Способ получения производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей
.Способ получения производных З-амино-1-бензоксёпина общей формулы I V ..в R где R и Rj, независимо друг от друга - водород, С -С -алкил, незамещенный или замещенный фенилом, или Сл - Си-алкил, содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из Rxj и R j, - водород или С - С -алкил, а другой из лих - С2 - Са-алкил, имеющий на конце в качестве заместителя группу - В которой К и Rg независимо друг от друга - водород или С - Сс-алкил, или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны , образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо; один из Нз и R4 - водород, а другой из них - оксигруппа,. или оба R и R совместно - кислород; Rg- и R независимо друг от друга - водород или галоген, С - С -алкил или С С -алкоксигруппа , или их стереоизомеров , или их солей, о т л и ч. а и и с я тем, что производное 3-амино-1-бензоксепинона-5
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
-- ГОСУДЮСТаЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
AO ДЕЛАМ. ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ .
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАП":НТУ
М ф
"ь
И1
38 0 (21) 2953852/23-04 (22) 01.08.80 (31) P 2931399.3 (32) 02.08.79 (33) ФРГ (46) 07.05..83. Бюл. В 17 (72) Хайнрих- Вильхельм Олендорф, Клаус-Ульрих Вольф, Вильхельм Кауп-. манн и Хеннинг Хайнеманн (ФРГ) (71) Кали-Хеми Фарба ГмбХ (ФРГ) (53) 547 ° 841(088.8) (56)(.Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. 1 .2. М.; ИЛ, 1954, с. 195. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
3-И4ИНО-1-BEHSOKCEIINHA ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОИЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных
3-амино-1-бензоксецина общей формулы I где R и R независимо друг от друга — водород, С -С -алкил, незамещенный или эамещеннйй фенилом, или
С вЂ” С -алкил, содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из R и R< — водород или С вЂ” С -.алкил, а другой из иих — С .- C -алкил, имеющий на конце в качестве заместителя группу
NRqRII, в которой В и R В незави симо друг от друга - водород или
C — С -алкил, или R< . и R< вместе .5 с атомом азота, с которым они связа-. ны, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или.морфолиновое кольцо; один из R3 и Н . -.водород, а другой из них - оксигруппа,,или оба R> и
R4 совместно . — кислород; НК. и R. независимо друг от друга — водород
„„SU„„1017170 А
3(51) C 07 D 313/08 // A 61 К 31/335 или галоген, С вЂ” С -алкил или С
С4-алкокснгруппа, или их стереоизо-меров, или нх солей, о т л и ч. а юшийся тем, что производное
3-амино-1-бензоксепинона-5(2Н) общей формулы II где R., Rà НФ и Н6 имеют укаэанные
4 значения, подвергают восстановлению боргидридом натрия при рН 4-7 или натрийциан-g боргидридом при рН 3-4 при температуре от 0вС до температуры окружаю- Д) щей среды или каталитическому гидрированию водородом в присутствии ни %, келя Ренея, предпочтительно при давлении водорода 2-150. бар, в среде Я протонного растворителя, предпочтительно этанола или иэопропанола, н выделяют целевой продукт формулы где R>- водород и R4-оксигруппа, в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоизомеров, или соединение формулы Il подвергают восстанов- м ф ленив натрийцианборгидридом при рН 4-6 при температуре от 0 С до о температуры окружакщей среды или «ф каталитическому гидрированию водородом, предпочтительно при давлении водорода 50-150 бар, в присутствии никеля Ренея в среде апротонного растворителя, предпочтительно толуо- Ф ла или бензола, и выделяют целевой продукт формулы I, где R и R4 совместно - кислород, в свободном виде или в вйде соли, или переводят его в соединение формулы I, где R> - soдород и Rq — оксигруппа, действием натрийборгидрида, литий -боргидрида, литийалквюгидрида, натрий-Бис-(2-
-метоксиэтокси)-алюмогидрида или
1017170 Г 2 (1) 1
В5 Г 2 (3O) .6
50 литийтри gngop-бутилборгидрида в, нейтральной среде или натрийцианборгидрида в сильнокислой области значений рН и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли, Изобретение относится к способу получения новых соединений: производных 3-амино-1-бенэоксепина общей формулы
Я6 0
10 где R и В независимо друг от друга водород, С вЂ” C5-алкил, незамещенный или амещенный фенилом, или С вЂ” С -алкил, содержащий на концах в качестве заместителей метоксильные остатки, или один из R„. и R — водород или С1 — С -алкил, а другой иэ них С2 — C -алкил, имеющий на конце в качестве заместителя группу -И„ в которой R> и R 9 независимо друг от друга — водород или C — C -алкил,20 или R и R вместе с атомом азота,,с которым они связаны, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или Морфолиновое кольцо; один иэ R + и В водород, а другой из них — оксигруппа, или оба R. и В4 совместно— кислород ВГ и В6 независимо друг от друга — водород или галоген, С.
С4-алкил или C — С4.-алкоксигруппа, или их стереоиэомеров, или их солей ° 30
Эти соединения обладают фармакологической активностью, оказывая хорошее действие на подвижность мышц желудка.
Известен способ получения 2-этил-4-оксихромана или 2-этилхромана каталитическим восстановлением 2-этилхромена в присутствии никеля Ренея 1).
Цель изобретения — получение новых производных 3-амино-1-бензоксепина общей формулы I, обладающих ценными биологически активными свойствами.
