Способ получения кристаллической безводной натриевой соли 7- ( @ -2-окси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1 @ -тетразол-5- илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

СПОСОБ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ БЕЗВОДНОЙ НА.ТРИ&. вой СОЛИ 7-(Ь -2-ОКС1« 2-ЖНИЛАЦЕТ АМИаО)-3( и4ЁТИЛ 1Н-ТЕт| АЗОЛl5 лтиo штшI )-.з.лffiФEмн.4 новой КИСШТЫ о т л и а: ю щ « с я тем что Еристалла 1еский моногидрат натриевой сопи 7-(В -2.1Еси-.2-фв вл«аем амщю) ( 1- «етил-1Н-тетраэоя-5.л твомвт{ш )-3-гпефем-4нЕар сшовой кшзпо подаергают ввздействню яазксяч) ваву5 а при 45-5О С.

,„QU„„1 018585

СОЮЗ ООЮЕТСНИХ

00UHIIH

РЕСПУБЛИК

ГООУДАРОТЯЕННЫЙ КОМЮЕТ QCOP

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OYHPHTHA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕ ГЕНИЯ

К ВАТЕНТУ. (2Ц 2433502/2556949/23-04 (22) 21. 12,77

„23) 22. 12.76 62) 2433503/04 (31) 642922 (32) 22.12.76 (33) США (46) 15.05.83, Бюа. Кв 18 (72) Куо Ш&нг Яиг (США) .

{71) Зии Лилии екав Кома&ни (США) (53) h47.869,1 07(088.8) . (5S) 1. Патеж СЩА % 3641021, . кл. 260 243 С, ояубдик.— 1972. . 2. Патент США М 3796801, an. 424 246, опубдик. 1974, 3. Патент США l4 3840531, кл. 260-243 С, опубли..1974.

4. Патент CGCP Ж 689О94, an. С 07В 801/Зф, 1974.

369С07.З 5013 / А6 К31 (64) (57) СПОСОБ ПОПУЧИЩЯ КРИС ТАЛЛИЧЕСКОЙ БЕЗВОДНОЙ .-ЯАТРИЕ -

ВОА СОЛИ 7 -(Ь -2-ОКСИ.2- НИЛА1ЖТАМИПО)-3 (1-МЕТИЛ-.1 Н-ТЕТРАЗОД

-8-ИЛТИОМЕТИД) ЗИЕФЕМ 4 ЯРВО

НОРОЙ КИСЛОТЫ, о т л и ч &:þ m и Э -

О и теме что кристагцщческий: моногидрат натриевой соии 7.-(З -2юкси-;2 -феяищщеее

oM5po) =.(1 метки-1Н- етразой-8- фп тиометил) -З-.нефем-4-к&рбоновой киавэты подвергают зоздейстиию низкого ва куума щ и. 48-50ОС, 1018588

Катриевая соль 7-(9 -2-окси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1Н«тетразол; -5-илтиометил)-43-иефем-4-карбоновой кислоты (натриевая соль цефамандола)

> фщэмулы сн- — сокн

Oft

9 и — N сн -> А.„у

M0H ch

О обладает физиологически активными свойствами и известна как лекарственное средство. - .. 35

Ее получают ацилироаанием 7 еминоФ

-3-(1-метил-1Нтетрарбц-5-илтищ4етил)-1 -3-цефем 4-карбоновой кислотыФ формиа " том хлорангищяща ..3) м@щальной кислоты с последующим удалением формильной 2Î группы гндролизом из образукж ейся 7«.

-(ц -2-формилокси-2-фенюищетамидо) -3(1-метил 1Н-тетразол-5-илтиометял)-3цефем4-карбоновой кислоты и переводом

7-(Q -2-ozcm& aameeTewrio) (1 25 метил-1Н тетразол 5-нлтиометиа) 3-це« фем-4-карбоновой кислоти в натриевую соль (13. i

Вместo О-формиата клорангиприца 9--мин дальной кислоты В качестве ацилиру9 щ щего агента можно Вспользовать клорей гидрид 9 -клорацетилминдальноВ кислоты (2 ),, или ангидрид О-кербокснмнкдальной кислоты 3 °

Однако эти спесойа ае позволяют по-лучить натриевую соль цефамандола в кристаллической форме с высокой стабиль ностью и чистотой.. . Так, например, по способу (3) пол чают Йа-соль цефамандола с содержанием основного продукта 90, 3%.

