Способ получения производных имидазола или их гидрохлоридов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Севетсних

Социапистнчеспих

Республик

< 997607 (б! ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.08. 80(21) 2959548/23-04 (5!) NL. Кл.

С 07 0 233/64/

А 61 К 31/415 (23) Приоритет - (32) 07. 08. 79

)ееударствекный кемктет

-CCCP йе делам кзабре1еннй и енрытий (31) 064575 (33) СЙА

Опубликовано 150233. Бюллетень% 6

Дата опубликования описания 17.02.83 (53) УДК 547.781. .785,07(088.8) Иностранец

Арто Йоханнес Карьялайне (Финляндия) (72) Автор

Изобретения

Иностранная фирна

"Фармос-Ихтюмя ОП" (Финляндия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИИИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ причем, если R

R5 = " или сН39 то„

У=- CH—

Ъ 41 К 3 (р>

ЗК я!

И

QAl4 - С-, Изобретение относится к способу получения производных 4-замещенного имидазола общей Формулы

10 где В, - Н, СН>, С, Н. или ОСН ;

К - Н, СН или ОСН

К3 - Н, С1, СН или ОСН, Rg.и К . — одинаковы или различны и означают Н ил СН,,.

0Е 0 ! ll = — СН- — Ж,—. яви — сили их гидрохлоридов, обладающих антигипертоническими, противо- язвенными, диуретическими, седативнымй, анальгетическими, протиьмвоспали- тельными и транквилиэирующими свойст" вами.

Известна реакция Гриньяра между аль" дегидом и соответствующим фенилмагнийбромидом $1).

Одна ко. ранее 4-имидазолальдегид в подобных реакциях не использовался.

Цель изобретения - получение про- изводных имидазола общей формулы 1, обладающих фармакологическоми свойствами.

Укаэанная цель достигается тем,что согласно способу получения производных имидаэола общей формулы 1, заключающемуся в том, что соединение общей формулы

9976

3 где Z означает СНО, для случаев

011

1 = — СКI или СООСН для случаев

Y= -t!— подвергают взаимодействию с соответствующим фенилмагнийбромидом общей формулы

И Вг (t(l ) в среде сухого тетрагидрофурана при

50-65 С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гид рохлорида.

В примерах приведены ЯМР-спектраль- I ные химические сдвиги бром), спектры

ЯМР определяют с помощью установки

Перкина Элмера R, 24, в которой используют внешний тетраметилсилановый стандарт. Буквы 5, о, 4 и тп обознача. пт соответственно синглет, дублет, триплет или мультиплет. В той<)ке самой связи устанавливают число водород. ных атомов. Соединения, указанные как основания, подвергают испытаниям в дейтериевых метаноле, ацетоне или SS хлороформе, а соединения, указанные как гидрохлориды, определяют в дейте.,риевой окиси.

Масс-спектрограмму получают с пом(;)щью установки Перкина Элмера RtN c ее использованием системы прямого входа.

Эксперименты проводят при минимальной температуре, необходимой для выпаривания соединения в форме основания. В этих примерах сильнеишие и наи4S более существенные со структурной точки зрения фрагмент-ионы даны как зна.чения mt 1. В скобках приведены значе" ния интенсивности фрагментации в сравнении с основным пиком.

Ю

Пример 1. 4- Альфа(2-метилфенил ) - окси метили мидазол.

4,8 г сухой магниевой токарной стружки покрывают 100 мл сухого тетра° гидрофурана (ТГФ) . Смесь нагревают до температуры кипения, и в нее по каплям добавляют растaoo 2-бромтолуола .в сухом тетрагидрофуране с такой ско07 4 ростью, чтобы поддерживать слабое кипение смеси с обратным холодильником.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 30 мин, затем охлаж дают до 50 С и постепенно в виде маленьких порций добавляют 9,6 г 4-имидазолальдегида. После этого смесь кипятят 4 ч, охлаждают и выливают в

100 мл холодной воды, которая содержит 20 мл концентрированной соляной кислоты. Часть тетрагидрофурана отгоняют с получением меньшего объема и тетрагидрофуран замещают водой, атем смесь дважды промывают 50-миллилитровыми порциями хлороформа. Водный слой подщелачивают добавлением в него раствора гидрата окиси натрия, доведя .значение рН до 8. Образовавшийся осадок промывают водой и сушат.

Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают продукт с т.пл. 163164оС. Выход 804.

ЯМР-спектрограмма: 1,9 (s, 3Н), 4,85 (s, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,35 (s, 1Н), 6,85 (m, ЗН), 7,3 (m, 2Н).

Масс-спектрограмма: 188 (37(), 171 (143), 170 (98 ), 169 (1001), 155 (123), 143 (283), 142 (19. ;), (116 (19),), 115 (29 ), 97 (21r), 95 (274), 91 (213), 69 (261) .

П р и .м е р 2. 4-(Альфа(2,6-диметилфенил)1оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но вместо 2-бромтолуола используют 1-бром-2,6-диметилбензол.

После перекристаллизации из этанола получают продукт, который плавится при 166- 167 С, выход 853.

ЯМР-спектрограмма: 2,0 (s, бН), 4,7 (s, 2Н), 5,95 (s, 1Н), 6,3 (s, 1Н), 6,7 (s, 3Н), 7,25 (s, 1Н).

Масс-спектрограмма: 202 (603) . 187, (141), 184 (1003), 183 (961), 169 (38 ), 157 (183)-, 156 (254), 134 (164), 133 (204), 115 (183), 105 (184), 105 (183), 97 (324), 95 (40".), :91 (244), 77 (163), 69 (604).

Пример 3. 4-(Альфа-фенил)оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но вместо 2-бромтолуола используют бромбензол. Полученный продукт в изопропаноле превращают в его гидрохлорид. После перекристаллизации из изопропанола получают гидрохлорид, который плавится при 130- 132 С. Выход 78(.

S 9976

ЯИР-спектрограмма (гидрохлоридная соль) 4,9 (S, ÇH), 5,95 (S, 1II), 7,2 (S, 1Н), 7,4 (S, 5Н), 8,4 (S, lн).

Масс-спектрограмма: 174 (lli03), 157 (224), 156 (174), 1 30 (25 ;), 129 (464), 104 (174), 103 (14 ), 102 (203), 97 (86ã.), 96 (82Ж), 95 (894), 91 (933), 78 (263), 77 (57Ж), 69 (864), 68 (78 )

Пример 4. 4- Агьфа (3-метил- фенил оксиметилимидазол., Процедуру примера l повторяют полностью, но используют З-бромтолуол. ,Т.пл. продукта составляет 120-122 С.

Выход 80ь.

1$

ЯИР-спектрограмма: 1,85 (S, ЗН), 4,15 (S, 2Н), 5,3 (S, 1Н), 6,— 35 (S, . 1H), 6,75 (m, 4Н), 7,2 (S, 1Н).

Масс-спектрограмма: 188 (100; ), 187 (293), 171 (214), 170;), 144 (174), 143 (403), 115 (16 ), 97 (633), 96 (673), 95 (73Ж), 91 (ЗЗЖ), 69 (494) 68 (514) °

Пример 5. 4-(Альфа (4-метил2$ фенил))оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 4-бромтолуол.

После перекристаллизации из смеси воды с этанолом продукт плавится при

116-119оС Выход 723.

ЯМР-спектрограмма: 2,25 (S, Зн)

5 6 (S, 2Н), 5 75 (S, 1H), 6 75 (S, .1Н), 7,2 (m, 5H) .

Масс-спектрограмма: 188 (100 ), -171 (363), 170 (503), 155 (14:;), 143 з$ (484), 97 (493), 96 (883), 95 (98 ), 91 (43 ) 69 (563), 68 (68" ) °

Пример 6. 4- Альфа 2,4-диметилфенил)1оксиметили мида зол.

Процедуру примера 1 повторяют iO полностью, но используют - l-бром-2,4-диметилбензол. Полученный таким образом сырой продукт перекриствллизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают очищенный 4$ продукт, который плавится при 115-

120 С. Выход 814.

