Способ получения 7 @ -метокси-7 @ -(4-замещенный метилен-1, 3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-3-гетероциклический тиометил-3- цефем-4-карбоновых кислот
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7 -МЕТОКСИ-7
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦ}44ЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИХ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (2 1) 2627106/2805308/23-04 (22) 31.08.79 (23) 09,06.78 (31) 90772/77;. 10772/78 (32) 28.07.77; 02.02.78 (33) Япония (46) 15 06.83. Бюл. и 22
72) Масару Иванами, Тецуя Маеда, синобу Нагано, Масахару Фудзимото, Норияки Нагано и Ацуки Ямазаки (Япония) (71) Яманоути Фармасьютикал Ко, Лтд (Япония) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент С 2А и 4001225, кл. 260/243 С, опублик. 04.01.77. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7К-МЕТОКСИ-7 -(4-ЗАМЕЦ ЕННЫЙ ИЕТИЛЕН-1,3-ДИТИЭТАН-2-ИЛКАРБОКСАМИДО) -3-ГЕТЕ РОЦИКЛИЧЕСКИЙ ТИОМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ" 4-KAPMHGBblX
КИСЛОТ формулы I.где R" - карбокси-, низшая алкоксикарбонильная, циано- или карбамоильная группа;
R - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая алкотиогруппа, низший алка ноил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, карбокси (низший) алкил, карбокси-.,(низ=,.SU„„1024010 А (д) С 07 О 501/36//А 61 К 31/545 шая) алкоксикарбонильная, циано-, карбамоильная или N-моно- или Й,й-ди/низший алкил/ карбамоильная группа, пиридил, или 2-метилтио-1,3,4-тиадиазол-5-ил; -1-метилтетразол-5-ил. .:2"метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил, .отличающийся тем.,что 3-ацетоксиметил-/ или 3"карбамоилоксиметил/-7d.-метокси-7Р -(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы- П. где й" и К имеют указанные значения, К+ - ацетил или карбамоил, подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом
Н - й
3 где R имеет указанные значения, в органическом растворителе при комнатной температуре или при нагревании.
Приоритет по признакам:
28.07.77 при R - карбокси- или цианогруппа; R - карбокси-, карбамоильная или М-моно- или N,N-ди/низший алкил/-карбамоильная группа; R--1-метилтетразол-5-ил.
1024010
ОООН.
HS - R
0 („COHK
02. 02.78 при Я" - карбокси- или цианогруппа;Я - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низший алканоил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, цианогруппа, пиридил или 2-метилтио-1,3,4-тиадиазол-5-ил; R - 1-метилтетраэол-5-ил.
Изобретение относится к способу получения йовых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения 7-ациламидо-3-гетероциклический тиометил-3=цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием 7-ациламидо-3-ацеток1-. L симетил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производного с соответствующим гетероциклическим тиолом или его производным (1).
Однако в настоящее время является актуальным выявление новых антибиотиков, особенно для лечения инфекций, вызванных патогенами, которые становятся устойчивыми к химиотерапевтическим агентам, известным в настоящее время.
Целью изобретения является получение новых, антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм..
Эта цель достигается тем, что со гласно способу получения 7СЬметокси-71ь-(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо/-3-гетероциклический тиометил-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы где R"- карбокси, низшая алкоксикарбонильная, циано- или карбамоильная группа;
R - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, низший алканоил, низший
09, 06. 78 при Я - карбокси, низшая алкоксикарбонильная или карбамоильная группа; Я - низшая аокилтиогруппа, карбокси/ниэ1ший/ алкил или карбокси- или низшая алкоксикарбонильная группа; R - 2 - метил -1,3,4-тиадиазол-5-ил. алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, карбокси (низший) алкил, карбокси-, низшая алко» ксикарбонильная, циано-, карбамоиль5 ная или Й мОИО или Й Й ди (низший алкил) карбамоильная группа, пиридил или 2-метилтио-1,3,4- тиадиаэол-5-ил;
R — 1-метилтетразол-5-ил или
- Ъ г
2-метил-1, 3,4-тиадиазол-5-ил, 3-ацетоксиметил-(или 3-карбамоилоксиметил> -И.-метокси-7 - (4-замещенный мет иле н -1,3-дит изт ан-2,-илкарбок-самидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы где R u R имеют указанные значеЯ. ния;
R - ацетил или карбамоилгруппа, подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом
3 где Я имеет .указанные значения, в органическом растворителе при комнатной температуре или при нагре- вании.
