Способ получения 7-/ @ , @ -дизамещенный ацетамидо/-3- замещенных-3-цефем-4-карбоновых кислот или их низший алканоилокси/низший/алкиловых сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Соцнапнстических

Республик

»»»» 993821 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 0 501/06

С 07 D 501/32

С 07 О 501/36

//A 61 К 31/545 (Щ ДК 547. 869. . 1. 07(088. 8) (22) Заявлено 04. 02. 76 (21) 2319706/23-04 (23) Приоритет — (З2) 04. 02. 75;

07.07 75 (31) 15191/19751 (ЗЗ) Япония

83567/1975

Опубликовано 30, 01. 83, Бюллетень М 4

ГОсударст4еллыл ммптлт

CCCP ао делам лзебретеилй н етхрытий

Дата опубликования описания 30.01.83

Иностранцы

Такао Такая, Такаси Масуги, Хисаси Такасуги и Хирому Кочи (Япония) < . 1

„», . з

», Ъ

»

» Г »», г»»<» г " .

»< i +< 5 » jg f f @» <

«Ф <ц« »

-1 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-{Ы,ОЬДИЗАМЕЩЕННЫЙ АЦЕТАМИДО)-3"ЗАМЕЩЕННЫХ-3"ЦЕФЕМ-4-KAP60HOBblX КИСЛОТ

ИЛИ ИХ НИЗШИЙ-ДЛКДНОИЛОКСИ-(НИЗШИЙ)-АЛКИЛОВЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ ФДРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ

1 2 боМН. т» 0

ОЗ нз () Изобретение относится к способам получения новых производных цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 7- (аида -ди" замещенный ацетамидо) -3-замещенных-3цефем-4- карбоновых кислот формулы я- 4 — (. Ожн . 5

Р (д) о

0В 000Н. где R - водород или органическая группа, в частности R может означать фенил, замещенный окси группой, галоидом, нитрогруп" пой или низшей апкоксигруппой; . Й вЂ” органический остаток;

R - незамещенный или замещенный алкил, ацилированием цефалоспоринового производного с незамещенной 7-аминогруппой соответственно oL,à -дизамещенной уксусной кислотой 1

Известен также способ получения соединений формулы (А) со значением радикала R " атом водорода также . ацилированием цефалоспоринового производного с незамещенной 7-аминогруппой соответственно е,а6-дизамещенной уксусной кислотой 1.2Х

Однако все соединения формулы(д)обладают антибактериальной активностью.

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается способом получения 7-(Ы,d-дизамещенный аце- тамидо)-3"замещенных-3-цефем-4-карбоновых кислот общей формулы

993821

dH Зэ (tf) () 0K

3 где R< - водород или галоген, R2 - бензоил, низшие алканоилы, алкоксикарбонил или тиенил-алканоил;

R> - низший алканоилокси или 1-метил-1Н-тетразол-5-илтио, или их низший алканоилокси"

-(низший)-алкиловых сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей, эа- 1е ключаащимся в том, что 7-амино-3-замещенную-3-цефем-4"карбоновую кислоту общей формулы . б где R З- имеет укаэанные значения, или ее низший-алканоилокси"(низ- 26 ший )-алкиловый сложный эфир, или ее соль, предпочтительно в виде силильного производного. подвергают взаимодействию с а,d-диэамещенной уксусной кислотой общей формулы И где R и R2- имеют укаэанные значения, предпочтительно в присутствии реагента Вильсмейера, в. среде раствори.теля при охлаждении с последующим вы" делением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее сложного эфира . или соли.

Галоидом может быть хлор, бром, ео фтор или йод.

Соответствующими солями может быть неорганическая соль, такая как соль щелочного металла, например натриевая соль или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, например

4$ кальциевая соль или магниевая соль, или соль органического основания,такого, как триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин или аргинин.

То, что исходные соединения (II), (III) и целевое соединение (I), его производные при.карбоксигруппе или их фармацевтически приемлемая соль являются сравнительно неустойчивыми соединениями и легко разлагаются в процессе реакции (реакцию и методику выделения продукта проводят в мягких условиях).

Когда полученные таким образом целевые соединения (I) являются свободными кислотами, эти соединения можно превратить в. их фармацевтически приемлемые соли, Целевые соединения формулы (1) проявляют высокую антибактериальную активность и ингибируют рост целого ряда микроорганизмов, включая грам-положительные и грам-отрицательные бактерии. Для терапевтического. назначения цефалоспориновые соединения согласно предлагаемому изобретению используются в форме фармацевтического препарата, который содержит указанное соединение в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органический или неорганический твердый или жидкий наполнитель, пригодный для орального, парентерального или наружного приема. фармацевтические препараты бывают в твердой форме, такой как капсулы, таблетки, драже, мази или суппозитории, или в жидкой форме, такрй как растворы, суспензии или эмульсии. При желании в указанные препараты могут включать вспомогательные вещества, стабилизирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферы и другие обычно используемые добавки. Дозировки соединений изменяются и зависят от возраста и состояния пациента. Средняя единичная доза примерно 50 мг, 100 мг, 250 мг и

500 мг соединений оказывается эффективной при лечении болезней, вызываемых при бактериальном заражении. Назначают количества 1-1000 мг или даже выше.