ЯИР-спектрограмма: 2,0 (S,,Н), 2, 1 (S, ЗН), 4,95 (S, 2Н), 5,8 (S, lн), 6,95 (Sý lн), 6,8 (m, 2Й), 7,2 (m, 1H) 7 4 (S 1Н) °

Масс-спектрограмма: 202 (624), 185 (253), 184 (1004), 183 (73 ), 169 (393), 157 (234) 156 (24 ;), 133 (133), 130 (133), 115 (15"), 105 (113), 97 (123), 95 (443), 91 (263), 77 (1 4) 69 (33 ).

07 4

II р и м е р 7, 4- Альфа(2,3-диметилфенил)3оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют l-бром-2,3-

-диметилбензол. Температура плавления продукта, полученного после перер кристаллизации из смеси воды с этанолом, составляет 140- 142 С. Выход .

884.

ЯИР-спектрограмма: 1,75 (S,.ЗН), l 85 (S, ЗН), 4,75 (S, 2Н), 5,65 (S, 1H), 6,25 (5, 1Н), 6,85 (и, ЗН), 7,2 (S, 1Н).

Il р и м е р 8. 4-(Альфа(3,4-диметилфенил)!-оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют пол. ностью, но используют l-бром-3,4диметилбензол. Выход 764.

ЯМР-спектрограмма: 1,85 (S, бН), 4 8 (S, 2Н), 5 4 (S, 1Н}, 6 6 (m, 4Н) 7 2 (S, 1Н).

Пример 9. 4-(Альфа(2-метокси. фенил))оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но испальзуют 1-бром-2-метоксибензол. В изопропаноле продукт превращают в гидрохлорид с т.пл. 166-168 С. Выход 724.

ЯИР-спектрограмма (гидрохлоридная соль): 3,65 (S, ЗН), 4,7 (S, ЗН), 6,1 (1H), 7,1 (m, 5Н), 8,5 (S, 1H).

Пример 10. 4-!Альфа(3-метоксифенил))оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-3-метоксибензол. После перекристаллизации из смеси воды с этанолом температура плавления продукта составляет 96-97 С. Выход 75ь.

ЯИР-спектрограмма: 3,75 (S, ЗН), 5,1 (.», 2H), 5,75 (S, 1H), 7,1) .(г, 5H), 7,55 (S, 1H).

Пример 11. 4-(Альфа < 4-нето ксифени л))оксиметилимидазол. г

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-4-мето .сибензол. Продукт плавится . при 127-129 С. Выход 753.

ЯИР-спектрограмма: 3,7 (5, ÇM), 5,25 (S, 2Н), 5;75 (S, 1H), 7,1 (п1, 5Н), 7,55 (S. 1Н).

Пример 12. 4- Альфа -(4-хлорфенил)1оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-4-:

-хлорбензол. После перекристаллиза" ции из смеси воды с этанолом продукт плавится при 159- 160 С. Выход

О

684.

7 9976

ЯМР-спектрограмма: 4,75 (S, 2Н), 5,45 (S; 1Н), 6,5 (S, 1Н), 7,0 (S, 4Н), 7,25 (S, 1Н).

Пример 13, 4-(Альфа(2-этилф ени a))o ксиме тили мида з ол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-2-этилбензол. После перекристаллизации из смеси воды с этанолом продукт плавится при 139- 142 С. Выход о 1О

704.

ЯМР-спектрограмма: 1,1 (t, 3Н), 2,65 (1, 2Н), 5,05 (S, 2Н), 6,05 (S, 1Н), 6,65 (S, 1Й), 17 3 (m, 4й), 7,55 (S, 1Н) °

Пример 14. 4-(Альфа(2,4,6-триметилфенил)1оксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют броммезитилен.

После перекристаллизации из смеси. воды с этанолом продукт плавится при

186-188ОС. Выход 853.

ЯМР-спектрограмма: 1,95 (S, 9Н), 4,6 (S, 2H), 5 95 (S; 1H), 6,> (5, 1Н), 6,5 (g, 2Н), 7,25 (5, 1H) .

Пример 15. 5-Метил-4- альфа (2,6-диметилфенилЯоксиметилимидазол.

Процедуру примера 1 повторяют пол За ностью, но вместо 2-бромтолуола и

4-имидазолальдегида используют соответственно 1-бром-2,6-диметилбензол и 5-метил-4-имидазолальдегид. После перекристаллизации из смеси воды с этанолом температура плавления свободного основания составляет 277278ОС. Т.пл. гидрохлорида превышает

300 С. Выход 65 .