Примерами инертного растворителя являются ацетон, диметилформамид, метанол, этанол, вода и фосфатный буфер и, если необходимо, используют их смесь. Взаимодействие предпочти4 тельно проводить в присутствии основания, такого как гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла, кислый карбонат щелочного
1024010 металла, триалкиламин, пиридин, диметиланилин и т.д.
Образующееся соединение формулы
1. выделяют подкислением реакционной смеси и извлечением образованного таким образом осадка или путем обработки реакционной смеси растворителем.
15
Дозы цефалоспоринового соединения формулы I обычно 250-3000 мг в день для взрослого человека и могут по= разному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.
Исходное соединение получают следующим образом.
В 8 мл 5Ф-ного раствора кислого 4О карбоната натрия растворяют 200 мг
7Р (4-карбокси-3-оксиизотиазол-5-ил) тиоацетамидо-7с(=метоксицефалоспорановой кислоты. Раствор перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. 45
После окончания реакции полученную . реакционную смесь доводят до рН 1
2N соляной кислотой и затем экстрагируют дважды смесью н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении
1:1. Органический. слой промывают на 50 сыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфато .i магния и раствдритель отгоняют, Получают 180 мг (903 выхода) белогд порошка 7Р- 4-Г(карбамоил)"(карбокси метилену-1,3-диэтан-2-илкарбоксамидо -7 -метоксицефалоспорановой кислоты.
Соединения формулы Т могут быть превращены в фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.
Эти соли включают соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия, которые прлучают, исполь.зуя 2-этилгексаноат натрия .или калия, или соли аммония, или соль органического амина, или соли с новокаином или этаноламином).
Соединения формулы 1 можно приме-20 нять орально, ректально или с поиощью инъекции (подкожно, внутримышечно или внутривенно).
Инъекция стерильного раствора или г5 суспензии, содержащих эффективное, но не токсичное количество цефалоспоринового соединения I. является предпочтительным видом применения.
ЯМР-спектр (0 - ЬМЬО) К (ppm)
Н
: 5,20 (1Н 8,>), 5, 12 (1Н, — Б—
К, s) 4,82 (2н, -н, 3 48 (зн, сн о, g(p— а), 3,44 (2н Осн., s) 2,04 (Зн, -ОСОСН, S).
Пример l. В 6 мл воды добавляют 300 мг 7Р -1.4-(карбамоил)(карбокси) метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо1-7 .- метоксицефалоспорановой кислоты, 67,2 мг 5-меркапто- 1-метилтетразола и 116 мг кислого карбоната натрия с последующим перемешиванием около 16 ч при 60-62ОС. рН реакционной смеси доводят до 1I2N соляной кислотой при охлаждении льдом, и образовавшийся осадок извлекают с помощью фильтрации, сушат над пятиокисью фосфора при пониженном давлении., Получают 75 мг светло-желтого порошка 7 - 1-(карбамоил)(карбокси) метилен-1,2-дитиэтан-2-ил) †карбоксамидо-7с -метокси-3-(1-метилтетразолЪ
-5-ил)-тиометил- Ь -цефем-4-, ка рбоновой кислоты.
ЯМР-спектр (0 -0МЯО) О (частей на м,н.) (ppm) -,40(ЗН, СНБО- С4)
Ж вЂ” Ю
3,61(2н,-сн - с ),3,92(3H, 1 il
I 3
5,11(1H)1
30(2Н, 5 14(1Н))Н, С6 и
5
6,00(1Н,-СООН) 7 50(2Н
СКУ °
-C0kHg), 9,60(l Í -CONK
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения.
Пример 2. 7P -(.4-1 — карбоксиэтилиден) -1,3-дитиэтан-2-ил) ка рбоксамидо-74.-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил 1тиометил- 5Р -цефен-4-карбоновая кислота.
4,30 (-СН S- С ), 5,09 (1H,Í С
1 5,16 (1Н,— СН вЂ”, 9 65 (1Н,-CONN-) .
