1 .подвергают взаимодействию с уксус" ным ангидридом в среде пнридина, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли» (21) 2924054/3287153/04 (22.) 26 ° 05.81

23) 16.05 ° 80 . 31) ЕЕ-2663 (32) 18.05 ° 79 (33) ВНР (46) 07.05.83. Вюл. Р 17 ,(72) Эдит Вереньи, ЕникЕ Сирт, Пе:тер Герйг, Луиза Петлиц, Ибслиа Кощоцкн, Агни Ковач и Габриелла Юрмал (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) (53)547.772 ° 2р071088.8) .(56) 1. Каррер П. Курс.органической

:химии. Л., изд-во Х.Л., 1960, с. 276.

: (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛО (1,5-с) ХИИМОЛИНА ИЛИ ИХ .СОЛЕЙ . (57) Способ. получении производных пираэоло (1,5-с) хиназолина общей формулы

31 где Ry- ацетнл, водород 0

R, R вЂ” водород нлн С С4-алкил0

R - водороду й»- ацетнл, или их солей,отличающийся тем, что соединение общей формулы

g ф r

1017171 я

И1

ЙЯ

Hg ( (1

Изобретение о носится к с пособу получения новых Производных пираэоло (1,5-с) хиназолийа общей формулы

4 где и вЂ” ацетил, водород;

Я,R - водорОд или С -С -алкил, Л 2 (R< - водород, (R вЂ” ацетиЛ, или их солей, обладающих анальгетическими свойствами.

Известна реакция взаимодействия первичных аминов,с уксусным ангидридом в среде пиридина (1).

I(åëü изобретения - синтез новых ( соединений, облаДающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласнО способу получения соединений общей, формулы 1, основанному на известной реакции ацетили( рования, соединение общей формулы

93 I Я1

/ подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в среде пиридина с . выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 40

Формацевтически пригодные соли с кислотами соедь нений общей формулы могут быть образованы с неорганическими кислотами; например с солянОйр сернОйр ф рфОРНОЙр или с Орга-45 ническими, например с фумаровой, с уксусной, малеиновой, лимонной кислотами.

Пример . 1-Нитро-5,5-диметил-5,6-дигидропйраэоло(1,5-с) хиназолин, (Смесь 20,4 г (0, 1 моль) 5- (О -аминофенил) -4-нитропиразола, 300 мп ацетона и 0,3 мп уксусной кислоты кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником, затем упаривают. Таким образом получают, 24,0 r (98,5% от теорет.) 1-нитро 5,5-диметил-5,б-дигидропиразоло (1,,5-с) хинаэолина.

T. пл. 193-195 С.

Пример 2. 1-Амино-5,5-диме 60 тил-5,б-дигидропираэоло(1,5-с) хиназолин, 3,8 г (0,015 вдоль) 5,5-диметил1-нитро-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина гидри уют в зтаноле в при-65 сутствии палладиевого катализатора.

По окончании поглощения водорода суспензию фильтруют и упаривают. Таким образом получают 2,42 r (76% от теорет.) 1-амино-5,5-диметил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хинаэолина.

Т. пл. 181-183 С. Из растворенного в зтаноле амина зтилацетатом, содержащим хлористый водород, может быть осажден его хлоргидрат. Т, пл. 244245 С.

Пример 3. 1- ацетамино-5,5диметил-5,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин.

16,1 r (0,075 моль) 1-амино-5,5диметил-5,б-дигидропиразоло (1,5-с) хинаэолина растворяют в 100 мл пиридина, и к полученному раствору добавляют 80 мп уксусного ангидрида.

Реакционную смесьЛвыдерживают в течение 1 дня при комнатной температуре. Спонтанно выпавшие кристаллы отфильтровывают, объединяют с кристаллами, полученными после упаривания маточного раствора, и промывают водой.

Таким образом получают 16,7 r (82% от теорет.) 1-ацетамино-5,5диметил-5„б-дигидропираэоло(1,5-с) хиназолина. Т. пл. 228-230 С.

Пример 4. 1-Ацетамино-6ацетил-5,5-диметил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин.

28,6 r (0,1 моль) б-ацетил-5,5диметил-1-нитро-5,5-дигидропиразоло (1,5-С) хиназолина гидрируют в зтаноле в присутствии палладиевого катализатора. По окончании восстановления суспензию фильтруют и упаривают в инертной атмосфере. Таким образом йолучают 24,4 r (95% от теорет.) масла, представляющего собой б-ацетил-1-амино-5,5-.диметил-5,6-дигидропираэоло (1,5-c) хиназолин. К маслу, растворенному в 250 мл пиридина, добавляют 150 мп уксусной кислоты и в .течение 1 дня выдерживают смесь при комнатной температуре. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают, маточный раствор упаривают. Объединенные кристаллы промывают водой.

