Способ получения метилового эфира 8-(2,5-диметокси -2,5- дигидрофурил-2)-октен-5-овой кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК зе> C o7 О 307/32., . f .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ (21 ) 3347602/23- 04 (22) 27,10.81 (46) 23.10.83. Бюл. V 39 (72) Я.ф .Фрейманис, Д.О.Лоля, Э,В.Ложа, P.Ï.Áîêàëäåðå иА .Я;Лиепиня (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза

AH Латвийско" CCP (53) 547,722. 07 (088.8) (56) 1. M. В,F l oyd "Pros tag i and ins аМ Congeners 18. Synthesis. of с ус l open ceno l one P recur so r s co

prostaglandins from 2,5 d ihydrо-2,5"д1"methoxyfurans", - G. 0rg. Chem., 1978, М 43, с. 1641 (прототип). (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЕТИЛОВОГО

ЭФИРА 8-(2,5-ДИМЕТОКСИ-2,5-ДИГИДРОФУРИЛ-2)ОКТЕН-5-ОНОЙ КИСЛОТЫ с использованием конденсации с карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом по

Виттигу и окислительного метоксипирования бромом в метаноле, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения и улучшения безопасности процесса, диацеталь 3-(2-Фурил)акролеина подвергают каталитическому восстановлению в присутствии палладия на угле, полученный диацеталь 3-(2-фурил)пропионового альдегида.подвергают кислотному гидролизу в присутствии гидрохинона, полученный 3-(2-фурил)пропионовый альдегид подвергают конденсации с карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом по В иттигу, полученную 8-(2-фу" рил)-октен-5-овую кислоту этерифицируют метиловым спиртом в присутстф вии кислотного. катализатора и полу". ченный метилрвый эфир 8-(2,5-диме- Q) токси"2,5-дигидрофурил-2)октен"5-овбй кислоты окислительно метоксилируют С бромом в метаноле при минус 70 - минус 78 С.

Изобретение относится к новому способу получения метилового эфира

8-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил-2) октен-5-овой кислоты, который явля" ется исходным продуктом для синтеза простагландинового синтона 2-(6-кар метоксигексен-2-ил)-4-оксициклопент

-2-ен-. ) -:. она.

Известен способ получения метило -о эфира 8-(2,5-диметокси-2,5-дигид рофурил-2)октен-5-овой кислоты восстановлением этилового эфира 3-(2-Ф рил)акриловой кислоты на катализаторе - никель Ренея с последующим окислительным метоксилированием этилового эфира 3-(2-фурил)пропионовой .кислоты бромом s метаноле при "30 С, восстановлением сложноэфирной группировки этилового эфира 3-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил-2)пропионовой кислоты диизобутилалюминий гидридом (ДИБАЛ) при -78 до альдегидной, конденсацией продукта восстановления с карбоксибутилтрифенилфосфоний бромидом по В иттигу и метилированием карбоксильной груп пы полученной 8-(2,5-диметокси-2,5дигидрофурил-2)октен-5-свой кислоты йодистым метилом в диметилсульфокси де P) .

Недостатками данного спасо у являются применение малодоступного и взрывоопасного диизобутилалюминий гидрида, а также превращение фуранового цикла уже во второй стадии синтеза в малостабильное ацидофобное производное 2,5-диметокси-2,5"дигидрофурана, что осложняет выдел ние и очистку промежуточных продуктов. Кроме того, этерификация карбоксильной группы проводится йодистым метилом в диметилсульфоксиде, применение которого затрудняет вы" деление целевого продукта.

Целью изобретения является упро; щение и улучшение безопасности процесса.

Цель достигается согласно способу, который заключается в том, что диацеталь 3-(2-фурил)акролеина поди гают каталитическому восстановлению в присутствии палладия на угле, полученный диацеталь 3-(2-фурил)пропионового альдегида подвергают кислотному гидролизу в присутствии гидрохинона, полученный 3-(2-фурил) пропионовый альдегид подвергают конденсации с карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом по Виттигу, за"

1049489 2 тем полученную 8-(2-фурил)октен-5-овую кислоту этерифицируют метиловым спиртом в присутствии кислотного катализатора и полученный ме- . тиловый эфир 8-(2,5-диметокси-2,56- -дигидрофурил-2)октен-5-osoi кислоты окислительно метоксилируют бромом в метаноле при(-70) -(-78) С. во- Процесс окислительного метокси10 лирования осуществляют при (-70)(-78) С для уменьшения образовау- ния продуктов бромирования цис-двойной связи боковой цепи. Целевой продукт выделяют с помощью колоноч15 ной хроматографии на силикагеле.