Пример 6. 7 - f 4- Г{карбокси) (этилтио) метилен)-.1,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7 -метокси-3- (1-метил-. тетразол-5-ил)тиометил-Ь -цефем-4 Ъ» 0 -карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (06-DHSO) d (ppm):
1,14 (ЗН, СН СН 5-), 2,62 (2Н,СН CH
S-), 3,43 (ЗН,---OCH ), 3,61(2H, -СН -, С ), 3,94 (ЗН, Ж
Е3 (2Н, -СН S-С ), 5,.08 1H, Н с ), 6
5,14 (1Ч СЯ вЂ” 9,64 (1Н, -CONH-) .
Пример 7. 7 - 4- бис {метоксикарбонил) метилен1-1, 3-дитиэтан-2-ил1-карбоксамидо-7 aL -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-Ь -це3» фем-4-карбоновая кислота. (ЯМР-спектр(О -ОМ50) д (ppm); 3,44 (Зн, сн о-с ), 3,70 (бн,-соосн — 7Г
3,93 ЗН,,4,29 2(H,»СН 5-С ), !
СН
S 30 СН ), 9,59 (1H, -СОМН-) . — 8/ р и м е р 4. 7 Р-(4-P(бензоил) карбокси) метилен -1,3-дитиэтан-2ил1 -карбоксамидо-7с(-метокси-3-
-(1-метилтетразол-5-ил тиометил-Ь-цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (D< -DMSO) со (ppm):
:3,46 (ÇH,---OCH ), 3,95 (ÇH, СК
5.08 (1Н)
8у
5,16 (1Н) р/
4,32 (2Н, -СН - С ), 5,19 (1Н, Н С ), 45
5,41 (1Н, СК вЂ” ), 7,48 (5Н,С Н /
-OC-), 9,72 (1Н,-CONH-), Пример 5.7 р -)4-((карбокси) (метилтио)метилен)-1,3-дитиэтан-2-aa)-карбоксамидо-7<К-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Ь -цеЪ фем-4-карбоновая кислота.
RHP.-cneKTp (D6 -ОИ50) (p (ppm):
1,16 (ÇH,cH@s-), 3,43 (Зн,---осн ), 55 /
3,62 (2H, -CH>- C ), 3,94 (ЗН "„ ), ЯМР-спектр (Оф- DHSO) d (PPm7 — ООС
1,56 (3H.,3,41 (ÇH,- — осн )
СН3 Зд93/Зн. I ) 5,13/2Н, Н, Св и
СК
= С Щ, Сн-/,9,57 (1Н, СОМН-)-.
/5g
ИК-спектр (KBr) (см "): 1870 (лактам).
Пример 3. 7 1 (4-((карбокси) (метокси) метилен)-1, 3-дит иэтан-2-ил -карбоксамидо-7 .-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Ь-цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (О -DMSO) д (ppm): — QoC
3,42(ЗН,---OCHgC ), 3,55(ЗН, СН30
3 85(ЗН, ), 5,16(2Н, Н, С и
Ж сн
Пример 8. Р-54-(дикарбоксиметилен)-1,3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо- j4L-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-b --цефем-карЪ боновая кислота.
ЯМР-спектр (О -Dl150) " (ppm);
3,44 (ÇH, сн о- с ), 3,64 (2н,-сН
11
-С ), 3 93 (ÇH,,Л 4;30 (2Н,-CH
Ъ
CKg
5- С ), 5,16 (1Н)
5,24 (1н) Н,С и— л м " а Р 9. 71а- 4((каабамоил (циано) метилен -1, 3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-71-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил- 5 -цефем-Ъ-4-карбоновая кислота.
1024010
Пример 13. 7 -Г4- (ol-карбокси-4-гидроксибензилиден) -1,3-дитиэтан-2-ил)-карбоксамидо-7Q-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил- Ь-цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (О -DMSO),(f (cpm): г ,Ц
3,42 (ЗН,---ОСН ), 3,94 (ЗН, с 4
5,15 (2Н, Н, Сби. СН— р )
K Н
6,74 (2H))
7,03 (2Н)З
5,16 (1Н)1„
5 19 (1H)) Н, Сб и .
