Способ получения солей стереоизомера 5 @ ,6 @ ,8 @ производных 2-пенема

Авторы патента:

C07D499/887 - с гетероатомом или атомом углерода с тремя связями (одна из которых может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положение 3

C07D499/06 - образованием кольца или конденсированной циклической системы (микробиологическими способами C12P 37/00)

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/43 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ СТЕ .РЕОИЗОМЕРЛ 5R, 6S, 8R.ПРОИЗВОДНЫХ 2-11ЕНЕМ4 общей формулы Гни .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SUÄÄ 1053754

00 // А 61 К 31/43, ЭЕ1

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И О НРЫТИЙ

0ПИСАНИ ИЗ0ЬРКтеН ",.И IlATEHTV

Н H

4m (н =" " ц

0 60022 где К1- С1-С6-алкил; 2- натрий или калий

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

1(21) 2865954/23-04 . (22) 09 01.80 (31) 002471 (32) 10.01 ° 79 (33) США (46) 07.11.83. Бюл. Ф 41 (72) Стюарт Волтер Иэккомби (Великобритания) (71) Шеринг Корпорейшн (CIHA) (53) 547-789.6.07(088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке

У 2720750/23-04, кл. С 07 0 499/00, 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ СТЕРЕОИЗОИЕРЛ 5К, 6S, 8R.ПРОИЗВОДНЫХ

2ПЕНЕИА. общей формулы отличающийсятемчтосоединение общей --формулы

Н g д, д = С В к

С вЂ” У

Х. де В1HMeeT указанные dna ения

R3- защитная группа

Х вЂ” защищенный карбоксил;

У вЂ” фосфониевая группа, связанная через двойную связь со смежным атомом углерода, или фосфонатная группа, связанная через простую связь со смежным атомом углерода, отрицательныи заряд которого компенсирован наличием катиона, в виде стереоизомера 3S, 4R, 5R . подвергают циклизации с последующим снятием защитных групп и переведением полученного соединения в натриевую или калиевую соль.

1053754

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-пенема, обладающих свойствами антибиотика,в

t частности к способу получения солеи стереоизомера 5R, 65,8R производных

2-пенема общей формулы 10 где R - C - Сб-алкил;

R - натрий или к алий.

Известен способ получения облада15 ющих свойствами антибиотика. рацемата производных 2-пенема формулы

HqH

20 где R - -низший алкил окси-(низший):

4 J алкил, где оксигруппа может быть защищена защитной группой,например и-нитробензилоксикарбонилгруппой, фенил(низший)алкил, фенил или фенокси-(низший)алканоилоксирадикал;

R водород р низшии алкил амино 30 (низший) алкил, ациламино(низший) алкил, низший (алкилтио) -, амино- (низший) алкилтиоили ациламино- (низший) алкилвЂ” тиорадикал, где аминогруппа может быть защищена защитной группой, например трет-бутоксикарбонилом или п-нитробен- . зилоксикарбонилом, в виде свободной кислоты, или в виде 40 ее защищенных производных, например ацетонилового или и-нитробензилового эфира, или в виде ее солей, например натриевой соли, заключающийся в том, что илиденовое соединение формулы

g- 6-Н

О О+ о X" "с-х

1 50

О= C-Rg где Rf и R6 имеют указанные значения, причем функциона,пьные группы в этих оетатках предпочтительно в защищенном виде; 55 остаток -C(=0) R представляет собой

6 защищенную в этерифицированном виде карбоксильную группу кислород или сера"

Х вЂ” тризамещенная фосфонио"1 группа или дважды этерифицированная в сложный эфир фосфоногруппа вместе с катионом, подвергают циклизации нагреванием о до 30 вЂ” 1б0 С в инертном растворителе, в случае необходимости отщепляют защищающие окси-, амино- и карбоксилзащитные группы и в случае необходимости полученное свободное соединение переводят в соль 1.! $.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных 2-пенема, обладающих улучшенными свойствами антибиотика.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения солей стереоизомера 5R, 6S, 8R производных

2-пенема общей формулы (1), заключающимся в том, что соединение общей формулы где R2 имеет указанное значение

R 3- защитная группа;

Х вЂ” з ащище нный к ар б о к сил;

У вЂ” фосфониевая группа, связанвЂ” ная через двойную связь со смежным атомом углерода,или фосфатная группа, связанная через простую связь со смежным атомом. углерода, отрицательный заряд которого компенсирован наличием катиона, в виде стереоизомера 35,4R, 5R подвергают циклизации с последующим снятием защитных групп и переведением полученного соединения в натриевую или калиевую соль.

Циклизацию обычно проводят при

30-1бОоС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в среде органического растворителя, (бенэол, толуол нли ксилол), в инертной атмосфере, например в атмосфере азота или аргона.

Н р и м е p A. К раствору 7,7 г (3S 4R,5R)-3- {1-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил)-4- ((этилтио)карбонотиоилтио)-азетидин-2-она в 90 мл бензола добавляют 3,5 г аллилглиоксалата. Смесь подвергают азеотропной перегонке в атмосфере азота в течение 24 ч (эа реакцией следят тонко20

3 I 0537 слойиой хроматографией с применением в качестве элюента смеси 10%, простого эфира с хлористым метиленом).

Дополнительно добавляют еще 2,0 мл аллилглиоксалата и реакционную ;5 смесь подвергают азеотропной перегонке в течение 10 ч,.Затем охлаждают и добавляют 150 мл бензола. Получаемый раствор пять раз промывают 50 мл воды. Раствор сушат над 10 безводным сульфатом натрия и растворители удаляют в вакууме. Затем добавляют 50 мл толуола и удаляют . его в три стадии в высоком вакууме. Получают 9,2 г сырого сложного аллилового эфира ((35,4R,5R)-3-(1-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил)-4- ((этилтио)карбонотиоилтио 1-2-азетидинон-1-ил -2-оксиуксусной кислоты. (с )д = + 46,9 (0,2% в этаноле) .