ЯМР-спектрограмма (гидрохлоридная соль): 1,7 (5, 3Н), 2,2 (5, 6Н), 4,75 (6, ЗН), 64 (g, 1Н), 7,1 (S3Н), 8,65 (S, 1Н) .

Пример 16. 5-Метил-4-(аль" фа-фенил) оксиметилимидазол.

Процедуру примера 15 повторяют полностью, но вместо 1-бром-2,6-ди" метилбензола используют бромбензол.

После перекристаллизации из смеси воды с этанолом продукт плавится при

140-1430 С. Выход 793.

ЯМР-спектрограмма: 1,75 (S, ЗН), ",9 (6 2Н) 5 ° 55 (S â 1Н) ° 7 ° 0 (wý

6Н).

Пример 17. 5-Метил-4-(2-метилбензоил)имидазол.

4,9 г сухих магниевых токарных стружек закрывают 50 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают до тен07 пературы кипения и по каплям в нее добавляют раствор 34 г 2-бромтолуола в 50 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы обеспечить равномерность протекания реакции. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин до полного прореагирования магниевой токарной стружки. Далее реакционную смесь охлаждают до 50 С и в виде небольших порций добавляют 20 г метилового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. Затем смесь кипятят с обратным холодильником еще 2 ч, отгоняют растворит ль до половины первоначального объема. Затем смесь охлаждают и выливают в 300 мл холодной воды, содержащей 15 мл концентрированной серной кислоты с одновременным перемешиванием 15 мин, после чего смесь фильтруют; Величину рН йильтрата доводят до 7- 11 и раствор подвергают трехкратной экстракционной обработке 30-миллилитровыми порциями хлороформа. Объединенные хлороформовые экстракты промывают водой и выпаривают досуха. Остаток, который содержит сырой продукт, превращают вэтаноле в гидрохлорид. После перекристаллизации из этанола гидрохлорид плавится при 289-291 С. 5-Метил-4-(2-метилбензонл)-1Н-имидазол выделяют из гидрохлорида в воде, содержащей гидрат окиси натрия. Продукт плавится при 165- 166 С. Выход 88 .;.

ЯМР-спектрограмма (гидрохлоридная соль): 2,0 (S, 3Н), 2,15 (S, 1Н), 4,75 (5, 2Н), 7,3 (6, 4Н), 8,8 (S, 1й).

Масс-спектрограмма: 200 (3:Й), 185 (100 о), 172 (15 0) 171 (14 о), 119 (143),. 110 (11 ) 91 (25;)

Пример 18. 5-Метил-4-(2,6-диметилбензоил)имидвзол.

Процедуру примера 4 повторяют полностью, но вместо 2-бромтолуола используют 1-бром-2,6-диметилбензол.

Температура плавления гидрохлорида составляет 268-271 С. Температура плавления основания, которое освобождают из гидрохлорида в воде, составляет 179- 181 С. Выход 92 ;.

ЯМР-спектрограмма (гидрохлоридная сояb): 1,9 (5, 3Н), 2,01 (S, W), 207 (6, 3Н), 47 (5, 2Н), 715 (N

3Н), 8,9 (с 1H)Изомерные соединения формулы 1, их нетоксичные фармацевтически приемлемые кислые аддукты или их смеси

9976 вводят в организм парентерально, внутривенно или перорально. Э<>фективное количество. производного используют в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем."Эффективное количество" означает такое количество, которое поз воля ет дости ч ь желземого дей=твия, не вызывал обратных и побочных эффектов и зависит от способа введения з организм, типа млекопитающего, условий введения и т.д., а также от строения производного. Одним из эффективных анти. гипертонических производных является 4-(2,6-диметилбензол)-имидазол, 15 ежедневная дозировка которого составляет 0,01-0,05 мг/кг веса животного.