СК—
) /1 3
5,17 (1Н, Н С ), 5,33 (1Н, Xg/ 4о
С и снЯМР-спектр (06-DMSO) 8 (ppm):
3,44 (ÇH, СН 0-), 3,84 (2Н,-CH - с ), — 0
3,95 (ЗН, СНз ), 4,32 (2Н, M=1f
-CM-С)-CH-С),5,17(1Н,Н,С), 5,51 (1Н, =С СОСΠ— Э.
/Sg С(2/
Пример 10. 7 -(4-(дицианометилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил 1 карбоксамидо-7с -метокси-3-(1-метилтетра- 15 зол-5-ил)тиометил- 6 -цефем-4-карбо" новая кислота.
ЯМР-спектр (06-ОМЫЛО) д (рр(33):
3,44 (ÇH,---Оснз), 3,64 (2Н.-СН -С )., 20
3,34 (3Н, ), 4,30 ((2Н,-СН 3- С ), ЩЗ
5,18 1Н, Н, С ), 5,62 1Н, =С СК вЂ” . S
/ À
= /
Пример 11. 7 -14-(карбоксиме тилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил) -ка рбоксамидо-7о -метокси-3-(1-метилтетразол3»
-5-ил,)тиометил- 6 -цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (06-0MSO) д (ppm):
К, 3,43 ЗН,---ОСН ), 3,94 (ЗН, з5
СК
5;84 (1Н;СН 9,63 (1Н,-CONN X
Пример 12, 7 3-14-((карбок- 45 си) (метилсульфонил) метилен1-1, 3-дитиэтан-2-ил -ка рбоксамидо-70(-меток" си-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил- 1Р -цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (D(,-DMS0), о" (ppm): 5О
3,20 (ÇH, CH3(,SOg -†), 3,45 (ÇH, ОСН ), М
3 62 (2Н, -СН - С ), 3,94 ЗН, т
4,30 (2Н, -СН вЂ” С ), 5,13 (1Н)1„
5,17 (1Н)) К К
Il р и м е р 14. 7 fI)- 4-((Зс-карбоксибенз илиден )-1, 3-дити эта н-2- ил ка рбоксамидо-73-.метокси-g-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-Ь -цефем- .
-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (O -DMSO), d {ppm):
Г
3, 41 (ЗН, -- -ОСН3 ), 3, 92 (ÇH, +3
7 28 (5Н. Сбн,-)
Ъ р и м е .р 15» ф- 4-(карбокси(Н,N-диметилкарбамоил3метилен)
-1 3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо -7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-А -цефем-4-карбоновая
ڻ— кислота.
ЯМР-спектр (06-DMSO), " (ppm):
2,87 (6Н, (СНЗ)2ЙСО-), 3,43 (ЗН, сн О-), 3,94 (Зн, СНэ-2э
З 5,16 (1Н) /
3 23 ()Н) Н Сс и =ст, g/
Пример 16. 7 )-(4-((ацетил) (карбокси) иетидеи)-1,3-дитиэтаи-2-ис -карбоксамидо-7 -метокси-3-{1-метилтетразол-5-ил) тиометил- 6 -цефем-4-карбоновая кислота.
1024010
I
8,44 (гн,Н
7,67 (1Н, 25
55
7,39 (1H, l
ЯИР-спектр (Dg -ОМНО) ;ppm):
2,33 (ЗН, СН,ОС-), 3,43 (ЗН,---ОСН ), И
3,94 (Зн,, ), 4,32 (2Н,-CH S-, С ), 5
5,16 (1Н)1 /
5 30 (1Н)1 ь
Ф 1 l
Пример 17. 7р- 4 -1.(карбокси) (2 метилтио-1,3. 4-тиадиазол- 5-ил) ме т иле н 1-1, 3-дитизтан -2- ил -ка рбоксамидо-7 *-метокси-3-(1-метилтетразол15
-5-ил) тиометил- b -цефем-4-карбоновая кислота.
