11- @ -(диазабицикло (4. @ . @ )алканил) @ -5 @ -дибензо-( @ , @ ) (1,4)диазепины,обладающие нейролиптическим действием

 

(Диазабицикло

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AB TOPCHONY СЗИДВТВ ЯСТВУ

CB;{CHg„ нг

-О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2923128/23-04 (22) 28.01.80 (31) WP С 07 D/216678 (32) 05.11.79 (ЗЗ) ГДР (46) 15.12.86. Бюл. У 46 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии AMH СССР и ФЕБ

Арцнаймиттельверк (ГДР) (72) А.М. Лнхошерстов, К.С. Раевский, А.В. Ставровская, А.П. Сколдинов (CCCP ) Росток Анжелика, Рюгер Карла и Ренерт Хельмут (ГДР) (53) 547.455(088.8) (56) Патент ГДР У 105614,кл. 12р, 6, опублик. 1974.

Авруцкйй Г.Я., Гурович И.Я. В кн.

"Вопросы психофармакологии, М., 1962, с. 199-209.

Патент СССР Ó 451247, кл. С 07 D 295/04, 1-970. (54) 11-(11-(ДИАЗАБИЦИКЛО(4.ш.0)АЛКАНИЛ)) -5Н-ДИБЕНЗО (в, е) (1, 4) ДИАЗЕПИ,SU„„1015618 A аР У С 07 D 243/14- А 61 К 31/55

НЫ, ОБЛАДАКЩИЕ НЕИРОЛЕПТИЧЕСКИМ ДЕЙСтВИЕМ (57) 11-(0-(Диазабицикло(4.ш.0)алканил)) -5Н-дибензо (в, е) (1,4) диазепины общей формулы где К Н или С1;

n — - число от 1 до 3, причем, когда КН, и 1, обладающие нейролептическим действием.

10 ll 5618

Фармакологическое изучение синтезированных соединений показало, что они являются нейролептиками с седативным действием, обладающими способ5 костью купировать состояния двигательного возбуждения и вызывать центральную миорелаксацию. Токсичность указанных соединений лежит в пределах характерных для известных нейролептиков, применяющихся в клинической практике. Фармакологическое изучение соединений выполнено на белых мышах и крысах по программе скринин- га соединений с предполагаемым психотропным действием. Соединения обнаружили выраженное нейролептическое и седативное действие при большой терапевтической широте. Эффективные дозы для наиболее активного соедине2б ния лежат в пределах 1/50 от ЛД

Соединения пролонгируют наркотический эффект тиопентал- и гексабарбитал натрия, обнаруживают отчетливое центральное миорелаксантное действие, подавляют двигательную активность и агрессивность экспериментальных животных, выявляемую по тесту драки.

Они обладают гипотермическим эффектом и в пределах доз между 2 и

30 20 мг/кг не вызывают каталепсию (см. табл.).

Способ получения новых соединений является аналоговым, основанным на реакции аминирования и заключается во взаимодействии соединения общей формулы

Цель изобретения — новые соединения, обладающие выраженным нейролептическим действием и лишенные по- 4 бочного экстрапирамидного эффекта.

Описываются 11-(Ч-(дназабицикло(4.m.0) алканил) -5H-дибензо(в,е) (1,4) диазепины приведенной структурной формулы, обладающие нейролептическим действием. Полученные соединения представляют собой твердые вещества основного характера, способные образовать соли с неорганическими и органическими кислотами. Их строение

55 подтверждено данными анализа оснований и солей и результатами определения молекулярного веса масс-спектроскопическим методом.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим нейролептической активностью.

Указанные соединения представляют собой 1 1-CН-(диаэабицикло(4.m.О)алканил)) -5H-дибензо(в,е)(1,4)диазепины общей формулы где К = Н или Сl; и 1, 2, 3.

Соединения общей формулы 1 обладают выраженной нейролептической активностью беэ побочного экстрапира мидного действия.

Известно, что некоторые 11-замещенные 5Н-дибензо(в,е)(1,4)диазепины обладают нейролептическим действием и одно из этих соединений — 8-хлор-ll-(N-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(в,е)(1,4)диазепин (клозапин) используется в медицине. Этот препарат, не вызывающий побочного экстрапирамидного действия, вызывает гипертонию и изменение картины крови (агранулоцитозы).

Другая группа нейролептиков, применяющихся в медицине — производные фенотиазина, обладает побочным экстрапирамидным действием.