Таким образом получают 26,0 r (68% от теорет.) 1-ацетамино-6-ацетил5,5-диметил-5,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина. T. пл. 229-230 С.

Пример 5. 1-Ацетамино-б-,ацетил-5-метил-5,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолий.

К раствору 20,5 r (0,08 моль) б-ацетил-1-амино-5-метил-5,б-дигидропиразоло (1,5-c) хиназолина в

400 мл пиридина добавляют 100 мп уксусного ангидрида и реакционную смесь выдерживают в течение 10 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и маточный раствор упаривают. Таким образом получают 21,1 r (90% от теорет.) --1017171

1-ацетамино-б-ацетил-5-метил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина.

T. пл. 218-220 С.

Пример 6. 1-Ацетамино-5-метилпираэоло-(1,5-с) хиназолин.

1-Амйно-5-метилпираэьло (1,5-c) хинаэолин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом. Таким образом получают 1-ацетамино-5-метилпиразоло (1,5-с) хинаэолин с выходом 893.

T пл 258-260 С» .Соединения общей формулы 1 обнаружили биологическую активность в многочисленных фармакологических тестах.

Особенно следует подчеркнуть анальгетическое действие, действие направ-15 ленное на снижение кислотности желудочной секреции, и антицеристальтическое действие.

Острую токсичность новых соединений общей Формулы j определяли на 20 миаах secoM 16-22 г \1 оральном введении. Полученные величины 1.0.о приведены в табл. 1. Та блица1 Токсичность

Таблица 2

Терапевтический индекс

400

L0So p.o., мг/кг

4 . 25

Соединенйе (по примеру) 400

Парацетамол 180 .

2000

2,8

2000

Фенилбутаэон 60

16,6

2000

Влияние соединений согласно. изобретению на уровень кислотности желудочной секреции исследовали на голодных крысах обоих полов весом

170-260 г по методу Shay (Gastroente40. ro1ogy, 5,43 1945). Вычисленные величины ЕД и терапевтические индексы приведены в табл. 3.

Таблица 3 1800

Анальгетическое действие новых соединений общей формулы «f определяли на мьпэах с помощью теста на появление судорог от действия уксусной кислоты; Судородную реакцию опредеСнижение Терапевтический кислотности, Ъ индекс

27;69

Примерно 50

100

Атропин (.1 0so = 200 мг/кг) -45

15-24

11,38

Циметидин

50 (LORY> =

470 мг/кг) Соединение Доза р.о., (по примеру) мг/кг.Проглумид (1-0so =

2774 мг/кг) 200ляли через 5-10 мин после интреперитонального введения 0,4 мл 0,5%-ной уксусной кислоты. Появившиеся в течение 5 мин после такой обработки судорожные индексы выражали в процентах по отношению к соответствующим. контрольным величинам. Животным за час до введения уксусной кислоты орально давали испытываеь юе соединения или не содержащие действующего начала носителя. B качестве-сравнительных веществ быпи использованы парацетамол (и-оксиацетанилид) и

Фенилбутазон .(4-бутил-1,2-дифенилпираэолидин-3,5-дион). Полученнйе результаты приведены в табл. 2, где имеются как величины КД, так н терапевтические индексы.

Анальгетическое действие

Соединение ЕД р.о., (по примеру мг/кг

1017171

Таблица 4

Угнетение перистальтики

Соединение ЕД р.о., Терапевтический (по примеру мг/кг индекс

145

360

180

Папаверин

3,4

Составитель Г. Жукова

Редактор н. Безродная техред к.йыцьо корректор.е. Рошко

Заказ 3404/52

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Антиперистальтическое действие новых соединений общей формулы К исследователи иа мышах. Исследуемые

1 соединения вводили орально в различных дозах и через час после этого вводили 10%-ную суспенэию угля. Еще через 20 мин животных умерщвляли и измеряли длину все о тонкого кишечниНа основе результатов описанных опытов соединения общей формулы I и их соли с кислотами могут найти ка и длину участка тонкого кишечника, заполненного углем. Каждую дозу проверяли на,10 мыаах. В качестве сравнительного соединения использовали папаверин (1-(3,4-днметоксибензил)6,7-диметоксииэохинолнн . " Полученные результаты приведены в табл. 4.

25 применение в терапии, преимущественно как действующие начала. анальгетических препаратов.

Способ получения производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или их солей

Способ получения производных пиразоло-(1,5-с)хиназолина или их солей // 1015828

Гидрохлорид 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино (6,5-b) индола, обладающий противогипоксической и противовоспалительной активностью // 1014250

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, а именно гидрохлориду 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино(6,50-b)индола формулы I: проявляющему противогипоксическую и противовоспалительную активность

3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [6,5-b]индола гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью и повышающий физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии // 1014249

Изобретение относится к новому соединению, конкретно к 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-b] индола гидрохлориду формулы /1/ 3-(2-Диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-b] индола гидрохлорид является биологически активным соединением