Испытует следующие соединения

А. 7-(2"Оксиимино-2-фенилацетамидо)-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометри-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер}.

6. 7-$2-Бензоилоксиимино-2- (3-окси- фенил)-ацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол -5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

В. 7-(2-Этоксикарбонилоксимино-2-(3-оксифенил)-ацетамидо -3-(I-иетил-1Н-тетраэол- -ил)-тиометил"3-цефем"4"карбоновая кислота (син-изомер).

Антибактериальная активность ин витро определена по методу двукратного разбавления пластинки агара.

Результаты испытаний приведены в таблице.

993821 бактерии

1 1

Sh. f lexneri 2а

Syl. Enteriditis

0 78

6,25

1,56

6,25

0 39

0,2

6,25 :12,5

Ps. Aeruginosa 721

1 56 3,13

Е. со l | 341

12,5

0.,39 0 39

Kl pneumoni ае 417

Pr. miгаб|1|з 525

12 5

0,78

0,39

Как видно из результатов испытаний, соединения предлагаемого изобре". N тения, имеющие оксигруппу на бензольном ядре в положении 7 в молекуле, проявляют более высокую антимикробную активность против различных бо-., лезнетворных микроорганизмов по срав" >s нению с активностью известного родст.венного соединения.

Пример 1. Диметилформамид . (0,4 г) и хлорокись фосфора (0,81 r) нагревают при 40 С в течение 1 ч. За- Эв тем охлаждают, добавляют хлористый метилен (20 мл) и отгоняют. К остат-. ку добавляют этилацетат (10 мл) и 2-(2-(2-тиенил)-ацетоксимино)-2-(3-oicсифенил)-уксусную кислоту (син-изомер) при перемешивании и охлаждении льдом и получают этилацетатный раствор.—

7-Амино-3- (1-метил-1Н-тетразол-5- .

-ил)-тиометил=3-цефем-4-карбоновую 4в кислоту (1,64 r) и бис- (триметилсилил)-ацетамид (3,55 г) растворяют в этилацетате (20 мл) и перемешивают при

-20 С, затем к этому раствору добав" ляют полученный раствор. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Туда же добавляют воду и смесь перемешивают в тече ние 10 мин. Этилацетатный слой отде ляют. Водный слой экстрагируют этил" ацетатом. Этилацетатные слои обьеди" няют. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают.Растворитель отгоняют. Оста-ток растирают со смешанным раствором диизопропилового эфира и эфира,отфильтровывают и промывают с получением 7-I2-(2-(2-тиенйл)"ацетоксимино )-2-(3-оксифенил)-ацетамидо -3-(1-метил-1 НИПК соединений, мкг/мл

-тетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4,-карбоновой кислоты (син-изомер) (2,2 г).

ИК-спектр (Nujot): 3150"3200, 1700, 1720, 1670 см

ЯИР-спектр (dь-диметилсульфоксид, 4: м.д. 10,12 (1Н, д, 39 Гц); 6,87,6 (7Н, в);.5 9" (1H, dd 3=5,9 Гц);

5,26 (1H, d, 35 Гц); 4,38 (2Н, ABq, Д=13 Гц); 4, 18 (2Н, S); 3, 97 (3Н, S);

3,81 (гн, ABq, 3=18 Гц).

Пример 2. 2-Пивалоилоксиимино-2-(3-оксифенил)-уксусную кислоту (син-изомер) (4 r) и 7-аминоцефалоспорановую кислоту (4,08 г) обрабатывают по методике. примера 1 с получением порошкообразной 7-1".2-пивалоилоксиимино-2-(3-оксифенил)=ацетамидо|-цефалоспорановой кислоты (синизомер).

Эту кислоту превращают в ее натриевую соль добавлением бикарбоната натрия в воде с последующей фильтрацией. Получают порошкообразный 7- (2-пивалоилоксиимино-2- (3-оксифенил)"ацетамидо )- цефалоспоранат натрия (син-изомер) (3,8. г).

Пример 3. 7-(2-Бензоилоксиимино-2-)4-оксифенил(-ацетамидоJ-3-(1-метил"1H-тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая .кислота (синизомер).

HK"спектр (Nujol); 3300, 1785, 1720, 1670 см -".

ЯИР-спектр (dь-диметилсульфоксид, 4: м.д. 10,15 (1Н, д, .|=9 Гц); 8,05 (2Н, d, |=8 Гц); 7,65 (5H, m); 6,95 (2Н, d, 1=8 Гц); 6,03 (1Н, dd, 3=

=5,9 Гц); 5 23 (1Н» d» 3=5 Гц); 4,35

993821

Формула изобретения

7 (2Н, ABq» 3 13 Гц) 1 3» 95 (ЗН,, S);

3,75 (2H, ABq >-18 Гц).

Il р и м е р 4. 7-(2-Бензоилоксимино-.2- (3"оксифенил) -ацетамидо -3- (1-метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син"изомер) .