Фармацевтические наполнители (носители), которые используют в сочета-20 нии с предлагаемыми производными-) представляют собой твердые или жидкие материалы, выбор которых зави<:ит от способа введения в организм. Так, класс твердых наполнителей (носите- 25 лей<) включает лактозу, сахарозу, жел.<тин и агар, а класс жидки,; наполнителей (носителей) включает воду, сироп, арахисовое и оливковое масло или другие наполнители. Сочетанию 3д производного с наполнителем придают любую приемлемую форму, в частности форму таблетки, капсулы, суппозитория, раствора, эмульсии и порошка.

„35

Антигипертонические свойства предлагаемых имидазоловых производных определяют следующим образом.

Крыс Спрегью-Девли нормального веса анестезируют уретаном. После

4О этого бедренную артерию полиэтиленовой трубкой соединяют с датчи<сом кровяного давления. Затем испытываемое соединение вводят в бедренную вену и с помощью самопишущего прибо45 ра регистрируют кровяное давление и частоту пульса.

Антигипертонические свойства определяют также на крысах Окамото-Аоки с самопроизвольной гипертонией (КСГ), Испытываемое соединение вводлт в

56 их организм перорально с помощью трубки непосредственно в желудок.

Давление крови измеряют- на хвосте по методике косвенного бескровного мето-4

55 да..

Профилактическое действие соединений формулы JI на образование лзв определяют следующим образом.

07 10

Самок крысы Спрегью-Девли 10-не" дельного возраста, вес каждой из ко" торых составлял 200-250 r, не кормят в течение ночи. Затем животных разде" ляют на две группы. Крысам первой группы дают перорально 20 кг/кг индометацина, а крысам другой группы испытываемое соединение вводят внутрибрюшинно одновременно с индометацином. По истечении 4 ч животны:< убивают и противоязвенное действие определяют подсчетом язв и сопоставлением данных полученных у животных, которые получают испытываемое соединение, и у животных, которым дают толысо индометацин.

Диуретическую активность изучают на крысах сбором мочи на протяжении

0-5 ч после внутрибрюшинного введения соединений. До начала испытаний живот. ных не кормят в течение ночи и непосредственно перед инъекцией и» перорально дают по 10 мл воды.

Седативное действие предлагаемых соединений оценивают следующи» образом.

После внутримышечного введения испытываемых соединений петушкам в возрасте 1-5 дн. (по два животных на каждую дозировку) наблюдают за продолжительностью их сна.

Продолжительность сна под действием барбитурата изучают на мышах. Испытываемое соединение внутрибрюшинно вводят за 30 мин до внутрибрюыинного введения мышам центобарбитурата (в дозировке 60 мг/кг).

Самопроизвольную подвижность мышей и крыс определяют с помощью прибора для измерения Анимексативности, Испытываемые соединения вводят внутрибрюшинно эа 30 мин до измерения на протяжении 2 мин.

Анальгезическое действие определяют следующим образом. а) . Испытание с болевыми корчами-.

Крысам перорально дают испытываемые соединения и рассол и через 45 мин внутрибрюшинно им вводят по 1 мл

1Ф-ной уксусной кислоты. Затем 25 мин ф< ксируют количество болевых «орчей. б). Испытание с горячей плитой.

Внутрибрюшинно самцам мышей вводят испытываемые соединения или рассол и через 30 мин фиксируют времл выдерживания на плите, нагретои до 5r С.

<д

Полученные результаты соотносят с результатами с солевым раствором.

11 9976

Противовоспалительное действие определяют по степени подавления эдемы, вызываемой каррагенаном у крыс, испытываемыми соединениями.

Траквилизирующее действие определя g ют по методу сетки Ирвина на крысах.

Изучают седаторное и каталептическое действие и влияние на мышечный тонус.

Транквилизирующий эффект (тамминг-10 эффект) на крупном рогатом скоте.

Исг ытываемое соединение внутримышечно вводят особям крупного рогатого скота, главным образом телкам (150200 кг) . За животными ведут н И>люде- 1S ния 3 ч, изучая жизненные функции, реакцию на боль и прикосновениг рук,, :мышечный тонус, сон и т.п.

Наиболее выраженное транквилизованное состояние животного включа- щ ет способность сохранят прямостоячее положение и координацию с минимальными реакциями избегания болевых стимуляторов и прикосновения рук.

Острую токсичность определяют на р самках мышей разновидности ММВ! в возрасте 7 мес., вес которых 30-40 г.