Укаэанная цель достигается способом, который заключается в том, что производное 3-амино-1-бензоксепинона-5(2Н) общей формулы
45 где R R R и R 6 имеют указанные значения, или в виде стереоизомеров, или соединение формулы 1, где R u R водород, переводят в соединение I, где R7 — водород . или С„ - С -алкил и Rg — С вЂ” С -алкил. ф подвергают восстановлению боргидридом натрия при рН 4-7 или натрийцианборгидридом при рН 3-4 при температуре от 0 С до температуры окружающей среды или каталитическому гидрированию водородом в присутствии никеля Ренея, предпочтительно при давлении водорода 2-150 бар, в среде протонного растворителя, предпочтительно этанола или изопропанола, и выделяют целевой продукт формулы где R — водород и R4 — оксигруппа, в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоиэомеров, или соединение формулы П подвергают восстановлению натрийцианборгидридом при рН 4-6 при температуре от 0 С до температуры окружающей среды или каталитическому гидрированию водородом, предпочтительно при давлении водорода 50-150 бар, в присутствии никеля Ренея в среде апротонного растворителя, предпочтительно толуола или бенэола, и выделяют целевой продукт Формулы I, где R> и R4 совместно — кислород, в свободном виде или в виде соли, или переводят его в соединение формулы I, где R — водород и R — оксигруппа, действием натрийборгидрида,.литийборгидрида, литийалюмогидрида, натрий-ди".. †(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида или литийтри-8Wop-бутилборгидрида в нейтральной среде или натрийцианборгидрида в сильнокислой области значений рН и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли, или в виде стереоиэомеров, или соединение формулы I где R и R< — водород, переводят в соединение формулы Т, Где В7 — водород или С вЂ” С
-алкил и Rg, — С вЂ” С -алкил.
Производные 3-амино-1-бенэоксепина формулы 1, в которых один из двух остатков R> и. R представляет собой атом водорода, а другой из них обозначает гидроксильную группу, могут быть разделены на рацематы с цис- или проис -конфигурацией карбинольного остатка и аминоостатка.
Соединения формулы 1 содержат по крайней мере один хиральный атом углерода и находятся в D- или Ь-форме, а также в виде рацемической смеси.
- 1О1717О
В одну стадию происходит гидрирование двойной связи, расположенной в положении 3, 4,и восстановление
5-кетогруппы в расположенную в положении 5 гидроксильную группу в том случае, когда соединение формулы П восстанавливают боргидридом натрия . в нейтральной или слабокислой среде, в особенности в области значений рН от 4 до 7, или цианборгндридом натрия в кислой среде, преимуществен но.при значениях рН от 3 до 4..В качестве растворителя могут быть применены, например,,диоксан, тетрагидрофуран, диметилфорамид, диметиловый эфир этиленгликоля или диме-. тиловый эфир диэтиленгликоля. Кроме того, могут быть применены такие низкомолекулярные спирты, как метиловый спирт, этиловый спирт и изопропиловый.спирт. Для создания эна- 20 чения рН, лежащего. в благоприятной области, могут быть применены такие органические или неорганические кислоты, как, например, уксусная кислота, паратолуолсульфокислота, бензолсульфокислота, соляная кислота, или серная кислота.
Одновременное гидрированне и восстановление также происходит в том случае, когда соединение формулы II 30 подвергают восстановлению водородом в присутствии. никеля Ренея в среде протОнного растворителя, в качествекоторого преимущественным образом применяют этиловый или -изопропило- 35 ,вый спирт.
При этом образуется рацемический
2,3,4,5-тетрагидро-З-амина-1-бензоксепинол-5 формулы Т. Он может быть выделен из реакционной смеси в фор.ме свободного основания или в виде 40 соли с кислотой.
Для разделения на рацематы сь ис-и, соответственно,и ри с -конфигурациями карбинольных остатков и аминоостатков полученное свободное основание45 или его аддитйвиая соль с кислртой известными способами может быть подвергнута фракционной кристаллизации в подходящем растворителе, в качестве которого может быть применен, напри- 50 мер, низший сйирт. Предпочтительно в качестве кислоты при получении соли используют малеиновую кислоту, паратолуолсульфокислоту и циклогексиламиносульфокислоту. Разделение изо-. 55 меров может быть произведено с помощью хроматографии свободного основания подходящим растворителем на силикагеле или окиси алюминия.
Рац. -ц;уо- H рац .. -Ф ррнс-2 r 3, 4, 5- 60
-тетрагидро-3-амико-1-бенэоксепино- лы-5 формулы 1 в результате взаимодействия с подходящей оптически ак- тивной кислотой, например винной кислотой, О,о -дибензоилвинной кисло-65 той, миндальной кислотой, ди-О-изопропилиден-2-оксо- -гулоновой кисло-. той, и последующей фракционной кри- сталлизации полученной соли могут быть разделены на оптически активные антиподы. Из этих солей могут быть выделены свободные основания, которые при желании могут быть переведе-. ны в пригодные с фармакологической точки зрения соли. В результате перекристаллизации из такого растворителя, как низший спирт и/или простой эфир, рацемические соединения и их изомеры, а также их аддитивные соли с кислотами могут быть очищены.
I èäðèðoâàíèå расположенной в положении 3, 4 двойной связи в соеди- нениях формулы П проводят в слабокислой среде, преимущественным образом при значениях рН от 4 до 6, при применении цианборгидрида натрия в таком растворителе, как, например, низший спирт, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля. В качестве подходящей кислоты применяют, например, уксусную кислоту, паратолуол-. сульфокислоту, бензосульфохислоту, соляную или серную кислоту. Гидрирование.водородом в присутствии никеля
Ренея в такам апротонном раствори-. теле, как толуол или бензол, равным образом приводит к селективному гидрированию 3,4-двойной связи в соединениях формулы П. В результате взаи модействия с кислотой в среде .органического растворителя могут быть получены аддитивные соли производных рац.-3-амина-3,4-дигидро-1-бенэокеепинона-5 (2H). Разделение на оптически активные антиподы может быть1осуществлено описанными способами.