3 где R имеет приведенные значения, с конденсированными пиперазинами общей формулы где и имеет указанные значения, в присутствии галогенидов, преимущественно тетрагалогенидов (хлоридов нли бромидов) металлов IV Б группы периодической системы или ванадия; мую форму и затем осаждают дооавлением водного аммиака. Иэ отделенной от металлических соединений реакцион ной смеси целевые соединения общей формулы l выделяют известным способом, а именно кристаллизацией.из упаренной реакционной смеси, и очищают известными способами, например перекристаллизацией из изопропанола.

Пример I. 8-Хлор-ll-(N-(1,4-диазабицикло(4.3.0)нонанил}) -SH-дибеизо(в,е)(l 4)диазепин.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, защищенным трубкой с хлористым кальцием и капельной воронкой, помещают 45 кл сухого толуола, 4,4 мл сухого аннзола и 3,8 г четыреххлористого титана, затем при охлаждении холодной водой прибавляют. по каплям 10,1 г !,4-диазабицикло (4,3,0) нонана в 5 мл толуола в течение !О мин. Реакционную массу перемешивают еще 5 мин, добавляют

4,89 г 8-хлор-10,11-дигидро-l)-оксо-5H-дибензо-(в,е) 0,4) диазепина s

3 мл толуола и затем 5,04 г 1,4-диазабицикло (4,3,0) нонана. Реакционную смесь в течение 0,5 ч нагревают до температуры кипения и выдерживают при кипении н перемешивании 3 ч. После охлаждения к реакционной массе добавляют 6 мл 25Х-ного водного аммиака, перемешивают и выпавший осадок отфильтровывают. Осадок снова помещают в колбу и экстрагируют при кипении 30 мл толуола. Осадок отфильтровывают, объединенные толуольные растворы промывают 3 раза по 25 мл воводного раствора аммиака, выпавшее вещество экстрагируют бензолом (3"

50 мл). Бензольный раствор промынике. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и сушат при температуре 80 С в течение 2 ч. Получают 5,1 г ола и высушивания (3 ч при 80 С и

2 ч при 110 С)выход составляет 4,1 г

3 I015618 4 образующиеся соединения общей формулы 1 действием физиологически.приемлемых неорганических или органичес-. ких кислот могут быть превращены в их соли кислотного присоединения.

При этом целесообразно соединения общей формулы ll! сначала преврати ь реакцией с галогенидами металлов в соответствующие металламинокомплексы, прежде чем прибавлять соединения !О общей формулы 11 к реакционной смеси.

Взаимодействие соединений общей формулы 1 l с металламинокомплексными соединениями проводят предпочтительно в присутствии связывающих образую-45 щуюся кислоту третичных аминов, таких как триэтиламин, пиридин, диметиланилин или в избытке соединений общей формулы lll. Относительные количества связывающих кислоту аминов 20 должно составлять по меньшей мере

1 моль, лучше 2 коля, на 1 моль выделяющегося при реакции галоидоводорода.

Необходимые металламинокомплексы получают взаимодействием галогенидов, преимущественно тетрахлоридов или тетрабромидов металлов IV Б группы периодическои системы, т.е. титана, циркония и гафния или ванадия, одна- З0 ко предпочтительно титана, с .пиперазинами общей формулы lll, предпочтительно в молярном отношении 1:4.

При получении комплекса целесообразно применять такие растворители, ко- З5 торые в дальнейшем могут быть использованы в качестве растворителя для реакции." При этом галогенид металла применяется в форме растворимых эфиратов, предпочтительно анизолдиэфира- 6 дой, а затем продукт трижды экстратов. гируют (один pas 50 мп и два раза

Взаимодействие проводят в инерт- 25 мл) разбавленным раствором соляной кых растворителях, таких как арома- кислоты (1 объем .концентрированной тические углеводороды, например то- НС! и 2 объема воды). Солянокислый луол или ксилол или галоидированных !> раствор выливают в 160 мл 12,5Х-ного алифатических илн ароматических уг- леводородах, таких как дихлорэтан, хлороформ, хлорбензол, бромбензол, дихлорбензол или в эфирах, -таких вают водой, бензол отгоняют, остаток как анизол. Температура реакции долж-!б растворяют в 30 мл 70Х-ного водного на быть в интервале между комнатной спирта и оставляют стоять в холодильтемпературой и !50 С, предпочтительно между 50 и 120 С.