Испытываемые соединения вводят внутривенно.

Некоторые фармакологические свойства предлагаемых соединений следующие. с.

При изучении кровяного давления у анестезироваиных крыс нормального веса установлено что 4-(2 6-диметил9 Ф

35 бензол) имидазол вызывает пони><ение давления крови уже в дозировк»

1 мкг/кг при внутривенном введении в организм, а ЛД составляет 40 мг/кг.

При дозировке 3 мкг/кг (внутри40 венное введение в организм) наблюдается понижение кровяного давления, а в дозировке 10 мкг/кг понижение кровяного давления составляет 30:;, снижение частоты пульса при этом - 124.

Продолжительность действия соединения составляет 50 мин, по истечении которых измерения прекращают. Посколь

:ку для мышей при внутривенном введении в организм величина ЛДу составляет 40 мг/кг, можно сделать вывод, что терапевтический интервал дозировок для такого соединения широк. При определении антигипертонического действия этого соединения на бодрствую. щих крысах КСГ установлено, что понижение кровяного давления на 20"ь при пероральном введении в дозе 300 мкг/ ,/кг отмечается по истечении 4 ч. При

07 12 определении противоязвенного действия этого соединения установлено, что дозировка 5 мкг/Kl при внутрибрюшинном введении предотвращает образование язв.

Для соединения 4-(2-метилбензил ) имидазола, величина ЛД которого со ставляет 25 мг/кг при внутривенном введении в организм мыши, наблюдается понижение кровяного давления при дозировке 0,5 мг/кг (внутривенно) на 104 на протяжении 30 мин после инъекции и предотвращение обр зования язв при дозировке 5 мкг/кг (внут. рибрюшинно).

При испытании соединения 4-(альфа(2,6-диметилфенигЯ-оксиметилимидазола, величина ЛД .которого при о внутривенном введейии составляет

125 мг/кг для мыши, отмечается понижение кровяного давления в дозиров ке 300 мкг/кг, а при пероральном вве

° дении крысам КСГ в дозировке 3 мг/кг кровяное давление снижается на 20 через 3 ч после введения . При дозировке 5 мг/кг это соединение предотвращает образование язв полностью, а при дозировке 0,5 мг/кг частично.

При испытании 4-1альфа(2-метилфенин оксиэтилимидазола, величина

ЛД которого при внутривенном введениймышам составляет 160 мг/кг, не обнаруживается снижение давления крови. В дозировке 5 мг/кг оно полностью предотвращает образование язв, а в дозировке 0,5 мг/кг - частично.

При испытании 5-метил-4- 2,6-диметилбензил имидазола, величина ЛД которого при внутривенном введении мышам составляет 27 мг/кг, антигипертонический эффект не наблюдается.

В дозировке 0,5 мг/кг это соединение предотвращает образование язв частично, а в дозировке 5 мг/кг - пол. ностью, !

При испытании 4(2,6-диметилбензоил) имидазола, вели чина ЛД которого при внутривенном введении составля" ет 100 мгlкг для мышей, обнаруживается незначительный антигипертонический эффект, в дозировке 20 мг/кг оно полностью предотвращает образование язв, а в дозировке 10 мг/к( частично.

Испытания 4-(альфа(2,6-диметилфенил) этоксиметилимидазола, величина

ЛД которого при внутривенном введениймышам составляет 45 мг/кг, пока13 99 60 эали, что оно проявляет слабый антигипертонический эффект, а в дозировке 5 мг/кг оно полностью предотвращает язвообразование, в дозировке

0,5 мг/кг - частично.

В табл. 1 приведены cîåäèíåíèÿ, проявляющие антигипертонический эффек-.

В табл. 2 приведены соединения с высоким терапевтическим показателем для лечения язвенных заболеваний.

7 7

В табл. 3 приведены соединения с диуретическим эффектом.

8 табл. 4 приведены соединения с седативным действием.

8 табл. 5 приведены соединения с анальгезическим действием.

В табл. 6 приведены соединения с противовоспалительным действием.

1Е

В табл. 7 приведены соединения с транквилиэирующим действием.