П р и и е р 1 . K охлажденному на-;бане со льдом раствору 18,8 г (0,1 моль) 3-метиламино-1-бенэоксепинона-5(2Н) в смеси, состоящей из
125 мл диоксана и 125 мл уксусной кислоты, прибавляют при охлаждении ". небольшими порциями боргидрид. натрия до завершения. реакции (0,4 моль): рН 4-5. Затем реакционный раствор выливают в воду со льдом, смесь доводят до щелочной реакции посредством прибавления углекислого натрия, после чего производят экстрагирование дихлорметаном. Органический раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают 16,4 r (85% от теоретического) рац.-2,3,4,5-тетрагидро-3-.
-метиламино-1-бензоксепинола-5 в виде маслообразного остатка.
Температура плавления гидрохлорида полученного соединения составляет
152-1570C (из изопропилового спирта) 1017170
Для разделения изомеров полученный описанным способом маслообразный продукт растворяют в изопропиловом спирте и раствор смешивают с избыточным количеством малеиновой кислоты.
В результате фракционной кристаллизации малеината из изопропилового спирта и последующего переведения полученного соединения в гидрохлорид получают гидрохлорид рац. — ис -2,3,4, 5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5, температура плавления которого составляет 190 С (метиловый спирт) диэтиловый. эфир, и гидрохлорид рац.-7Раис — 2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5, 15 температура плавления которого 170173 С (метиловый спирт) дизтиловый эфир.
Эти соединения формулы I, которые сами обладают ценной фармакологичес- 2() кой активностью, представляют собой промежуточные продукты, применяемые для получения соответствующих 5-гидроксисоединений формулы I. Восстановление кетогруппы может быть осуществлено с применением обычных восстансвителей, например, в нейтральной области значений рН с применением боргидрата натрия, боргидрата лития, литийалюминийгидрида, натрий-doc-(2-метоксиэтокси)-алюминийгидрида или три-Ютор-бутилгидрида лития или в сильнокислой области значений рН с . применением цианборгидрида натрия в указанных растворителях и при при.менении указанных кислот для поддержания требуемого значения рН. При этом посредством выбора подходящего растворителя и восстановителя может
- быть достигнуто увеличение количества желаемого рацемата.
Пример 2. 18,8 г (0,1 моль)
3-метиламино-1-бензоксепинона-5(2Н) перемешивают с 40 г никеля Ренея в
400 мл этилового спирта в течение
5 ч при давлении водорода 55 бар. 45 . Непосредственно после этого от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, от фильтрата отгоняют растворитель, в результате чего получают 7,7 r (40% от теоретического) 5Р рац.-2,3,4,5-тетрагидро-З-метиламино-.
-1-бензоксепинола-5 в виде маслообразного остатка. По аналогии с описанным полученное соединение может быть разделено на изомеры. 55
Пример 3. К раствору 94,2 г (0,5 моль) 3-метиламино-1-бензоксепинона-5(2Н). в смеси, состоящей из
300 мл диоксана. и 300 мл ледяной уксусной кислоты, при охлаждении прибавляют небольшими порциями
18,9 r (0,3 моль) цианборгидрата натрия таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала
25 С. Непосредственно после этого 5 реакционную массу перемешивают прч комнатной температуре до авершения реакции, после чего реакционный раствор выливают в воду со льдом, смесь доводят до щелочной реакции посредством прибавления углекислого натрия и затем производят экстрагирование дихлорметаном. Органическую фазу промывают насьиценным раствором поваренной соли и сушат над сернокислым натрием. Посредством введения в раствор хлористого водорода осаждают гидрохлорид рац.-З-метиламино3,4-дигидро-1-бензоксепинона-5(2Н), который непосредстэенно после этого отфильтровывают. Выход продукта составляет 89, 9 г(79% от теоретического), т.пл. 184-186 С (метиловый спирт/диэтиловый эфир).
Пример 4.4 К раствору 2,3 г (0,01 моль) 3-(Н-бутиламино)-1-бензоксепинона-5(2Н) в 10 мл метилового спирта прибавляют следы бромкрезолового зеленого. К смеси по каплям прибавляют раствор хлористого водорода в метиловом спирте (3 н.) до перехода индикатора (рН 4-6). Непосредственно после этого к смеси медленно прибавляют при комнатной температуре раствор 0,65 г цианборгидрида натрия (0,01 моль) в 10 мл метилового спирта, после чего реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 1-2 ч до .завершения реакции. При этом посредством прибавления по каплям раствора хлористого водорода в метиловом спирте поддерживают желтую окраску индикатора. Затем раствор упаривают, остаток экстрагируют водой, посредством прибавления диметиламина реакцию раствора доводят до щелочной, после чего производят.экстрагирование диэтиловым эфиром. Эфирные растворы объединяют и сушат над сернокислым натрием. Посредством введения в раствор хлористого водорода производят осаждение гидрохлорида рац.-3(н-бутиламино)-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2Н). Полученный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход продукта составляет.
2,0 r (74,1% от теоретического), т.пл. 154-158 С (изопропиловый спирт/диэтиловый эфир).
Пример 5. 27,9 r (0,1 моль)
3-фенэтиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н) перемешивают с 25 r никеля Ренея в
350 мл толуола в течение 20 ч при давлении водорода 150 бар.
