, N

-ди метилпипер азин.

Целевые продукты могут быть вьщелены в виде основания или солей. Превращение в соли осуществляют в водной или водноспиртовой среде подкислением неорганической, например соляной, серной, азотной, фосфорной, или органической кислотой, например уксусной, бензойной, салициловой, ванильной, миндальной, сульфосалициловой, этансульфоновой, изотионовой, бензолсульфоновой, глюкозо-1-фосфорной, глюкозо-1,6-дифосфорной, бензолдисульфаминовой, винной, лимонной, пировиноградной, глутаминовой кислотами, или аминокислотами, например альфа- или бетааланином, серином.

В соединениях общей формулы I под термином

"низший алкил" наиболее предпочтительными являются заместители метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, грет-бутыли, амил и неопентил, низший алкенилвинил, аллил, металлил, диметаллил, бутенил, бутадиенил, пентадиенил, низший алкинилэтинил, пронин-1-ил, пронин-2-ил, бутинил, бутадиинил, гексадиинил.

Среди соединений общей формулы 1 можно назвать следующие наиболее предпочтительные соединения:

4 - (пентафторфенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил

- 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин;

4 - (пентафторфенил) - 3,5 - диметоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1;4 - дигидропиридин;

4 (2,. 3, 4; 5 - тетра ром - Ь - хлорфенил! - 3 5- диэтоксикарбонил - 2,6 - диэтил - 1,4- дигидропиридин:

4- (2; 3, 4, 5 - тетрахлор - 6 - йодфенил) - 3,515 - ди - трет - бутоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4- дигидропиридин;

4- (пентафторфенил) - 3,5 - ди - (N, N - диэтилами ноэтоксикарбонил) - 2,6- диметил - 1,4- дигидропиридин; .

-,0 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-4- (ортопропар,гилоксифенил) -1,4-дигидропирид4н;

2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 4— (ортоаллилоксифенил) - 1 4 - дигидропиридин;

2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 4(ортоциклопропилметилоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин;

1 - (трет - .бутиламино - 2 - оксифенил) - 4 пентафторфенил - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин и его хлоргидрат.

30 Пример 1.4 - (Пентафторфенил) - 2,6-диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4- дигидропиридин.

Приготавливают суспензию 9,8 г пентафторбензальдегида в 25 мл этанола, добавляют 13 г

35 этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5мл концентрированного аммиака. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

19 час, после охлаждения упаривают растворитель в вакууме. Получают 21,2 г сухого остатка (выход

40 теоретический).

Этот продукт перекристаллиэовывают из

250 мл гексана при кипении. Получают 4 - пентафторфенил - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил- (,4 - дигидропирйДин 12,4 г очищенного продукта

45 (выход 59%) .

Для анализа этот продукт перекристаллизовывают из смеси циклогексана с бензолом. Получают

8,7 г чистого продукта с т.пл. 126 — 128 С. Это соединение представляет собой кристаллы, раство50 римые в воде, этаноле и нропиленгликоле, плохо растворимые в гексане, циклогексане и бензоле.

Строение подтверждено УФ-спектром. . р и м е р 2. Осуществляя процесс аналогично примеру 1, и используя в качестве исходных про55 дуктов .пентафторбензальдегид; гидрат окиси . аммония и метиловый. эфир ацетоуксусной кислоты, получают 4 - пентафторфенил - 3,5 - диметоксикарбонил - 2,6 -.диметил - 1,4 - дигидропиридин.

Осуществляя процесс аналогично примеру 1, и

60 используя в качестве исходных продуктов пентахлорбензальдегид, гидрат окиси аммония и метиловый эфир ацетоуксусной кислоты, получают 4-..пентахлорфенил - 3,5 - диметоксикарбонил - 2,6-диметил - 1,4 - дипщропиридин.

Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных продуктов 2,3,4,5 - .тетрабром - 6

-хлорбензальдегид, гидрат окиси аммония и этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, получают

4 - (2, 3, 4, 5 - тетрабром - 6 - хлорфенил)

3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диэтил - 1,4дигидропиридин.

Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных продуктов 2,3,4,5 - тетрахлор - 6.йодбензальдегид, гидрат окиси аммония и трет-.бу- П типовый эФир ацетоуксусной кислоты, получают 4 - (2, I Г 1

3,4, 5 - тетрахлор- & - йодфенил) -3,5-ди-(трет - бутокснкарбонил) - 2,6 - диметил - 1,4дигидропиридин.

Пример 3. Обрабатывая 4 - пентафторфенил - 20

2,6 . диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4дигидропиридин метилатом натрия в растворе метанола, а затем диэтиламиноэтанолом, получают 4-пентафторфенил - 3,5 - ди - (P- диэтиламиноэтоксикарбонил) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидро- 25 пиридин.

