N-гликозиловые производные даунорубицина,проявляющие антибиотическую активность

 

и-Гликозиловые производные даунорубицина формулы где R - дезоксифруктозил, гопокозил, дезоксикетоарабинозил, дезокси-4-ot-D-глюкопиранозилофруктозил , (Л проявляющие антибиотическую активность .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3(5l) С 07 H 15 4 A 61 ъ» у

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

О OH сн, Осн,О он

О О

p(z,У

3Н3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2954187/23-04 (22) 30 ° 07.80 (31) Р-219049 (32) 17.10,79 (33) ПНР (46) 15.11.83. Бюл. М 42 (72) Барбара Янина Стэфаньска, Льэонард Станислав фальковски и ЭдваРд

Боровски (ПНР) (71 ) Политехника Гданьска (ПНР) (53) 547.454(088.8) (56) 1. Патент Великобритании

9 1161278, кл. С 2 D, опублик. 1969, 2. Бочков A.Ô., Афанасьев В,А,, Зайков Н.И. Образование и расщепление гликоэидных связей. М., "Наука",1978, с. 153. (54 ) N-Г)1ИКОЗИЛОВЬБ ПРОИЗВОДНЬЕ ДАУНОРУБИЦИНА, ПРОЯВПЯКЦИЕ АНТИБИОТИЧЕСКУЦ

АКТИВНОСТЬ.

„„Я0„„1054352 А (57 ) g-Гликоэиловые производные даунорубицина формулы где R - деэоксифруктоэил, глюкоэил, деэоксикетоарабинозил, деэокси-4-с - Я

-Р-глюкопиранозилофруктозил, проявляющие антибиотическую активность °

1054352

5() О О

3НВ

20

О

ll

ОСА

30

60

Изобретение относится к новым производным даунорубицина формулы I

О 0

1( ссн, 5 где R — дезоксифруктозил, глюкоз ил, дезоксикетоарабинозил „дезокси-4-с(-D-глюкопиранозил, проявляющим антибиотическую активность, и которые могут быть использованы в медицине.

Наиболее близким по структуре и проявляемым свойствам к соединениям формулы 1 является даунорубицин формулы II проявляющий антибиотические свойства С1 >.

Цель изобретения — изыскание новых соединений, проявляющих антибио- 35 тическую активность, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается свойствами соединений формулы I, проявляющим àí- 40 тибиотическую активность . 1(редлагаемые соединения получаются синтезом, основанным на известной реакции гидроксилсодержащих соединений с аминосодержащими соединениями L2 1 и заключается Во взаимодействии даунорубицина в виде основания с углеводной компонентой в диметилацетамиде в присутствии уксусной кислоты.

Пример 1. 0 58 r даунорубицина в виде хлоргидрата растворяют в

2 мл воды, добавляют двухкратный молярный избыток имидазола и три раза экстрагируют 25 мл смеси хлороформа и метилового спирта в отношении

10:0,5. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при уменьшенном давлении при

15-20 С, Полученный даунорубицин в виде основания растворяют в 3 мл диметилацетамида, добавляют 0,3 г глюкозы и 0,003 мл уксусной кислоты и смешивают при 35О С в течение 12 ч.

После окончания реакции добавляют

150 мл этилового эфира, осадок центрифугируют, несколько раз промывают

5 мл хлороформа, а остальной осадок очищается методом колоночной хроматографии íà Sephad.exe LH>< в составе метанол : хлороформ 5:1.

После загустенияраствора добавкой этилового спирта осаждают ь-(1-дезокси-фруктоз-1-ил ) -даунорубицин, промывают этиловым спиртом и сушат при уменьшенном давлении. Получено 0,56г производной, укаэанной выше, что составляет 80% теории. Т.пл. с разложением 183 C.

Пример 2. 0,53 r даунорубицина в ниде основания и 0,3 г глюкозы растворяют в 3 мл диметилформамида и смешивают при 35 С в течение 12 ч.

После окончания реакции добавляют

150 r этилового эфира, осадок центри-. фугируют, несколько раз промывают

5 мл хлороформа, а остальной осадок очищают методом колоночной хроматографии на Бер(>айехе (.Н цв составе хлороформ : метанол 5:1. После сгущения раствора добавкой этилового эфира осаждают 11-(-глюкоз-1-ил)-даунорубицин, который промывают этиловым эфиром и сушат при уменьшенном давлении. Получено 0,45 г производной, указанной выше, что составляет 60% теории.

Пример 3. 0,53 г даунорубицина. и 0,3 г рибозы растворяют в 3 мл диметилацетамида, добавляют 0,03 мл уксусной кислоты и смешивают при

35 С в течение 12 ч. Дальше поступао ют как в примере 1. Получено О, 5 r

И- (1-де зоксикетоарабиноз-1-ил ) -даунорубицин, что составляет 708 теории.

Температура плавления с разложением 170-173 C.

Пример 4. 0,53 r даунорубицина в виде щелочи и 0,75 г мальтозы растворяют в 5 мл диметилацетамида,.добавляют 0,1 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при 35ОС, После окончания реакции добавляют 100 мл этилового эфира.Полученный осадок отделяют на центрифуге и очищают по методу колоночной хроматографии на Сефадексе ЛХ-20 в метаноле. Затем выполняют концентрирование раствора и с помощью этилового эфира осаждают N-(1-дезокси-4-) -D ãëþêîïèðàíîýèë(-Фруктоз-1-ил) рубидомицин в количестве 0,8г, что составляет 50Ъ теории . Т.пл . с разло>кением 187-189 С.

Полученные производные обладают противонеопластической активностью по отношению к лейкемии L 1210, Биологическая активность даунорубицина и его производных по отношению к мышиной лейкемии L 1210 приведена в таблице.

1054352

Дневная доза, мг/кг т/С

Соединение

Даунорубицин

N-(1-Дезокси-фруктоз-1-ил)-даунорубицин

N-(Глюкоз-1-ил)-даунорубицин

Б(1-Деэоксикетоарабиноз-1-ил)-даунорубицин .N-(1-Дезокси-4) -D-глюкопиранозил(-фруктоз-1-ил)даунорубицин

130

130

140

140

15б

Ф

Т/С обозначает отношение среднего времени жизни леченных мышей к группе нелеченных мыаей (10 штук).

Составитель Л. Никулина

Редактор Н.Киштулинец Техред H.Метелева 1орректор A. Ильин

Заказ 9030/30 Тираж 387 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11"035, Москва, Ж-35, Раушская най., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Исследования проводились при прививке мышам породы CDF клеток лейкемии L 1210 в количестве 10 в нулевой день. Лекарство вводилось в брюшину ежедневно в течение 5 дней.

Иэ приведенных данных видно, что новые соединения формулы 1 по биологической активности не уступают известному антибиотику даунорубицину °