Непосредственно после этого .от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, от фильтрата отгоняют растворитель и остаток экстрагируют метиловым спиртом. Посредством введения в раствор хлористого водороца получают 14,6 r (46% от теоретичес10171 70
171-175
107-109
148- 50
150-157
50
60 кого) гидрохлорида рац.-З-фенэтиламино-3,4-дигидро-l-бенэоксепинона-5(2Н) с температурой плавления
160 С (разл.) иэ метилового спирта.
Пример 6. Способами, описанными в примерах 3-5, соединения
3-Метиламино-7-метил-1-бенэоксепинон-5(2Н)
3-Метиламино-7-этил-1-бенэоксепинон-5(2Н)
3-Метиламино-7-бром-1-бензоксепинон-5(2Н)
З-Метиламино-7-метокси-l-бензок-. сепинон-5 (2Н)
3-Метиламино-8-метокси-1-бензоксепинон-5(2Н) 15
3-Пирролидино-N-. бензоксепинон-5 (2Н)
З-Метиламино-7,8-дихлор-l-бензоксепинон-5(2Н)
З-Метиламино-7,8-диметил-l-бензо- 20 ксепинон-5(2Н)
3-Иэопропиламино-1-бенэоксепинон-5(2Н)
3-Бензиламино-1-бензоксепинон-5 (2Н) 25
3-Диметиламино-1-бенэоксепинон— 5 (2Н)
3-Пиперидино-1-бе нзоксепинон-5 (2Н)
3-Морфолино-1-бенэоксепинон-5 (2Н) 30
3-(4 -Диметиламинопропиламино)-7-хлор-1-бенэоксепинон-5(2Н)
3-(-Диметиламинопропиламино)-1-бенэоксепинон-5(2Н)
3-(p-Диметиламиноэтиламино)-1-бензоксепинон-5(2Н)
3-Амино-1-бенэоксепинон-5(2Н)
3-(Q-Метоксизтиламино)-1-бенэоксепинон-5(2Н) переводят в следующие соединения: т.пл., С 40
Гидрохлорид рац.-З-метиламино-3,4-дигидро-6-метил-1-бенэоксепинона-5(2Н) 183-185
Гидрохлорид рац.-3метиламино-3,4-дигидро-7-зтил-1-бен зоксепинона-5(2Н) 146-148.
Гидрохлорид рац.-3метиламино-3,4-дигидро-7-бром-1-бензоксепинона-5(2Н) 193-195
Гидрохлорид рацтЗ-
-метиламино-3,4-дигидро-7-метокси-.l- 55
-бензоксепинона-5 (2Н) 178-180
Гйдрохлорид рац. -3-метиламино-3,4-дигидро-8-метокси-1-бензоксепинона-.-5 (2Н) 168-170
Гидрохлорид рац.-3— пирролидино-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2Н) 128-130 65
Гидрохлорид рац.-3метиламино 3 4 ди гидро-7,8-дихлор-l-.
-бензоксепинона-5(2H) 194
Гидрохлорид рац.-З-метиламино-3,4-дигидро-7,8-диметил-l-бенэоксепинона-5 (2Н) 206
Гидрохлорид рац.-3-изопропиламино-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2H)
Гидрохлорид рац.-З-бенэиламино-3,4-ди". гидро-1-бенэоксепинона-5(2H) 141-145
Малеинат рац.-З-диметиламино-3,4-дигидро-1-бензоксепинона-5(2Н)
Гидрохлорид рац.-З-пиперидино-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н) 154-156
Гидрохлорыд рац.-З-морфолино-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2Н)
Моногидрат дигидрохлорида рац.-З (Э -диметиламинопропиламино)-3,4-дигидро-7-хлор-1-бенэоксепинона-5(2Н) 150-154
Дигидрохлорид рац. †.3†(g-диметиламинопропиламино)-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н): 154-158
Дигидрохлорид рац. -3— (P -диме тил амин оэ тиламино) — 3, 4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н)
Гидрохлорид рац.-З-амино-3,4-дигидро-l-бензоксепинона-5 (2Н) 211
Гидрохлорид рац.-3†(ф-метоксизтиламино) — 3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5 (2Н) 133-135
Пример 7. К раствору 33,5 г (0,1 моль) дигидрохлорида рац.-3†(-диметиламинопропиламино)-3,4-дигидро-1-бенэоксепинона-5(2Н) в
300 мл метилового спирта при охлаждении прибавляют небольшими порциями боргидрид натрия до завершения реакции рН 7. Затем реакционный раствор подкисляют посредством прибавления соляной кислоты и производят упаривание досуха. Полученный остаток экстрагируют водой, раствор деводят до щелочной реакции посредствок
1017170
10 прибавления водного раствора аммиака, после чего производят экстраги- ° рование дихлорметаном. После промывки органического раствора насыщенным раствором поваренной соли, сушки над сернокислым натрием и упаривания получают 23,8 r (90% от теоретического) рац.-2,3,4,5-тетрагидро-3†(-диметиламинопропиламино)-1-бензоксепинола-5 в виде маслообразного остатка.
С помощью хроматографии на силикагеле и последующего образования дималеината получают дималеинат рац.-ЦаС-2,3,4,5-тетрагидро-3-(э-диметиламинопропиламино)-1-бензоксе- 15 пинола-5 с температурой плавления
169-170 С (метиловый спирт) и дималеинат рац.- мраис-2,3,4,5-тетрагидро-3-(-дйметиламинопропиламино).-1-бензоксепинола-5 с температурой 20 плавления 157-159 С (метиловый спирт) .
