Способ получения производных пиразоло-(1,5-с)хиназолина или их солей

 

Способ получения производных пиразоло

СОНИ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) 01) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

Н ПАТЕНТУ (Е) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП ИЙ (21) 2924054/3287448/23-04 (22) 26.05;81 (23). 16.05.80 (31) ЕЕ- 2663 (32) 18.05.80 (33) ЗНР (46) 30.04.83. Бюл. )) 16 (72) Эдит Береньи, Енике Сирт, Петер

Герег, Луиза Петец, Иболиа Кошоцки, Агнеш Ковач и Габриелла Юрмеш (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр(ВНР) (53) 547.772.207(088.8)

156) 1. Каррер П. Курс органической химии. Л., 1960, с. 276. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛО (1, 5-C) ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕИ. (51) С 07 1) 487/04 А 61 К 31/415 (57) Способ получения производных пиразоло(1,5-С)хиназолина общей формулы )

К где R — водород;

Rg — алканоил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулы (I) где R„;R - водород, ацилируют алифатической карбоновой кислотой с 1-4 атомами углерода или ее ангидридом с вьщелением целевого про-I дукта в свободном виде или в виде соли.

1015828

Изобретение относится к способу получения новых производных пираэоло (1,5-С)хиназолина общей формулы (I)

31

Ю где R< — водород;

 — алк аноил, 10 или их солей, обладающих анальгетическими свойствами.

Известна реакция ацилирования аминов, в частности реакция взаимодействия. аминов с алифатическими 15 карбоновыми кислотами или с их ангидридами при нагревании ) 1).

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 20

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей. формулы (I) где R,R — водород, ацилируют алифатической карбоновой кислотой с 1-4 атомами углерода или ее ангидридом с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Фармацевтически пригодные соли с кислотами соединений общей формулы (I) могут быть образованы с неорганическими кислотами, например соляной, серной и фосфорной, а также с органическими кислотами, например фумаровой, уксусной, малеиновой и лимонной.

Пример 1 (получение исходных). 1-Нитропиразоло(1,5-С)хиназолин.

A. 5-(Р-Аминофенил)-4-нитропи1 разол.

20,8 г (0,1 моль) 4-хлор-3-нитро- 40 хинолина кипятят с обратным холодильником 2ч с 40 мп бензола и 40 мл гидразингидрата.После охлаждения смеси фазы разделяют. Фазу, содержащую гидразин,гидрат, разбавляют 150 мл воды. Вы- 45 падает 16,8 r (83Ъ от теоритического) продукта в виде желто-белых кристаллов. Т.пл. 175-176 С (из этанола).

Б. 1-Нитропиразоло(1 5-С)хиназоI 50 лин.

Смесь 20,4 г (0,1 моль) 5-(о-аминофенил)-4-нитропиразола, 250 мл этилортоформиата и 0,1 r и-толуолI сульфокислоты нагревают при 120-130 С

2 ч и образующийся в этой реакции этанол непрерывно. отгоняют. Иэ полученного темно-коричневого раствора при охлаждении выпадает 1-нитропиразоло(1,5-C)хинаэолин. Получают

19,7 г (92% от теоретического продукта. Т.пл. 177-178 С.

Пример 2. 1-Аминопираэоло (1,5-С)хиназолин.

21,4 r (0,1 моль) 1-нитропиразоло(1,5-С)хинаэолина гидрируют в этаноле в присутствии палладиевого катализатора при комнатной температуре и атмосферном давлении. По окончании поглощения водорода суспензию фильтруют и упаривают. Получают 14,7 r (80Ъ от теоретического) 1-аминопиразоло(1,5-С)хиназолина. Т.пл. 168170 С.

Пример 3. 1-Ацетаминопиразоло(1, 5-С)хиназолин .

19,8 г (0,1 моль) 1-аминопиразоло .(1,5-С)хиназолина кипятят 1 ч в

100 мл уксусного ангидрида. Выпавший после охлаждения продукт отфильтровывают, промывают и высушивают.

Получают 22,0 r (90Ъ от теоритического) l-ацетаминопиразоло(1, 5-С)хиназолина. Т.пл. 256-258 С.

Пример 4.(получение исходных) .

1-Пропианиламинопиразоло(1,5-С)хйназолин.

1-Аминопиразоло(1,5-С)хиназолин взаимодействует с пропионовым ангидридом аналогично примеру 3. Получают

l-пропиониламинопираэоло(1,5-С)хиназолин. Т.пл. 202-204 С.

Соединения общей формулы (I) — биологически активны в многочисленных фармакологических тестах. Особенно проявились анальгетическое действие, действие, направленное на снижение кислотности желудочной секреции, и антиперистальтическое действие.

Токсичность соединений согласно примеру 3 определяли на мышах при оральном введении (LD =2000 мг/кг).

Влияние предлагаемйх соединений на уровень кислотности желудочнойсекреции исследовали на голодных крысах обоих полов весом 170-260 г по методу Shay (Gastroentегоlogy, 5,43 (1945)) ..

Снижение уровня кислотности в желудочном соке приведено в табл. 1.

1015828

Таблица 1

Доза р.о., мг/к.r

Терапевтический индекс

Соединение

Снижение кислот ности, Ъ

Предлагаемое (по примеру 3) 70

28, 57

Атропин (LD =200 мг/кг) 50

45

Проглумид 200 (LD =2774 мг/кг)

5о

15-24

l l 38

50

Циметидин (LD® =470 мг/кг).

9,4

Таблипа2

ЕР р.о., Терапевтимг/к г ческий индекс

Соединение

Предлагаемое (по примеру 3) 400

3,4

Папаверин 180

Составитель Г. Жукова

Техред И. Гергель Корректор, Е. Рошко

Редактор Н. Гришанова

Заказ 3238/53

Тираж 418 . Подписное

ВНИИПИ Государственного. комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д..4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Антиперистальтическое действие новых соединений общей формулы (I) исследовали на мышах. Исследуемые соединения вводили орально в различных дозах и через час после этого вводили 10%-ную суспензию угля.

Еще через 20 мин животных умерщвляли и измеряли длину всего тонкого кишечника и длину участка тонкого кишечника, заполненного углем. Каждую дозу проверяли на 10 мышах. В качестве сравнительного соединения испольэовали папаверин — 1-(3,4-диметоксибенэил)-6,7-диметоксизохинолии.

Полученные результаты приведены .в табл. 2.

Соединения общей формулы (I) и их соли с кислотами могут найти применение в терапии преимущественно как действующие начала анальгЕтическнх препаратов.