По окончании реакции содержащийся в реакционной смеси обильный осадок SS вещества с т.пл. 95-102 С. После пе.нерастворимых металлических произ- рекристаллизации иэ абсолютного толуводных добавкой спиртов, например иэопропанола, переводят в раствориS !0156 (58% от теоретического), т.пл. 163164,5 С.

Найдено, %: С 68,01; 68,20;

Н 6,12; б,05; N 15,78; 16,03; Сl 9,86;

С Н,„Ы Cl

Вычислено, %.: С 68,08; Н 6,06;

N 15,88; Cl 10,05.

Малеат. 0,4 r полученного основания растворяют в 13 мл абсолютного 10 спирта и добавляют 0,13 г малеиновой кислоты в 1 мл абсолютного спирта.

К полученному раствору добавляют

39 мл абсолютного эфира и оставляют стоять. Осадок отфильтровывают, про- 15 мывают несколько раз абсолютным эфиром и высушивают в вакууме. Выход

0,44 r (83%), т.пл. 215-218 C (с разложением).

Найдено„ %: С 61,18; 61,44; 20

Н 5,49; 5,41; N 11,87; 11,95;

Cl 7,42, .7,56

Вычислено, Ъ: С 61,46; Н 5,37;

N 11,94; Сl 7,56.

Пример 2. 8-Хлор — 11-(N-(1,4-диазабицикло (4, 3, 0) нонанил} 1 -5Н-дибензо(в,e) (1,4)диазепин.

В трехгорлую колбу, снабженную

30 механической мешалкой, обратным холодильником, защищенньп1 трубкой с хлористым кальцием и капелькой воронкой помещают 45 мл сухого толуола, 4,4 мл сухого анизола и 3,8 г четыреххлористого титана, затем при охлаждении холодной водой прибавляют по каплям 10,1 r 1,4-диазабицикло (4,3,0)нонана в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивают еще

5 мин и добавляют 8,1 r триэтиламина. Дальнейшее проведение реакции и переработку реакционной смеси проводят, как в примере 1. Выход 2,9 r (41% от теоретического), т.пл. 162164 С.

Пример 3. 11-f N-(1,4-Диазабицикло (4, 3, 0) нонанил) ) -5Н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин получают конденсацией 4,32 r 10,1)-дигидро-ll-оксо-5H-дибензо-(в,е)(1,4)-диазепина с

1,4-диазабицикло(4,3,0)нонаном в присутствии 3,8 r четыреххлористого титана по методу, описанному в примере 1. Переработку и выделение целево" го продукта проводят так же, как в примерер 1. Выход 11-(Б-(1,4-диазабицикло(4,3,0)нонанил)) -5Н-дибензо-(в,е)(1,4)-диазепина после крисъ

18 таллизации из толуола и высушивания в течение нескольких часов при 90 С, а затем при 140-150 С составляет

2,7 г (42% от теоретического), т.пл.

186-188 С.

Найдено, %: С 75,53; 75,70;

Н 7,09; 6,88; N 17,69; 17,59.

Сер Нм1 14

Вычислено, %: С 75,44; Н 6,96;

N 17,60.

Пример 4. 8-Хлор-ll-(N-(.1,4-диазабицикло(4,4,0}деканил)1 -5Н-дибечзо(в,е) (1,4)диазепин.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, защищенным трубкой с хлористым калием и капелькой воронкой помещают 45 мл сухого толуола, 4,4 мл .сухого анизола и 3,8 г четыреххлористого титана. Затем при охлаждении холодной водой к смеси прибавляют по каплям 11,2 г 1,4-диазабицикло(4,4,0)декана в 5 мл толусла в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивают еще 5 мин, добавляют

4,89 г 8-хлор-10,11-дигидро-ll-оксо-5H-дибензо-(в,е)(1,4)-диазепина и затем раствор 5,6 F 1,4-диазабицикло (4,4,0)декана в 3 мл толуола. Дальнейшее проведение процесса и выделение целевого продукта проводят по примеру 1. Выход 8-хлор-ll-(N-(1,4-диазабицикло-(4,4,0)деканил)) -5Н-дибензо-(в,е)(1,4)-диазепина после перекристаллизации из толуола и тщательного высушивания 4,7 г (64,4% от теоретического), т.пл. 130-136 С.

Найдено, %: С 68,64; 69,01;

Н 6,24; 6,36; N 15,10; 15,02;

Cl 9,34; 9,42.

Вычислено, %: С 68,75; Н 6,32;

N 15,27; Сl 9,66.