Пример 4. Рацемический 4 - пентафторфенил

- 1 - (3 трет - бутиламино - 2 - оксипропил) - 2,6-диметил 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропирндин и его хлоргидрат. 30

Используя в качестве исходных продуктов пентафторбенэальдегид, этиловый эфир ацетоуксусной кислоты и рацемический 3 - трет- бутил-амино - 1 - аминопропанол - 2, получают рацемический 4 - пентафторфенил - 1 - (3- грет- бутиламино 85

- ? . оксипропил) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин (выход 40%). После перекристаллизации из пентана получают продукт с т.пл. 121 — 122 С.

Этот рацемический 1 - (3 - трет - бутил - 2-оксипропил) - 4 - пентафторфенил - 2,6 - диметил - 40

-3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин превращаю в хлоргидрат подкислением его стехиометрическим количеством соляной кислоты.

Пример 5, 4 - (ортопронаргилоксифенил)-3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - 45

-дигидропиридин, К суспензни 16 r ортопропаргилоксибензальдегида в 50 мл этанола добавляют 26 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты, а затем 10 мл

28 o-ного пщрата окиси аммония. Реакционную 50 смесь нагревают с обратным холодильником в течение 19 час, затем упаривают досуха в вакууме.

Остаток растворяют в 250 мл горячего гексана.

Горячий раствор фильтруют, охлаждают. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим бб количеством холодного циклогексана и сушат в вакууме. Получают 11,07 г чистого 4 - (ортопропаргилоксифенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6диметил - 1,4 - дигидропиридин (выход 30 o); т.пл. 122-12.3 С. 60

Для анализа да шое соединение перекристаллизовывают из изолропилового эфира. При этом температура плавления не изменяется.

П о и м е р 6. 4 - (ортоаллилоксифеннл) - 3,5-диэтоксщсарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропир иди н.

Аналогично примеру 1 из 16,2 г ортоаллилокси. бензальдегида, 26 r этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 10 мл концентрированного аммиака после перекристаллизации из изопропилового эфира получают 4 - (ортоаллилоксифенил) - 3,5диэтоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1 4 - дигидропиридин (выход 28,5); т.пл. 105 — 106 С.

Пример 7. 4 - (ортоциклопропилметил. оксифенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин.

Аналогично примеру 1 иэ 8,8 г ортоциклопропилметокси6ензальде. да и гидрата окиси аммония получают 4 - 1ртоциклопропилметилоксифенил) - 3,5 - диэтокс) сарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропирид: 1 (выход 50%). Это соединение после перекриста.шизацин нэ. изопропилового эфира имеет т.пл. 136 — 137 С.

Ортоциклопропнлметилоксибензальдегид может быть получен следуют„-им образом.

В токе азота к суспеьми 30,4 г салицилового" альдегида, 40,5 мл этанола и 35 г сухого карбоната калия при перемешнвании прибавляют 33,8 r бромистого циклопропилметила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

4час, охлаждают до комнатной температуры и не р ас тв ори мый продукт отфильтровывают.

Фильтр промывают небольшим количеством эта иола и этанольный раствор упаривают досуха в вакууме. Сухой остаток растворяют в 200 мл воды.

Нерастворимую фракцию экстрагируют многократ но эфиром. Объединенные вместе эфирные фракции промывают 1 н. раствором пщрата окиси натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Получают 37,8 r ортоциклонропилметилоксибензальдегида (выход 90%) . После перегонки в вакууме получают 23,9 г ортоциклопропилметилоксибензальдегида; т.кип. 160 — 162 при 20 мм (выход 54,4%). Ортоциклопропилметилоксибензальдегид представляет собой бесцветную жидкость.

Аналогично получают и другие замешенные салициловые альдегиды.

Пример 8. 4 - (Орто - (1 - хлор роп 1

-енилокси) - фенил) - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1 4 - дигидропирицнн.

Стадия А. Орто - (1 - хлорпроп - 1 - енилокси) бензальдегид. К раствору 35,3 г салицилового альдегида в 50 мл этанола добавляют 40,5 г безводного карбоната калия и 32 г 1,3 - дихлорпроп - 1-ена (содержа1цего не. менее 95% транс-изомера).

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровьвают, промывают этанолом до отсутствия следов хлора. Филь575025

realm обьединяют и упаривают досуха при пониженном давлении.

Остаток растворяют в небольшом количестве эфира, промывают водой, разбавленным раствором гидрата окиси натрия, снова водои. Раствор сушат и упаривают досуха. Получают 55,6 г сырого продукта.