Выход продукта реакции 284,. Реагент

Ыиттига готовят из карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида и димсилнатрия в растворе диметсульфоксида с

20 и тетрагидрофурана при 0-3 С в инерт-.ной атмосфере для предотвращения разложения образовавшегося илида. .Пример. Метиловый эфир 8-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил-2)

25 октен 5=овой кислоты, Диэтилацеталь 3-(2-фурил) пропионового альдегида. 8 колбу помещают 9 г измельченного товарного катализатора КДФ (1,83 Pd на угле) и 200 мл абс.. этацолд. Катализатор активируют в атмосфере водорода при перемешивании в течение 20 мин, затем добавляют 117,6 г (0,6 моль) диэтилацеталя 3-(2-фурил)акролеина,. растворенного в 300 мл абс, этанола.

Реакционную смесь интенсивно перемешиваютт при комнатной температуре е- в атмосфере водорода без избыточного давления около 6 ч. Реакцию восстановления контролируют методом TCX на пластинках силуфол L!Vgq4,растворитель гептан-этилацетат (7:3) для исходного соединения Rg 0,81, для целеаого продукта Ry 0,82. Исходное соединение обнаруживает поглощение в УФ свете, с ванилиновым реагентом дает синее пятно. Целевой прсдукт в .Уф-свете не абсорбирует, с нанилином пятно малинового цвета, переходящее в синее. Bанилиновый реагент приготавливают из 3 r ванилина, 100 мл этанола и 1 мл концентрированной серной кислоты. После опрыскивания пластинку нагревают.

После окончания реакции катализатор отфильтровывают, отгоняют этанол, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 102- 105 С (1213 мм рт.ст.). .Получают 107,5 r ди.з 1049 этилацеталя 3-(2-фурил)пропионового альдегида (904 от теоретического).

Т.кип. 110-115 С (22 мм рт.ст..) по литературным данным.

3-(2-Фурил)пропионовый альдегид.

К раствору 120 r (0,606 моль) диэтилацеталя 3-(2-фурил)пропионового альдегида в 500 мл абс. тетрагидрофурана добавляют 250 мл 2н. соляной кислоты и 3,0 г гидрохинона.

Реакционную смесь в инертной атмосфере перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем постепенно добавляют 125 г твердого би" карбоната натрия для полной нейтрали- 15 зации HCl раствор насыщают твердым хлористым натрием и экстрагируют этилацета1ом (два раза по 100 мл).

Органический слой сушат над безвод" ным сульфатом натрия, отфильтровывают и отгоняют растворитель. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 58-62 С (4 мм рт.ст.).

Получают 52,3 г 3-(2-фурил)пропи" онового альдегида (79,64 от теорети= ческого).

Т,кип. по литературным данным

59-61 С (4 мм рт.ст.).

8-(2-Фурил)-октен-5-овая кислота.

П риготовление раствора димсилнатрия. В сухую колбу в атмосфере аргона помещают 41,54 r (1,73 моль) гидрида натрия и 650 мл абсолютного диметилсульфоксида (ДМСО). При переме" шивании раствор 2 ч нагревают до

60-70 С. Раствор охлаждают и Фильтруют в атмосфере аргона, определяют концентрацию образовавшегося димсилнатрия титрованием 1 M раствора фенола в ДИСО полученным раствором. Ин40 дикатор " 23ный раствор трифенилметана в ДАССО. Получают 640 мл 2,14 н, раствора димсилнатрия (77,93 от теоретического).

Проведение реакции фиттига. В сухую колбу помещают 254 г (0,553моль) карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида, добавляют 50 мл абсолютного ДИСО и 260 мл абсолютного тетрагидрофурана. При перемешивании в атмосфе- 50 ре аргона реакционную смесь охлаждают до 0 С и по каплям добавляют

518 мл 2,14 н. раствора димсилнатрия в ДИСО (1,108 моль). При температуре., 0-3 С перемешивают 45 мин, добавляют

57,0 г (0,46 моль) 3-(2-фурил)пропионового альдегида в течение 10 мин, затем температуру реакционной смеси .