ЯИР-спектр (06 -ОМНО) О (рре):
2,75 (ÇH, CH S-), 3,45 (ЗН,---ОСНЗ), 20
3,94 (Зн, 1 ), 4,30 (гн,-сн - с ),, сн
6 ,19 (1H) Н С = М5,35 (1Н) l
Пример 18 ° 7 -) 4-(каРбок- . си) (сульфамоил метилен -1,3-дитиэтан
-2-ил -карбоксамидо-7о --метокси -3-/1-метилтетразол-5-ир/тиометил- Ь
-цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (Os -ОМЫЛО) Ф (РРП ): М
3,42 (Зну ---Осн ), 3,94 (ЗН, з5
3 . 4, 30 (2Н, -СН вЂ” С ), 5, 1 2 (1 Н) ),, 5,17 (1Н)3
С и = CK- 9,66 (1H,-NHCO-) .
Пример 19. 7 -1 t.4-(карбокси) (3-пиридил) метилен 3-1,3-дитиэтан -
-2-ил -карбоксамидо-7 с(-метокси-3- 45
-(1-метилтетразол-5-ил тиометил-ЬЪ
"цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (Ot,-OMSO) К(ppm):
3,41 (ЗН, СИ О-), 3,93 (ÇH,Щ N
5,15 (1Н)
524 (1Н) " Ь = /
М
П Р и м е Р 20. 7Р-1Г4-(ацетил (карбамоил) метилен -1,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7g -метокси-3- (1-метилтет ра зол-5- ил) т иоме тил- .1-"цефем-4-карбоновая кислота.
ЯИР-спектр (О - ОЙДО) О (ррщ):
2,32 (Зн, н с-со), 3,4г (Зн, сн оЖ вЂ” N !!
Có), 3,93 (ЗН, 4,30 (2Н, -СН
S
5,17 (1Н) /
Н, С и =С СН.
П р и м е P 21. 7 - t 4-(1-кар оксипропилиден) -1, 3 дитиэтан-2-ил1 карбоксамидо-7с -метокси-3-,l-метилтетразол-5-лл) тиометил-Д -цефем-4-карбоновая кислота.
ЯИР-спектр (О -DMSO)d(porn):
0„96 (ЗН, -СН, t), 2,00.(2Н, -Сн -, q), 3,21 (ÇH, -О-СН, S ); 3,92 (ÇH, И Снз, S), 5,10, 5,16 (Н, С6 и, 9,60. (1Н,- NHCO-) .
/3 ( г
Пример 22. 7@-1,4-(1,2-дика рбокс иэтилиден) -2-ил) карбоксамидо-7oL-метоксу-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-Д -цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектР (Оь- ОМЫЛО)д (ppm), 3,94 (Зн, « и-сн ), 4,30 (гн, -снС ) 5 15 5 20 (" С =С Сц.— ), С l нкссн
0Ен5
Пример 23. 7 Ь- 4-$(карgокси} (N-метилка рбамоил) ме тилен)-1, 3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7 -метоксиЪ
-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил— b -цефем-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (О6-DMSO) .д (ppm):
2,68 (ÇH, СН 4НСО-), 3,42 (ÇH, Сн о-), 12
1о24о1о
3 58 (2H 2 — К
3,40 (ЗН. 1
5,12 (2Н, Н, С и =С 1-К6
6 (1H ф 5) . 5 12 (1Н, 1 — Ж /, 4,34 (гн, 5,Я (1H,i
Р
СоставитадьЗ.ЯаТыпова
Редактор Л.Веселовская Техред А.Бабинец Корректор Г.Огар
Заказ 4247/52 Тираж 418 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", .г. Ужгород, ул. Проектная, 4
" р и м е р 24. 7р-(4-1(карбамоил ) (ка рбокси) метилен 1-1, 3-дитиэтан-2-ил)-карбоксамидо-7о -метокси-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил- -цефеч-4-карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (0 -DMSO) d (ppm):
К
10 2,60 (ÇH,, 5). си
Пример 25, 7Р - 4-Г(карбокси)(циано) метилену-f,3-дитиэтан15 -2-ил -карбоксамидо-7а -метокси 3"
3»
-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Д
-цефем-4- карбоновая кислота.
ЯМР-спектр (0 -SMSO)d (рре):
3,44 (Зн, Сн о- С1), 3,62 (гн,н ц), ?о Ф,30 (2Н,-СН .-S-), 5 16 (1Н,Н, С,), с