Пример 8. К нагретому до температуры кипения раствору 80 г (0,5 моль) рац.-3-метиламино-3,4-.
-дигидро-1-бензоксепинона-5(2Н) в смеси, состоящей из 550 мл толуола и 300 мл гексана, прибавляют по каплям 550 мл 1 M три-8mop-бутилборгидрида лития в тетрагидрофуране таким образом, чтобы раствор поддерживался в состоянии кипения. После завершения прибавления по каплям указанного раствора реакционную массу нагревают при температуре кипения в течение последующего часа.
После охлаждения реакционную смесь доводят до кислой реакции посредством прибавления по каплям метанольного раствора хлористого водорода, непосредственно после этого мета- 40 нольную фазу отделяют и смесь толуола и гексана еще раз экстрагируют метонольным раствором хлористого водорода. Экстракт упаривают, оста-. ток экстрагируют дихлорметаном и 45 раствором углекислого натрия (10%), органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым натрием и упаривают досуха. В результате получают 67,6 г 50 (70%.от теоретического) рац.-2,3,4, 5-тетрагидро-З-метиламино-1-бензок-, сепинола-5 в виде маслообразного остатка, в котором содержится 32 ч. рац.-pic-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил- 55 амино-1-бензоксепинола-5 и 18 ч. рац.-Эймс-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5. Указанные соединения можно разделить и охарактеризовать по аналогии с описанным.
Пример 9. К раствору 3,9 r (0,02 моль) рац.-жрс мс-2,3,4, 5-тетра агидро-3-метиламино-1-бензоксепинола-5 в 80 мл ацетонитрила и 17,1 мл 65 водного раствоРа формальдегида (35Ъ) прибавляют 3,9 г (О, 06 моль) цианборгидрида натрия. Непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют 2,1 мл ледяной уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение
2,ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляют
270 мл диэтилового эфира, промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный остаток растворяют в метиловом спирте, после чего производят выделение рац.-®/жМ-2,3,4,5-тетрагидро-З-диметиламино-1-бензоксепинола-5 в виде малеината. Выход продукта составляет 3,9 г (60% от теоретического), т. пл.
157-158 С (метиловый спирт/диэтиловый эфир) °
П р и м е .р 10. По аналогии с описанными примерами из
3-Амино-1-бензоксепинона-5(2Н)
3-(-бутиламино)-1-бенэоксепинона-5(2Н)
3-Бензиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)
3-Фен этиламино- 1- бе из ох сепи нона-5 (2Н)
3-Диметиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)
3-Диэтиламино-1-бензоксепинона-5 (2Н)
3-Пирролидино-1-бензоксепинона-5 (2Н)
3- Пип ериди но-1- бе из о к сепи ион а-5 (2Н)
3-Морфолино-1-бензоксепинона-5 (2Н)
3-Мети лами но-7-э тил-1- бен зоксепинона-5(2Н)
3-Метиламино-7-хлор-1-бензоксепинона-5(2Н)
3-Метиламино-8-хлор-1-бензоксепинона-5 (2Н)
3-Метиламино-7-бром-1-бензоксепинона-5(2H)
3-Метиламино-7-метокси-1-бенэоксепинона-5(2Н)
3-Метиламино-7-хлор-8-метил-1-бензоксепинона-5(2Н)
3-(ф-Диметиламинопропиламино)-7-хлор-1-бензоксепинона-5(2Н)
3-(P, P -Диметил") -диметиламинопропиламино)-1-бензоксепинона-5 (2Н)
3- Я-Метоксиэтиламино)-1-бензоксепинона-5(2Н)
3-Метиламино-7-метил-1-беиэоксепинона-5(2Н)
3-. Метиламино-8-метокси-1-бенэоксепинона-5(2Н)
З-Метиламино-7,8-дихлор-1-бенэоксег.инона-5(2Н)
З-Метнламино-7,8-диметил-1-бензоксепинона-5(2Н) получают следующие соединения:
1017170
12 т пл., С
160-162
148-150
187-189
35
45
178-179 65
Гидрохлорид рац.-Ф с-2,3.,4,5-тетрагидро-3 амино-1-бензоксепинола-5 222 (Разл.)
Гидрохлорид рац.- 5
- э,Мн -2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-apmHo-1-бенэоксепинола-5
Толуол-4-сульфонат 30 рац.-цис-2,3,4,5- . тетрагидро-3- (й;
-бутиламино)-1-бензоксепинола- 5
Толуол-4-сульфонат !5 рац.- -2, 3; 4, 5-тетрагидро-3- (М-бутиламино)-1-бензоксепинола-5
Малеинат рац.-Ви -.
-2,3,4,5-тетрагкдро-3-бензиламино-1-бенэоксепинола-5 176-178
Малеинат рац.-мфнзес-2, 3,4,5-тетрагид25 . ро-3-беизиаамино-1-бензоксецииола-5 133-135
Малеинат рац.-цас"
-2,3,4,5-тетрагидро-3-фенэтиламино-1-бензоксепинола-5 162-164
Иалеинат рац.-ифаЖ -2,3,4,5-тетрагидро-3-фенэтиламино-1-бензоксепинола-5 182-184
Малеинат рац.- Цйс-2,3,4,5-тетрагидро-3-диметиламино-1-бенэоксепинола-5 176-179
Малеинат рац.-ФФ ОМ -2,3,4,5-тетрагидро-3-диметияаиино-1-бенэоксепинола-5 157-158
Толуол-4-сульфонат . рац.-fpcc-2,3,4,5-тетрагидро-3-диэтиламино-1-бензоксепинола-8 . . 185-187 Толуол-4-.сульфонат рац. - зфаас-2, 3,.4, 5-тетрагидро-3-диэтил- . амино-1-бензоксепинола-5 130- 131
Толуол-4-сульфонат рац.авиа-2,3,4,5-тетрагидро-3-пирролидино-155
-бензоксепинола-5 163-165
Толуол-4-сульфонат рац.-Ф Фа/ю-2,3,4,5тетрагидро-3-пирролидино-1-бенэоксепинола-5 158-160 60
Толуол-.4-.сульфонат рац.-cue-2, 3, 4, 5-.