489 4 повышают до 40вC и при перемешивании выдерживают 30 мин. Реакционную. смесь охлаждают, добавляют 600 мл этилацетата и 400 мп 1,23-ного раствора карбоната калия. Отделяют водяной слой и промывают 400 мл этилацетата, затем водный раствор подкисляют 123-ным раствором соляной кислоты до рН 1, насыщают сухим хлористым натрием и экстрагируют этилаце" .татом (два раза по 500 мл). Раствор этилацетата промывают насыщенным раствором хлористого натрия (два раба по 150 мл) и сушат над безводным сернокислым натрием. После упаривания растворителя получают техническую 8-(2-фурил}-октен-5-овую кислоту в количестве 132,47 г в виде коричневого масла. Для анализа фурилоктеновую кислоту очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Элюент - гептан:диоксан 7 3

Найдено, Ф: С 70,03; Н 7,65

Ct H,l,OqВычислено, 3: С 69,21; Н 7,74.

Метиловый эфир 8-(2-фурил)-октен-5-свой кислоты. 66,4 г полученной в предыдущей стадии технической 8-(2"

-фурил)-октен-5-овой кислоты растворяют в 500 мл метанола, добавляют 1,5 r (0,0075 моль) и"толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 1,5 г бикарбоната натрия в 100 мл, воды.

Отгоняют метанол и водный раствор экстрагируют этилацетатом (три раза по 100 мл), Экстракт сушат над безводным сернокислым магнием.После упаривания растворителя получают 67,83 г технического эфира, который перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 119-120 С (1-2 мм рт.ст.). Получено 31,63 хро" матографически чистого метилового эфира 8 -(2-фурил)-октен-5-овой ки" слоты.(623 от теоретического считая на исходный 3-(2-фурил) пропионовый альдегид).

Найдено, Ф: С 70,20; Н 8,20

С H<óÐ>

Вычислено, 3: С 70,24 Н 8,16

Иетиловый эфир 8-(2,5-диметокси"

-2,5"дигидрофурил-2}-октен-5-овой кислоты. К раствору 11,1 г (0,05моль) метилового эфира 8-(2-Фурил)-октен-5-свой кислоты в 500 мл метанола, охлажденному до -70 С, прибавляют

15,9 r (0,15 моль) безводного карбо49489

Составитель И.Дьяченко

Редактор Н.Джуган Техред И.Костик Корректор В,Бутяга

Заказ 8351/25 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

В 10 ната натрия. l(реакционной смеси

s течение 40 мйн добавляют раствор

10,0 г (0,075 моль)брома в 100 мл метанола. Температуру реакции поддерживают в интервале (-70)-Т-78) C.

После добавления брома реакционную смесь при перемешивании нагревают до 0 С и добавляют 1 мл концентрированного раствора аммиака, разогревают до 20ОС и на ротационном испарителе упаривают метанол (температура водяной бани не выше 30оС) . К остатку добавляют 275 мл водь1, растворяют выпавшую неорганическую соль и экстрагируют эфиром два раза по

200 мл) . Эфирный раствор промывают

150 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сернокислым натрием. Растворитель упаривает на ротационном испарителе (температура водяной бани не превышает 30 С) и получают 16 г технического продукта, который хроматографируют на 900 r силикагеля Л 100/160.

Сначала через колонку с адсорбентом пропускают 500 мл смеси растворителей гексан-этилацетат (7:3), содержащей 12 мл триэтиламина, затем наносят хроматографируемую смесь и элюируют смесью гексан-этилацетат (7:3). Сначала элюируется исхсуный эфир, затем целевой продукт. Продукт бромирования боковой цепи выходит из колонки последним. После упаривания растворителей получено

1,5 r метилового эфира 8-(2-фурил)октета-5-овой кислоты и 7,7 г метило5 вого эфира 8-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил-2)октен-5-свой кислоты, Выход целевого продукта 54,2, считая на введенный в реакцию и 62,73 на прореагировавший метиловый эфир

8-(2-фурил)октен-5-овой кислоты.

Найдено,3: С 63,42; H 8,30

С,Н 40

Вычислено,4: С 63,361 Н 8,50.

По сравнению с известным изобретение существенно упрощает технологию и улучшает технику безопасности.

Использование в синтезе таких широкодоступных исходных веществ, ка20 кими являются фурфурол, ацетальдегид, ортомуравьиный эфир, позволяет избежать применения черезвычайно взрывоопасного самовоспламеняющегocR на воздухе.реагента - диизобутилалюми25 нийгидрида, необходимого для генерации альдегидной группы в одной из стадий синтеза по известному способу.

Хотя этот восстанавливающий реагент сравнительно дешев (17 руб,/кг), одно нако он строго фондируется и работать с ним разрешается только при наличии отдельно построенного специально приспособленного помешения,