ИК-спектр (йц3о1);3200-3400 1780, 1720-1760, 1670 см- t

ЯМР-спектр (д -диметилсульфоксид, 4: м д.. 10,12 (1Н, d,, 3 9 Гц); 8,03 (2Н, d, 3=8 Гц) » 6,9-7,8 (6Н, m)

6 9-7 8 (6Н, m)»ð 6,0 (1Н, dd, 3

=5»9 Гц); 5,22 (1Н., d, 3-5 Гц); 4,3 (2H, ABq, 3=13 I ц); 3,9 (ÇH, S); 3,71 3S (2Н, ABq, 3 =18 Гц) .

Пример 5. 7-f2"Пивалоилокс- имино-2-(3-оксифенил)-ацетамидо7-3-(l-метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер) .

ИК-спектр (Nujol ): 3200-3300, 17601780, 1670 см-1

ЯМР-спектр (dg-диметилсульфоксид, .У): м.д. 10,0 (1H, d, 3=9 Гц); 6 9

7» (4H» m); 5»9 (lH ° dd» 3=5»9 Гц}» °

5,18 (1Н, а, 3=5 Гц); 4,31 (2Н, АВ1, 3=13 Гц)» 3»95 (ЗН» S)» 3»75 (2H»

ABq, 3=18 Гц).

II р и м е р 6, 7-(2-Этоксикарбо- Зв нилоксимино-2-(3-оксифенил)-ацетамидо )-3-(1-метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио" метил-3-цефем-Ф-карбоновая кислота ,(син-изомер).

NK-спектр (Nujol): 3200-3350, 1775,зз

1730, 1680 см-".

ЯИ Р-спектр (д ь-диметилсульфоксид, а :. мд. 1016 (1H, d, 3=8 Гц); 7307,70 (4Н, m); 5»90 (1H, dd» 3=5»8 Гц) 1 5,21 (1H, d, 3-5 Гц)1 4,04-4,58 (4Н, ш)1 3»92 (ЗН, S); 3,74 (2H, ABq, J=

=17 Гц); 1,30 (ЗН, t» 3=7 Гц).

Пример 7. 7-(2-Ацетоксимино-2- (3-оксифенил) -ацетамидо )- 3- (1-метил" lH-тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер)

ИК-спектр (Nujol): 3250-3450, 1760- 1780, 1720, 1670 см- .

ЯИР-спектр (dg-диметилсульфоксид, д3: м.д..10,0 (31Н, d, 3=9 Гц); 6 97»75 (4H, m); 5»92 (1H dd, 3=5»9 Гц);

5,25 (1Н» d ° 3=5 Гц)» 4»32 (2Н, ABq, 3 =13 Гц): 3 95 (ЗН S), 3,79 (&

АВц» 3= 18 Гц)1 2,25 (ЗН, S).

Пример 8. Пивалоилоксиметил

7-.,(2-пивалоилоксимино-2-(3-оксифенил)

-ацетамидо..1-цефалоспоранат (син-изомер) .

ИК- спектр (Nu i o l ): 3300, 1790, 1750, 1670 см-1

ЯИР-спектр (д »-ацетон, d ): м.д..

8,9 (IН, d, 3=9 Гц); 6»9 7 42 (4H, m);

5,7-7,2 (ЗН, m); 5,3 (1Н, d, 3=5 Гц);

4 9 (2Н, ABq, 3 14 Гц); 3,69 (2H»

ABq, 3==20 Гц); 2,03 (ЗН., S); 1 3 (9Н

S) 1, 21 (9H, S) Способ получения 7-(M,Û-дизамещенный ацетамидо )-.3-замещенных-3"цефем-4-карбоновых кислот общей формулы 1

С-100Н

I и "4<

00Н. где R" - водород или галоген;

R - бензоил, низшие алканоил, 2 алкоксикарбонил или тиенилалканоил; 45

R - низший алканоилокси или 1метил-1Н-тетразол-5-илтио, или их низший-алканоилокси-.(низший )-алкиловых сложных эфиров или их фармацевтичес- ки приемлемых солей, о. т л и. ч а ю шийся тем, что 7-амино-3-замещенную-3-цефем-4-карбоновую кислоту общей формулы

0 и

ОООН где R имеет указанные значения, или ее низший-алканоилокси-(низший)алкиловый сложный эфир или ее соль предпочтительно в форме силильного производного, подвергают взаимодейст- вию с с(,cL"äèçàìåùåííoé уксусной кислотой общей формулы III

9 993821 10

:бодной кислоты или ее сложного эфира; Источники информации, или соли. принятые во внимание при экспертизе

Приоритет по признакам:

04.02.75 при Я и R как указано вы- 1. Выложенная заявка ФРГ И 2223375 ше, R - 1-метил-1Н-тетразол-5-илтио; > кл. 12 р, 4/01, опублик. 1972.

07 07.75 г ри R 1и R - как указано 2. Выложенная заявка ФРГ у 2204060; выше, и R - низший алканоилокси. кл. 12 р.4/01, опублик. 1972.

Составитель 3. Латыпова

Редактор E. Кинив Техред Н.Надь Корректор I Огар

Заказ 521/78 . Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

Ао делам изобретений N открытий

113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4