-тетрагидро-3-пиперидино-1-бен зоксепинола-5 онат, 4;5пипексе142-144 онат
5-тетОЛИНО»ола-5 154-156
242 (разл. ) Толуол-4-сульф рац. - ф аис 2, 3
-тетра гидро- 3ридийо-1-бвнэо пинола-5
Толуол-4-сульф рац.ЮЕИ-2,3,4, рагидро-3-морф
-1-бенэоксепин
Толуол-4-сульфонат рац.-ну амс-2,3 4,5-тетрагидро-3-морфолино-l-бензоксепинола-5 145-146
Гндрохлорид рац.-Яас-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-этил-1-бензоксепинола-5 138-140
Гидрохлорид рац..-wPczrtc»2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метнламино-7-этил-1-бензоксепинола-5 197-198
Гидрохлорид рац .. — и й-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-1-бензоксепинола-5 172-173
Гидрохлорид рац. —.
- с-2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-1-бензоксепинола-5
Гндрохлорид рац.- йс-2,3,4,5-тетра-. гидро-3-метиламино-8-хлор-1-бензоксепинола-5 194-195
Гидрохлорид рац.—
- асс 2,3, 4,5-тетрагидро-3-метиламино-8-хлор-1-бенэоксепинола-5 189-190
Гидрохлорид рац.-fplc- .
-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-бром-1-бенэоксепинола-5 186-188
Гидрохлорид рац.-m 2, 3, 4, 5-.тетрагид.ро-3-метиламино-7-бром-1-бенэоксепинола-5 . 243 (раэл.)
Гидрохлорид рац.- -2,3,4,5-тетрагидро- . вЂ;3-иетиламина-7-метокси-1-бензоксепинола-5 . . 198-200
Гидрохлорид рац.—
-Эф дмс-2,3,4,5-тетра.гидро-3-метиламино-7-метокси-1-бензоксепинола-5 . 223-225
Гидрохлорид рац.-,фа;. †. 2,3,4,5-тетрагидро-3-иетилаиино-7-хлор-8-метил-1- .
-бензоксеаинола-5 233 (разл.
14
13
1017170
198 (разл. ) 243 (раэл.)
168-170
151-153
122-124
162-164
132-133
199-200
204-205
152-153
139-141
245 (раэл.) 60 (разл. ) 65
Гидрохлорид рац.- " -2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-7-хлор-8-метил-1-бензоксепинола-5
Дигидрохлорид рац.—
-@ис-2,3,4,5-тетрагидро-3-(+-диметиламинопропиламино)-7-хлор-1-бензоксепинола-5
Дималеинат рац.-йис-2,3,4,5-тетрагидро-3- (P, P -диметил р=
-диметиламинопропиламино) †бензоксепинола-"
Дималеинат рац."
-я рпнс-2,3,4,5-тетрагидро-3- (P, ф -диметил-Я-диметиламинопропиламино)-1-бензоксепинола-5
Циклогексиламиносульфонат рац. nc — 2, 3, 4, 5-тетрагидро;3- Р-метоксиэтиламино) -1-бензоксепинола-5
Циклогексиламино сульфонат рац. -eipa
-2,3,4,5-тетрагидро-3(P-метоксиэтиламино)-l-бензоксепинола-, — 5
Гидрохлорид рац.—
-gee -2, 3, 4, 5- тетрагидро-3-метилами но- 7-метил-1- бен зок сепи нол-5
Гидрохлорид рац.—
-жрамс.-2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метиламино-7-метил-1-бензоксепинола-5
Гидрохлорид рац.—
-ФЯс-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-8-метокси-1-бенэоксепинола-5
Гидрохлорид рац.—
- Фс7Ас-2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-8-метокси-1-бензоксепинола-5
Гидрохлорид рац.—
-й сс -2, 3, 4, 5-тетра- гидро-3 метиламино (-7,8-дихлор-l-бенэоксепинола-5
Гидрохлорид-рац.—
- Ьфикис-2,3, 4,5тетрагидро-3-метиламино-7,8-дихлор-l-бензоксепинола-5 246
Гидрохлорид рац.—
-рис -2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метнламино-7,8-диметил-1-бензоксепинола-5
Гидрохлорид рац.—
- / с-2,3,4,5тетрагидро-3-метиламино-7,8-диметил-l-бензоксепинола-5 208 (разл.)
Пример 11. К раствору
1,9 г (0,01 моль) 3-метиламино-1-бензоксепин(2Н)-она в 10 мл метано— ла добавляют небольшое количество метилоранжа, после чего прибавляют к нему по каплям метанольный раствор хлористого водорода (- 3 н.) до изменения окраски индикатора. К подкисленному раствору медленно при комнатной температуре добавляют раствор 1,3 r (0,02 моль) цианборгидрида натрия в 20 мл метанола и перемешивают еще 6 ч до окончания реакции. При этом к нему добавляют по каплям метанольный раствор хлористого водорода таким образом, чтобы индикатор все время был окрашен в красный цвет (рН 3-4). Раствор упаривают, растворяют остаток в воде, добавляют диметиламин до щелочной реакции и проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Эфирные вытяжки объединяют и высушивают сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают рацемат 2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-1-бензоксепин-5-она в виде маслянистой жидкости.