Малеат. 0,1 r основания растворяют в 1 мл абсолютного спирта и добавляют раствор 0,03 r малеиновой кислоты в 0,3 мл абсолютного спирта. Затем добавляют абсолютный эфир до начала выпадения осадка. После стояния выделившийся осадок отфильтровывают, промывают несколько раз абсолютным эфиром и высушивают. Выход 0,09 г (69,2% от теоретического), т.пл.

205-211 Ñ (с разложением).

Найдено, %: С 62,26; 62,02;

Н 5,81; 5,77; N 11,71; 11,57.

Нейролептическая активность производных 5Í-дибенэо(в,е)(1,4)диепезинов: общей формулы тиаиость сое

А Гексабарбитал-иа1рий) иар»

КО9 (ЛРОлоыгирова яие) к и

2,0

С! 3,9

Нет эффекта

2,4

3,8

50 . 20. 40

Cl 2

Cl 3.

20 . 20

Нет эффекта Эффект иро- . l5 авллетсл иа уровне ток-. сичвскик доэ

7 1015

Вычислено, Х: С 62,17; Н 5,63;

0 11,60.

П. р и м е р 5. 8-Хлор-11-!0-(1,4-диаэабицикло(4,5,0)ундеканил)1 -5H-дибенэо-(в,e)(1,4)-диаэепин.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратнмч холодильником, защищенным трубкой с хлористым кальцием и капельной ворон- !0 кой помещают 45 мл сухого толуола, 4,4 мл сухого аниэола и 3,8 г четыреххлористого титана. Затем к смеси при охлаждении холодной водой прибавляют по каплям 12,34 г 1,4-диаэабицикло(4,5,0)-ундекана в 5 мп толуола в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивают еще 5 мин, добавляют

4,86 г 8-хлор-10,11-дигидро-ll-оксо-5H-дибензо(в,е) (1,4)днаэепина и затем 6,16 r 1,4-диазабицикло(4,5,0) декана в 3 мл толуола. Дальнейшее проведение реакции и выделение целе-, вого продукта проводят по примеру 1.

Выход 8-хлор-1!-jN-(1,4-диазабицикло 25 (4;5,0)ундеканил)1 -5Н-дибензо(в,е) (1,4)диазепина после перекристал618 8 лизации из толуола и тщательного высушивания 4,26 г (55,9Х от теоретического), т.пл. )40-)45о °

Найдено! Х: С 69,35; 69,45;

Н 6,43; 6,61; Н 14,53; 14,58;

Сl 9,18; 9,25.

Вычислено, Х: С 69,36; Н 6,61;

12 29

N 14,70; Сl 9,30.

Малеат. 0,1 г основания растворяют в 1 мл абсолютного спирта и добавляют раствор 0,03 г маленковой кислоты в 0,3 мп абсолютного спирта.

Затем добавляют абсолютный эфир .до начала выпадения осадка. После стояния выделившийся осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и высушивают. Выход 0,1 г (76,9Х от теоретического), т.нл. 185-19) С (с разложением).

Найдено, Х: С 62,08; 62,02;

Н 5,96; 5,92; Ч )1,01; 11,35;

Cl 7,19; 7,25.

Вйчислено, Х: C 62,84; Н 5,88;

16 %9 4 4

N 11,27; Cl 7,13101 5618

11рополженне i аблнцы ктивность соединений по раэличным тестам величина Е „, мгlх>

Соединенй

ЛД мыши, мг/кг

R n C A

Каталепсия (крысы) Вращающийся стержень

I30

3,5

2>3 I>83 3,2

Аиннаэнн

Илоэапин .

2,5

2,1 2,0 2,0 Нет эффекта

П р и м е ч а н и я. 1. Спонтанная двигательная активность.

2. G.Stille н соавторы, П Farmaco, 1971> т. 26, с. 603.

3. Машковский М.Д. и соавторы, фармакон. и токсикол. 1955, р I, с. 14.

Данные, приведенные в графах и 2, получены при. пероральном введении веществ, в графах 3-6 при внутрибрющиином введении.

Составитель Г. Коннова

Редактор О. Кузнецова Техред И.Попович Корректор 1(. Немчик

Заказ 6974/2 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР.по делам изобретений и открытий

113035, Иосква; Ж 35, Раушская наб» д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная 4

Гехсабарбнтал-натрий> наркоз (пролонгирование) Тиопенталнатрий наркоэ (пролонгирование)