Известен способ получения О-формиата. натриевой соли цефамандоца натриевой соли 7-(3) «2-формилокси-2фенилацета> .(1 метил) 3-цефем 4-карбоноаой. кисловат

Щ в виде стабильного кристаллического. вещества высокой степени чистоты, которнй, заключается в том, что сухую натрнещпю боль 7 {9 -2формилокси- 2- фенилацетами-. . до) 3-(1-метил -1Я гетразолкб-илтиометил) Э-иефем-4-карбоновой кислоты сме- . шивают с карбонатом щелочного ме елла

;капрнмер натрия, или:e. тркс(оксиметил) амюяметаном s мопярном соотношении 1:0,,1 1 .1,2 (4). Я

Эта форма. обладает стабйлъноотью шк в сухом сосало*янин так и в виде раст вор »

12,70.22

8,14.15

7,92

7,25,23 .71

,60

6,43е.30

5,33.13.12

5 08

Изобретение относится к способу получе ния новой формы кристалличеекойбезводной натриевой соли 7-(д-2окси-,2-феналацетамицо) «3-(1метил»1Нтетразон-5 илтио . метил)-3-цефем-4-карбоновей кислоты.

\.3.

Однако стабильная кристаллическая форма непосредственно натриевой соли цефамандола без ее перевода в 0-форми.ат: не была получена.

Ыель изобретения - повышение стабильности натриевой соли цефамаядола.

Поставленная. цель достигается тем, что кристаллический моногидрат натриевой соли 7.-(Э -2-.окси-2-фенилацетамцдо) -3(Х»метил-1Н-тетразол 5-илтиометял) -3цефем-4-карбоновой кислоты нодвергают воздействию низкого вакуума при 45

5ОоС.

Кристаллический. безводный цефаман-. пол йа является белым микрокристалличес:«им твердым веществом, которое может быть охарактеризовано его порошковой рентгеновы раммой, приведенной в таблице.

Рентгенограмму цолучают с применением излучения меди с длиной волны = 5405.А, профилы рованного через никель (Си: и ), Межпщи."костные расстояния приводя гся. в .колонке таблицы под обозначением о», à относительные интенсивности - в колонке под обозначеяием 3/3 .

3„1-0

; Продолжение таблипй

18585 4 ,:кристалличности после вьщерживания . ли в течение однои недели при 60 С.

Безводная форма пефаман@ола Ка снова гидратируется до кристаллической моногидратной формы, если безводную форму выдерживать so влажном воздухе.

Например, при относительной влажности около 55с и при температуре около- 25еС

36 безводная .форма поглощает около, 4О вес %

В воды за время менее 1 ч, СоОтветствен» но безводную. кристаллическую форму. хра» нят перед ее применением в запаянных сосудах или в сухой атмосфере,, чтобы избежать образования менее с ебильиой моногидратной формы. . Кристаллическая безводная форма мс

„, жет храниться в больших-колнчествах s эакрьщж емкостях для пос идузаиега . приготовления пренаратов С Лачугой:сто роны, ее можно приготовить. -в -единичнык позах в запаянных ампулах. для. нарвите рального применения при лечании инфек-. ционных заболеваний.

° П. р и м е р, Деаводнмй цефамадщо лят натрия.

К раствору 100 г пефамандолй s виде свободной кислоты в 2ОО мл метиловжо. спирта медленно прибавляют раствор 25 г. безводного апета натрия s 300 мл

З". метилового спирта, пФса рН раствща se становится равным 6. После этого.pier вор оставляют стоять при комнатной тем пературе до полной кристалаюзации иета- нолята. Кристаллы отфильтровывают sa . . и воронке Бюхнера и промииают с жим . этиловым спиртом и дьэтиловым эфиром.

10 r êðèñòàëàîs метанолята иефамандола натрия, полученного указанным. саособом,. выдерживают нри комнатной тем40 пературе и относительной влажносги 504

10% ч течение 18 ч, получая s разула тате 9,8 г {количественний внкод) кристаллов моногидрата дефамандола натрия, 10 r кристаллов моногщдрвта, полу- 45 ченного укаэанным -спосо Ьм, подвергают дегидратированию, выдерзаваа их в .тече -. ние 5-10 ч s вакууме 4-10 мм pr. ст, при 45-50OÑ. В результат@ получают с количественным выходом кристаааа без

so водного аефамаидолята натрия, "Расстояние

Относительная интенсивность.BA

4,83

4,17:;

4,02.15.26.13

3,60.12

395S

3,50

Зф42.06.07

3,28.08.06

3,14

2,9b

° 09,21.

2,80.15

2,72.07

Й;57

° 12

2э41

: 2,29. ".15 . Исследования стабааьйости, проведен» нЫе для ирасФалличесщи о безводного соединения,. покааывают отсутстиие потерь как активности .антибиотика, так и

Сос

Редактор Л. Алексеенко Техред тавитель 3. Латыпова

Е.Харитончик .Корректор А. Повх

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 3567/58 . Тираж 418 Подписнее

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5