Таблица 1

Доза мг/кг при которой снижает,св кровяное давление

Соединение

0,003

0,003-6,1

0,01-1

О, 1-1

О, 01 "О, 1

0,01-0, 1

0,03-0, 1

0,03"О, 1

0,1-3

0,1

0.3-1

Табли ца 2

Ейр, нг/кг

ТП

Соединение

0,005

8000

7000

0,005

0,03

2167

0,005

6800

0,005

5000;

1900

0,02

4- (2,6-Диметилбензил) имидазол

4- (2, 3-Диметилбензил) имидазол

4-(2-Иетилбензил)имидазол

4-(2,6-Дихлорбензил)имидаэол

4-1.(Альфа (2,6-диметилфенил)) оксиметилимидазол

4- Альфа (2-,метоксифенил) оксиметилимидазол 1

4-(2,6-Диметилбенэил)имидаэол

4-(2,3-Диметилбенэил)имидазол

4-(2,4- Диметилбенэил)имидазол

4-(2-Этилбенэил)имидазол

4- (2-Иетилбензил) имидазол

4-(3-Иетилбензил)имидазол

Доза, мг/кг, при которой частота пульса снижается повышается

997607 16

Продолжение табл. 2

63

0,03

2100

2167

0,03

48 0,03 1600

Таблица 3

СоединенИе

5 ч

411

280

10,0

0,6

160

145

0,15

30,0

121

0,5

150

234

30,0

211

158

30,0

30,0

181

150

0105

0,05

150

128

30,0

100

0,05

4-(Альфа(2 6-диметилфенил)) этоксиметилимидазол 30,0

16

4-(2,4,6-Триметилбензил) имидазол

4-(2-Хлорбензил)-имидазол

4-(2,6-Дихлорбензил)имидазол

4- Альфа-(2,3-димет лфенил)-оксиметилимидазол

4- Ал ьфа (2,6 "диметилфенил) оксиметилиипдазол

4-t An üôà (2- э ти лфенил ) оксиметилимидазол

4- (Ал ьфа (2- метоксифенил )) о кс име тили ми да зол

4-(2,4-Диметилбензил)имидазол

4-(2,3-Диметилбензил)имидазол

4- (2,6-Диметилбензил) имидазол

4-(2-Метилбензил)имидазол

Доза, мг/кг

Диуретический эффект

2,5 ч

997607

Табли ца

Соединение

4-(2,4-Диметилбензил)имидазол

4"(2,.3"Диметилбензил)имид аэол

4-(2-Этилбензил)имидаэол

4-(3-Иетоксибензил)имидаэол

4-(2-Хлорбензил)имидазол

4- Альфа(2,3-диметилфенил) оксиметилимидазол

Т аблица 5

Метод Доза, Время ГП4 ействие испы" мг/кг число БКФ таний

Соединение

БК 30 0

ГП 0,6 200

БК

ГП . 1,5 200

ГП 1,5 200

БК - 100 1,3

ГП 1,5

4-(3-Метилбенэил)имидаэол

4-(2;4,6-Триметилбензил) имидазол

4- Альфа(2-метоксифенил) оксиметилимидазол

5-Метил-4-(2,6-диметилбензил)-имидазол

4-(3-Метилбензил) имидаэол

4-(2, 3-Диметилбензил)имидазол

4-(2,4-Диметилбензил -имидазол

4-(2"Метилбензил)имидазол

4-(2-Хлорбензил)имидазол

4-). Ал ьфа (2, 4-д иметилфенил Д оксиметилимидаэол

Доза, мг/кг

0,3-1 0 3-10 30-60

100 0

1,5 200

997607

Продолжение табл. 5

Действие

Соединение таний

4-(Альфа(2, 3-диметилфенилЦ БК оксиметилимидаэол ГП

1,3

4-(Альфа (2,3"диметилфенил)) БК оксиметилимидазол ГП

100 0

1,5 400

ГП

100 0

БК

БК 100 0

100 0,6

БК

100 0

1,5 300

БК 100 2 5

БК 100 О, БК 100 1,9

ГП 15

100 13

100 0,6

БК

БК 30 43

БК 100 13

П р и м е ч а н и е: ГП - испытания с горячей плитой, БК - испытания с болевыми корчами. ! !