Выход 71%, т. пл. 152-157 С (после перекристаллизации из изопропанола). Для разделения изомеров полученную маслянистую жидкость обрабатывают так же, как в примере 1.
Соединения формулы I или их соли обладают ценными терапевтическими свойствами, причем прежде всего они проявляют ярко выраженную активность при нарушении двигательной способности в желудочно-кишечном тракте.
В проведенных на животных экспериментах под их влиянием усиливаются перистальтические волнообразные движения желудка, причем частота движения уменьшается в пользу возникновения более сильных и более глубоко затянутых волнообразных движений.
Подобная активность проявляется в улучшенном опорожнении желудка.
Описание методов фармакологических исследований.
1. Острую токсичность за 7 сут определяли на белых здоровых NMRI-мышах после однократного введения препарата интраперитонеально. Расчет значения LQ>. производили через EDV посредством анализа проб.
2. Для определения перистальтики желудка крыс весом 200 r подвергнутых наркозу при применении кетамино-гидрохлорида (хилаэина), вводили в
Vena ugu1aris сосуд-катетер и в
1017170 г трахею — трахеальный катетер. В же- Н) рац. - ий;. - L2, 3, 4, 5-тетрагидролудок вводили желудочный зонд, кото -3-(и-бутиламино)) -1-бенэоксепин-5-ол рый через трехходовой кран соединя- Н ) pass,.-югра цС- (2,3,4,5-тетрагпдли с датчиком давления (P 23 DB). 1ро-3-(n.-бутиламино)) -1-бензоксепинЖелудок у пилоруса и у входа в желу- -5-osI док перетягивали лигатурной нитью. 5
7 ) рац.-цяс -t.2,3,4,5-тетрагидроЖелудок заполняли 3 мл 0,9Ъ-ного -3-морфолино3-1-бензоксепин-5-ол водного раствора хлористого натрия. 3 ) рац. -еграис- 2, 3, 4, 5-тетраПроизводимые желудком волнообразные гидро-3-морфолино3-1-бензоксепиндвижения непрерывно регистрировали -5-ол мультикордером Ватайабе (МС 641). 10 К) рац. — рис -(.2,3,4,5-тетрагидроДля определения активности исследуе- 3-пирролидино -1-бензоксепин-5-ол мых веществ последние растворяли в . K ) рац.-врраис-(.2;3,4,5-тетрафизиологическом растворе. хлористого гидро-3-пирролидинс3-1-бензоксепиннатРиЯ или сУспендиРовали в тилозе 5 ол
МН50, пРичем введение пРоизводили 15 L) рац.-барс -(2,3,4,5-тетрагидро интраперитонеально в дозе 20 мг/кг. .-5-фенэтиламино) -1-бензоксепин-5-ол
Затем сРавнивали возникающие до и Ls) р ц ðèsñ -2 3 4,5 тетрагид после введения веществ амплитуды и ро-5-фенэтиламино) — 1-бензоксепннчастоты волнообРаэных движений же- 5 ол лудка. 20 М) рац.- ис -1 2,3,4,5-тетрагидроОценка показала, что вскоРе пос- .-З-метиламино-7,8-дихлор) -1-бензоле введениЯ соответствУющих соедине- ксепин 5 ол ний фоРмУлы Т наблюдается значитель- М ) рац Я к ис -(2,3,4ф5 тетрагидное Увеличение амплитУД. Этот эффект ро-3-метиламино-7,8-дихлор)-1-бенков соединении с Различно выраженным 25 ксепин 5-ол понижением частоты приводит к улуч- N) paU - -(2 3 4 5-тетрагидрошенной проходимости желудка.
-3-амино) -1-бензоксепин-5-ол
По описанной методике исследова- Н!) „ †.(2 3 4 ли следующие соединения: гидро-3-амино-(-1-бензоксепин-5-ол
А) Рац.-раас -(2,3,4,5-тетрагидро- 30 0) рац.-био - 2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино -1-бензокеапин-5-ал . -3-диметиламино)-1-бензоксепин
A ) рац. Ж/хъйо-(.2,3,4,5-. тетра- О) ) рац. — ыраис — (.2, 3, 4, 5-тетрагидро-3-метиламино ) -1-бензоксепин- гидро-3-диметиламино J-1-бенэоксепин
-5-ол
1) рац.-3-метиламино-3,4-дигидроВ) Рац.-ЦМс - Г2,3,4,5-тетрагидро- -1-бензоксепин-5(2H)-OH
-3-метиламино3 -8-хлор-1 бензоксепин- 2) рац.-3-изопропиламино-3,4-ди35
-5-ол гидро-1-бензоксепин-5(2Н)-ОН
В ) рац.-Ocpasf< — E2,3,4,5-тетра3) рац.-3-бензиламино-3,4-дигидгидро-3-метиламино) -8-хлоР-1-бензок- ро 1-бензоксепин 5(2Н) сепии-5-ол
4) рац.-3-(1 -диметиламинопропилС) рац.-ййс — 2,3,4,5-тетрагидро- 40 амино) 3 4 дигидро-1-бензоксепин-3-изопропиламино -1-бенэоксепин- -5 (2Н) -ОН
-5-ол
5) рац.-3-диметиламино-3,4-дигидС ) Рац. -Ис/Р гис- 1,2, 3, 4, 5-тетрагид- ро-1-бензоксепин-5 (2Н) -ЦН ро-3-изопропиламино) -1-бензоксепин 6) рац.-3-() -диметиламинопропилD) Рац.-И сс - 2,3,4,5-тетрагидро- 45 амино)-7-хлор-3 4 дигидро-1.-бензоксе-3-бенэиламино)-1-бензоксепин-5-ол пин-5(2Н)-0Н
D ) рац. -&pass<- 2, 3, 4, 5- тетра- 7) рац.-3-(и-бутиламино)-3,4-дигидро-3-бензиламино)-1-бензоксепин- гидро-1-бензоксепин-5(2Н)-ОН
-5-ол
Данные проведенных на желудке изE) Рац.-фиС вЂ” 2,3,4,5-тетРагидРо- 50 мерений представлены в таблице.