После перегонки в вакууме получают 35,5 r чистого продукта; т.кил. 118 — 120 С при 0,05 мм; т.пл. орто - (1 - .хлорпроп - 2 - енилокси) о бензапьдегида составляет менее 50 С.

Вычислено,%: С 61,08; Н 4,61; CI 18,03.

С,„Н O,CI

Найдено, Я: С 60,98; Н 4,69; CI 17,81;

Стадия Б. 19,6 г арто - (1 - хлорпроп - 1-еннлокси) - бензальдегида, полученного в стадии А, растворяют в 50 мл этанола. К раствору добавляют

26 г этитгового . эфира ацетоуксусной кислоты и

10 мл концентрированного аммиака. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 19 час.

При.охлаждении до комнатной температуры реакционная смесь кристаллизуется. Кристаллический продукт отделяют, промывают этанолом и сушат при температуре 60 С. Получают 21,3 r сырца 4.- (орта - (1 - хлорпрол - 1 - енилокси) - фенил) - 2,6

- диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дипщропиридина. Чистый продукт получают перекристаллизацней из иэопропилового эфира. Температура плавления этого чистого продукта составляет

1 18 С.

Вычислено, %: С 62,92; Н6,24; М 3,3; Cl 8,44.

С zН ь05NCI

Найдено, Я,: С 62,78; Н 6,38; N 3,30; CI 8,68.

Пример 9. 4 - (Орто - (3 - трет - бутиламино-2 - оксипропилокси) - фенил) - 2,6 - диметил - 3,5 .

-диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин и его хлоргидрат.

4,8 г хлоргидрата орта - (3 - трет - бутиламино-2 - оксипрош1локси) - бензальдегида растворяют в

20 мл этанола. К раствору добавляют 4,5 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 мл концентрированного аммиака. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

20 час. Затем растворитель упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с эфиром и получают 3 г продукта; т.пл. 212-213 С.

Хлоргидрат - 4 - (орта - (3 - трет - бутиламино-2 - оксипропилокси) - фенил) - 2,6- диметил- 3,5-диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридина имеет т.пл. около 140 С.

Вычислено,%: С 61,10; H7,69; N 5„48; CI 6,93.

С 6Нз вОь )Ч, НСI.

Найдено, %: С 61,07; 61,14; Н 7,58; 7,74;

N 5,41; 5,39; Cl 7,10; 6,95.

Пример 10, 4 - (Орто - N - этилпирролипинил - 2)- метилоксифенил) - 2,6- диметил- 3,5диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин.

Аналогично примеру 1 из 10,3 r 2 - (N-этилпирролидинил - 2 - метилокси) - бензальдегида и

11,S г этилового эфира ацетоуксусной кислоты получают 4,7 г чистого продукта, т,пл.80-83 "С изопропилового эфира. Этот продукт достаточно хорошо растворяется в разбавленном растворе соляной кислоты, в результате чего получается хлоргидрат.

Вычислено, %: С 68,39; Н 7,94; N 6,13. 26Н36О5 )ч2.

Найдено, %: С 68,37; Н 7,45; и 5,96.

Формула изобретения

Способ получения 4 - арил - 1,4 - дигидропиридинов общей формулы х н

R,ООС (.()qR, l5

На1 НО) ипи

Ha 1 HO1 5 где Hal обозначает атом галогена, à R5 представляет собой радикал циклопропилоксила, низшего

4" алкенилоксила, низшего алкинилоксила, низшего циклопропилалкоксила, низшего галогеналкенилоксила или низшего аминоалкоксила формулы

-0- СН -СНОН - СН -NH- низший алкил

2 4 или ниэшии апнип

50 илиих солей,отличающийся тем, что бензальдегид общей формулы ХСНО где Х указан выше, подвергают взаимодействию с бетакетоэфиром общей формулы

55 НзСОСН СООВ1 где R и R3 указаны выше, и амином общей формулы

R4 N) 2ð где R указан выше, I

60 в среде инертного органического растворителя

20 Я, где R, и Rq представляет собой низший алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, который может быть как незамещен, так и замешен галогеном, гидроксилом, 25 аминогру шой, алкиламино; диалкиламинот алкоксил- и алкоксиалкоксильной группой, в которых алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода.;

R3 — низший алкил, содержащий от 1 да

6 атомов углерода;

30 R4 — водород, или низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, который может быль замешен аминогруппой, и Х выбирают из группы На(575025

Составитель В. Ковтун

Техред Н. Андрейчук

Корректор А Власенко

Редактор Л. Герасимова

Заказ .277б/698

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Фюяал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 о например этанола, ври температуре 50 — 150 С, с последующим выделением целевого продукта в виде основания щи соли.

Источники информации, принятые во внимание р экспертизе:

1. Патент США Р 3485847, кл. 260 — 295,5, 1969.