Способ получения производных азепина или их солей, или энантиомеров
Способ получения производных азепина общей формулы при Х-СН, 0,5, где R H; 7-CI , Rj-H, 6-CI, б-СН,, R,, 12-С I при , R H, R,j, 12-Cl при , S; Я 6-ОСНз, В, при X S, или их солей, .0 т л и ч а ю щ и и с я Тем, что соединение общей формулы И где В , R,X имеют указанные значения подвергают взаимодействию с бромцианом в среде тетрагидрофуранй с после-: . Л дующим выделением целевого прЬдукта тт в свободном виде, в виде соли или ц , энантисмеров.
СОЮЗ ООВЕТСНИХ
0NIW Ô
РЕСПУБЛИК
091 (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ :.,=.:.:Н П.АТЕНТУ
1. °
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И (ЛНРЫТИЙ (21) 3252241/23-04 (22) 05.03.81 (31) P 30089442 (32) ОВ.03.8О (33) ФРГ (46) 30.04. 83. Бюл..9 16 (72) Герхард .Вальтер, Клаус Шнейдер, Карл-Гейнц Вебер и Армии Фюгнер (ФРГ) (71)"К.Х. Берингер Зон (ФРР} (53) 547.781.785.07(088. 8) (56) 1. Potts K.Т., Hlrsch С. 1,2,O-trfazo les; .XVIII The synthesfs of
Я-s-triazolo (5,1-с)-s-triazole and
its derivatIves. - "J.0rg.СЬев.", ° ° °
9Щ .. 33,143. .54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕ" ПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЭНАНТИОИЕРОВе .-(57) Способ получения производных азепина общей формулы в С 0 С 07Р 498/04i С 07D 513/04i
1 31 5 г„,, Н; У С1, R Н пРи ХСН, 0,5в .R ввН, 6 СI, 6 СН, R Н, 12 Сl при X--0;
R Ф подвергают взаимодействию с бромцианом в среде тетрагидрофурана с после- :. дующим выделением целевого прЬдукта в свободиом виде, в виде соли или знантиомеров. 1015829 Изобретение относится к способу получения новых производных азепина, в частности к способу получения производных азепина общей формулы 3Т 7 C I, Rg- H при Х СН 0 S, 10 R,-Н, 6-С, 6-СНэ, К,,=Н, 1г-СН при Х=0; К,-Н, R ->г-С> при Х-о., S, R) 6-0СЙ, Rg Н при Х S, или их солей, обладающих фармакологическими свойствами. Известен способ (1) получения 5Í-5"триаэоло- (5,1-с)-S-rpvaaoxoa путем кипячения эквимолекулярного количества исходного 3-гидразино-S-три-20 аэола с BrCN в водном метаноле в течение 48 ч с последующим растворением образовавшегося после отгонки растворителя осадка в воде и нейтра лизации раствора уксуснокислым натри- 25 1 н . 3 Н-М Ны — М NH Цель изобретения — получение новых производных азепина, обладаю.щих ценными фармакологическими свой" ствами. Поставленная цель достигается согласно способу получения производных азепина общей формулы (I), заключающемуся во взаимодействии соединения общей ф (и) HH где R R, Х имеют вышеуказанные зна чения, с бромцианом в среде тетрагидрофурана с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли или энантиомеров. Пример 1. Гидробромид 3-ами,но-9 13Ь-дигидро-1Н-дибенз(с,т)имидаэос1, 5-0 )-азепина у 55 6, 7 2 г (О, 0 3, моль) 6-ами нометил-6, 11-ди гидро-5Н- дибенз (Ь, е) азепина растворяют в 60 мл этанола и, размешивая, каплями прибавляют раствор 3,18 г (0,03 моль) бромциана в 25 мл 60 абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь в течение ночи размешивают при комнатной температуре, прибавляют 50 мл простого эфира и затем отсасывают кристаллы. Выход 7,8 г(78,9% от теоретического, точка. плавления 284-286 (CH OH/óêñóñíûé эфир ), Свободное основание, получаемое из гидробромида с помощью водного натрового щелока, имеет точку плав- ления 205-208 С (ацетонитрил). Для получения гидрохлорида суспензию свободного основания в метаноле обрабатывают рассчитанным количеством эфирной соляной кислоты и затем добавлением простого эфира выделяют гидрохлорид. Точка плавления 272-273 С (метанол/простой эфир), Аналогично получают следующие соединения: I) гидрохлорид З-амино-7-хлор-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенз-(с,f) -имидазо(1,5-о)азепина; выход: 75%, точка плавления 325-329Ч:,разложение (спирт); II) гидробромид З-амино-1,13Ь-дигидро-дибенз(Ь,f)имидазо(1,5-d)(1,4)— -оксазепина; выход: 72,5%; точка плавления 261-264 (спирт/уксуеный эфир); Ш ) гидробромид 3-амино-12-хлор-1,13Ь-дигидро1Ь,f)имидаэо(1,5-с)(1,4)-оксазепина; выход 76%; точка плавления 300 С (ацетонитрил/уксусный эфир); 1Ч) гидробромид З-ал.