4-t Anьфа(2-метилфенилоксиметилимидазол

4-РАл ьфа (2, 3-диметилфенил) оксиметилимидазол

4- Альфа 2-метилфенил) оксиметилимидазол

4-1Альфа 3-метилфенил) оксиметилимидазол

4Альфа 4-метилфенил) оксиметилимидаэол

4- Альфа 2-этилфенил)) оксиметилимидазол

4-1Альфа 2" метоксифенил оксиметилЬмидаэол

4-(Ал ьфа 3-метоксифенил}) оксиметилимидаэол

4-$Anbga 4-метоксифенил)} оксиметилимидазол

4-(Альфа 2,6-диметилфенил)) мето«симетилимидазол

4- Альфа 2,6-диметилфенил)1 этоксиметилимидаэол

5-Метил-4-(2-метилбенэил ) имидазол

5-Метил-4-(альфа(2,6-диметилфенилИоксиметилимидаэол Метод

I испыБК

ГП

Доза, мг/кг

),5

1,5

Время ГП4 число БК

400

997607

Подавление Действие эдемы, внзиваемой

Соеди не ни е каррагенаном, ь

4- (2,4-Диметилбензил)-имидазол 76

4-(3-Метилбензил)имидазол- 61

41

++

++

40

67

5-Метил-4- (2-метилбензил)и мида зол 44

Дозировка 100 мг/кг (через рот).

4-(Альфа (2, 3-диметилфенил) )оксиметилимидазол

4-(Альфа (2-метилфенил) оксиметилимидазол

4- Альфа(3-метилфенил))эксиметилимидазол

4- Альфа (4-метилфенил рокси" метилимидазол

4- (Альфа (2-эти лфенил )оксиметилимидазол

4-(Альфа (2-метоксифенил)) окс имети лимида зол

4-(Ал ьфа (3- ме то ксифенил )) оксиметилимидазоп

4-(Ал ьфа (2, 6-диме тилфенил)) метоксиметилимида зол

4-(Альфа(2,6-диметилфенил)) этоксиметилимидазол

4-(4-Метилбензоил)имидазол

g-Метил-4- (2- метилбензил)имидазол

5-Метил-4-(альфа(2,6-диметилфенилф>ксиметилимидазол

5-Метил-4 альфа (2-метилфенил )оксиметилимидазол

22

Таблица 6 °

997607

24, 23.

Таблица 7

r»»

Соеди не ни.е

Потеря ,мышечноДбза, мг/кг

ПотеСнижение реакции избегания

Доза, мг/кг ря мыаечного тонуса подвижнос ти го тонуса

4-(2,3"Диметилбензил)имидаэол

1,0 +

+ 01 ++

4-(2"Хлорбенэил) имидазол

0,25 +

+ 0,1 +

4-(2,4,,6-Триметилбензил)имидазол + 0,1 +

1,0 ++

4-(2,6-Диметил" бензил)имидазол.10 ++ +

0,05 ++

4-(3-Иетилбензил) имидазол

0,1 +

1,0 +

815r Pl() то

ОК

I у -СНО

lI:

"®

):

Заказ 968/79

ВНИИПИ

Филиал ПП атент, r.Óæãîpîä,óë. Проектная, Формула изобретения

Способ получения производных имидазола общей формулы о (Т

ЗК Кб Вь где и Н, СН,, С + или ОСИ, К - Н,СНЪ или ОСНЗ, 3 ъ 3

2 =

R4 и R< - одинаковы или различны, и означают Н или СН, причем, если R R R R Н и и =-Н или сн " 4

Особи крупного рогатого скота или их гидрохлоридов, о т л и ч а юзо шийся тем, что соединение общей формулы

ОН с I означает СНО для случаев" -Щ

x 0 или -СООСН, для случаев Г=-С, l — подвергают взаимодействию с соответствующим фенилмагнийбромидом общей формулы R e cPeAe сухого тетрагидрофурана при .о

50-65 С с выделением целевого продук в та в свободном виде или в виде гид. рохлорида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вацуро К.В., Иищенко Г.Л. Имен>> ные реакции в органической хинин. ti., "Химия", 1976, с. 154.

Тираж 416 Подписное