-3-(Я"-диметиламинопропиламино) -1Из таблицы видно, что уже незна-бензоксепин-5-ол
Es) рац.-e аис -(2,3,4,5-тетрагид- чительные дозы соединени ф р у (у ) — — или их аддитивных солей с кислотами
-3-(f-диметиламинопропиламино)7-1и вызывают значительное усиление периF) ац. — юс †. 2,3,4,5-тетрагидро- стальтических волнообразны. д зных вижений желудка, причем высокая актив-3-диэтиламино)-1-бензоксепин-5-ол а-жи-2345 ность и незначительная токсичность ги о-3-диэтиламино3-1-бензоксепин- веществ .в гидро- -диэт шую переносимость организмом. Другим
) рац ° ф (2 3 4 5- агидро 60 преимуществом является быстро наблю-3-метиламино-7-xsIop)-1-бензоксепин- даемое пр я п аявление активности.
Наблюдаемая фармакологическая ак-5-ол
/э 1,2 3 4 5-тетрагид- тивность может быть объя б яснена тем
У
G ) рац.«&/эдас я фо мулы I устраняют о-3-метиламиМо-7-хлор)-1-бензоксе- что соединения фор ро- -мети
65 у человека нарушения желудочно-кипин-5 ол
1017170
18
342
3,0
5 6
12,7
31,0
8,8
285
9,6
200
4,0
4,5
272
13 0
6,3
23,0
664
12,5
21,0 .
7,6
12,4
113
31,0
22,9
32,0
664
Е шечных функций, например стеноз пилоруса, дуоденогастрический обратный ток, а также атонические состоя. ния ° Кроме того, благоприятный терапевтический эффект можно ожидать при различных функциональных расстройствах, которые приводят к болям ( в верхней части живота, тошноте, чувству полноты и другим неприятным ощущениям.К ним принадлежат симптомы
npH Ulcus vent;riñu11 и ulcus duocleni, при гастрите, и нервозных раздражениях желудка. Равным образом может "быть достигнута повышенная проходимость через желудок контрастного средства, что желательно в рентге( новской диагностике желудочно-кишечного тракта.
Лекарственные препараты содержат соединения формуды I или их фармакологически приемлемые соли в качестве биологически акт экого вещества в комбинации с обыЧными пригодными с фармакологической точки зрения ве1 ществами-носителями и/или разбавителями. Лекарственное средство может быть введено через рот или парентерально, причем оно может быть изго1 товлено в виде таблеток, капсул, ( сиропа, сухого порошка, растворов инъекций и вливаний или в виде суспензий. Но лекарственное средство ( также может быть приготовлено в виде суппозиториев. В большинстве. случаев предпочтительны препараты, которые, могут быть введены в организм через рот.
Дозировка соответствующего лекарственного средства зависит от раэ- . (личных факторов, в частности от типа и тяжести заболевания или от применяемого соединения. В большин=тве случаев при введении через. рот единичной дозы от 0,1 до 20 мг, пред.почтительно от 0,5 до 10 мг,достаточно для того, чтобы были получены удовлетворительные результаты.
Пример 12. Капсулы с 10 мг рац.-Юйс -2,3,4,5-тетрагидро-3-метиламино-l-бенэоксепинола-5, применяемого в качестве биологически активного вещества, имеют следующий состав, ч:
Биологически активное вещество l0
Лактоэа 65
Кук уру з ный к ра хм ал, высушенный 40
2О Растворимый крахмал 4
Стеарат магния 1
Биологически активное вещество см шивают с лактозой и кукурузным крахмалом. Приготовленную смесь увлажняют 5 153-ным водным раствором растворимого крахмала и производят :гранулирование. Влажную массу протирают через сито с отверстиями 1,6 мм, материал сушат при 40 С на решетчатой полке и непосредственно после этого протирают через сито с отверстиями 1,0 мм.
После смешения полученного гранулированного материала со стеаратом магния образовавшуюся смесь в количестве 120 мг перерабатывают в капсулы таким образом, чтобы каждая капсула содержала 10 мг биологически активного вещества.
19
1017170
Продолжение. таблицы
590
25,6
18,0
13,0
9,5
183
8,9
28,0
219 13,5
10,0 п.в.
11,0
26,0 п.в.
36 0
32,3 п.в..
Н
15,3
8,0 п.в.
0 п.в.
12,0 п.в.
2,2
10,0
9,7
К п.в.
18,3 п.в.
l2,6 п.в.
10,0
15,9 п.в.
22,0
6,9 п.в.
9,0
6,0 п.в.
8,1. п.в.
l2 0
30,0 п.в.
7,0
5,8 п.в. п.в.
8,0
17,2
1,6
8,0
137
16,0
2,6
183
7,0
3,6
253
25 0
3,7
272
1,3
12,0
285
29,0 .
296
3,4
28,0
6,6
ВНИИПИ Заказ 3404 52 Ти аж 418 Подписное е
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
О
20,0
21.0