ино-7-хлор-1,13b-дигидро-дибенз(Ь,I)имидазо-(1,5-d)(1,4)-оксазепина; выход 78,2%; точка плавления 297-300 C (спирт/простой эфир); V) гидробромид З-акино-6-хлор-1,13b-дигидро-дибенз(Ь,fj имидазо(1,.5-cj„(,1,4)-оксазепина; выход 75,5%; точка плавления 282-284 С (метанол/простой эфир); VI) гидробромид 3-амино-6-метил-1,13b-дигидро-дибенз (b,()имидазо(1,5-о)(1,4) -оксаэепина; выход 72,8%; точка плавления 187-189 С; VII) гидробромид 3-амино-12-метилвЂ.1,13Ь-дигидро-дибенз(b,f)имидазо(1,5-Й)(1,4)-оксазепина; выход 78,5%; точка плавления 309-312 С; VIII) малеинат З-амяно-1,13Ь-дигидродибенз(Ь,f)имидаэо(1,5-d)(1,4)-тиазепина; выход 70,5%; точка плавления 230 С, разложение; IX) гидробромид З-акино-7-хлор-1,13b-дигидро-дибенз(b,f)èìèäàýo (1,5-d), 1,4)-тиазепина; выход 74,5%; точка плавления 301-305 С, разложение; Х) гидробромид 3-амино-12-хлор--1,13Ь-дигидро-дибенз(Ь,т)имидазо(1,5-д)(1,4)-тиазепина; выход 72%; точка плавления 358-361 С, разложение (метанол/уксусный эфир); XI) гидробромид 3-амино-6-метокси-1,13Ь-дигидро-дибенэ(Ь,f)имидаэо(1,5-d)(1,4)-тиаэепина; выход 71%; точка плавления 291-293 С. Пример 2. Гидрохлорид (-)3-амино-9,13b-дигидро-1Н-дибенэ(с Е)l Р имидазо(1,5-ц азепина и (+) 3-амино-9, 13Ь-ди гидро-1Н- дибенз (c, f) имидаз о (1, 5-ц) азепина. 1015829 ЛД ;, мг/кг (мышь, через рот) ПАЛ ЕД о, мк/кг (крыса, внутривенно) Соединение IIKA ЕД мг/кц, (крыса; через рот) Гидробромид (пример 1) 325 0,052 0,96 340 5,4 Составитель Н. Подхалюэина Редактор А. Лежнина ТехредМ.Гергель Корректор E. Рошко Заказ 3238/53 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и отхрытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 36,5 г (0,146 моль) ра:.ематического основания З-амино-9,13Ь-дигидро-дибенэ(с,Е)имидазо(1,5-о) аэепина и 55,1 r (0,164 моль) дибензоил-L (+)винной кислоты растворяют в 1 л метанола. При охлаждении образуется ооадок, который отсасывают. Полу. чаемые кристаллы перекристаллизовывают из метанола до достижения постоянных точки плавления и показателя вращения. Точка плавления 150152 С; (Q) -200 (с = 1, метанол) . Выделившееся обычным образом основание растворяют в метаноле и с помо- . щью эфирной соляной кислоты переводят в гидрохлорид. Точка плавления 266-269 С; с ) -285"(с = 1; спирт). Аналогично получают (+) знантиомер при применении дибензоил-D-(-)винной кислоты. Гидрохлорид имеет точку плавления 266-269oCi C g 1 +285 С (с = 1, спирт). При относительно низкой токсичности. новые производные ааепина отличаются продолжительными противоаллергическим, противогистаминным и противосеротонинным действиями, кроме того, они задерживают скопление кровяных пластинок. Терапевтическими воэможностями применения новых соединений являются, например, лечение реакций, вызываемых путем высвобождения гистамина или серотонина, бронхиальная астма, аллергические бронхит, винит, конъюнктивит или диатезы. Особенное значение для терапевтических целей имеет хорошее оральное действие соединений. Оральное действие является также значительным преимуществом по сравнению с динатриевой солью бромоглициновой кислоты, являющейся торговым продуктом для лечения брон5 хиальной астмы и аллергического бронхита . Для определения активности новых соединений проводились опыты на ал- . лергиэированных крысах после пассивfQ ной сенсибилиэации животных с антителами иммун-глобулина Е с последую- щей антигенпровокацией. Таким образом вызывались пассивная кожная анафилаксия (ПКА) и пассивная аиафилак 5 сия (ПАЛ). Антианафилактическое действие новых соединений подтверждалось на собаках, у которых проявляется повы.шенная чувствительность кожи к антигену аскарида. Антигистаминическое и антисеротонинное действия подтверждались тем, что после внутривенной дачи или да- . чи через рот соединения тормсэят у крыс, собак и обезьян полученные 25 путем внутривенной инъекции гистамина волдыри. Определение количества осуществлялось путем измерения волдыря после экстравазации красителя в кожу. 3Д Антисеротонинное действие доказывалось активностью относительно отека лапы крысы, вызываемого серотонином. Результаты опытов приведены в 35 таблице.