ЯМР: с =6,07-6,21, IН; Ф=4,76.2Н, с; д =3,17 вЂ” 3,52.3Н; 0 = 1,22-1,54, бН.

Б. К раствору 9,0 r сырого аллилового эфира ((35,4R,5R)-3-(1-тривЂ” хлорэтоксикарбонилоксиэтил)-4-((этил- 25 тио)карбонотиоилтио)-2-азетидинон-1-ил)-2-оксиуксусной кислоты в

1 25 мл сухого хлористого метилена последовательно добавляют 2,8 г хлористого метилсульфонила и 2,5 r

30 триэтиламина. За реакцией следят тонкослойной хроматографией с применением.в качестве элюента смеси

5% простого этилового эфира с хлористым метиленом. После перемешивания в течение 45 мин добавляют 125 мп

35 хлористого метилена. Затем реакционную смесь последовательно промывают холодным 10% вЂ” ным раствором фосфорной кислоты, водой, холодным разбав40 ленным раствором бикарбоната натрия и водой (два раза) . Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и растворители удаляют в вакууме. Получаемый сырой продукт подвергают хрома45 тографии на крупнозернистом силикагеле с применением в качестве элюента смеси 20% гексана с хлороформом.

Получают 6,9 r сложного аллилового . эфира ((3S,4Р,5R)-3-(1-трихлорэтоксикарбонилок сиэ тил ) -4g(s тилтио) карбонотиоилтио )-2-азетидинон-1-ил )вЂ”

-2-хлоруксусной кислоты.

ИК, (CDC1 y): 1760-1800 см. "

ЯМР (СОС13): с =6. 23-6,29, 111; =4,72, 2Н,с; Cf= 1,24-1,56, 6Н-.

В. К раствору 6,9 r сложного аллилового эфира f(3S,4К, 5й) -3- (1" трихлорэ токсикарбонилоксиэтил) -454 4 ((э тил тио ) к арб о нотиоилтио -2-аэ етидинон-1-ил -2-хлоруксусной кислоты в 90 мл диметилформамида добавляют

4, 7 .г трифенилфосфина при 25 С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 40 ч (окончание реакции определяют тонкослойной -хроматографией с применением в качестве элюента хлористого метилена).

Затем добавляют 780 мг трифенилфосфнна и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через

40 ч реакционную смесь вливают в

300 мл простого этилового эфира и последовательно промывают раствором рассола (два раза) и водой (пять раз). Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографии на крупнозернистом силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена Получают 6,1 r сложного аллилового эфира ((3S,4R,5R)-3-(1-трнхлорэтоксикарбонилоксиэтил)-4- Dэтилтио)карбонотиоилтио)-2-азетидинон-1вЂ” ил вЂ )2 вЂ трифенилфосфинуксусн кислоты.

ИК,(хлороформ): 1760-1780 см- .

ЯМР (CDClg) : d =6,3-6,4, 1Н, =4,70, 2Н,с; о= 1,16-1,49, 6Н.

Г .Раствор 6,1 r сложного аллилового эфира j(3S, М, 5R) -3- (1 вЂ” тривЂ” хлорэтоксикарбонилоксиэтил) -4- ((этилтио) карбонотиоилтио1-2-аэетидинон вЂ” 1вЂ” ил1-2-трифенилфосфинуксусной кислоты в 400 мл толуола нагревают с обрат1ным холодильником в атмосфере азота в течение 22 ч (за реакцией следят при помощи тонкослойной хроматографии с применением в качестве элюента смеси 5% этилацетата с толуолом). Затем толуол удаляют в . высоком вакууме и реакционную смесь подвергают хроматографии на крупнозернистом силикагеле, причем сначала применяют в качестве элюента толуол, а затем смесь 10% этилацетата с толуолом. Получают 1,5 r продукта, который подвергают повторной хроматографии с последующей очисткой хроматогра. фией под высоким давлением с применением в качестве элюента смеси 2% этилацетата с толуолом. При этом по.лучают 1,18 г сложного аллилового эфира (5R,6S,8R)-2-этилтио-б-(1трихлоэтоксикарбонилоксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты.

1053754

Д. К рас Гв оиру 1 1 8 Г слОжнОГО аллилового эфира (5R, 65, 8R) -2-этилтио-б-(1-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты в

9,0 мл тетрагидрофурана добавляют

3 мл уксусной кислоты и 500 мг порошкового активного цинка в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 150 мин, причем во время перемешивания двумя порциями доIO бавляют еще 400 мг металлическoro цинка. За реакцией следят твнкослой- ной хроматографией с применением в качестве элюента смеси 5% этилацетата с толуолом. Затем реакционную смесь фильтруют.и добавляют 150 мл хлористого метилена. После промывки водой (два раза), холодным 3%-ным раствором бикарбоната натрия (три раза) и раствором рассола (два раза) раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Поспе удаления растворителя в вакууме получают, 720 мг сложного аллилового эфира (5S",6S,8R)-2-этилтио-6- (1-оксиэ тил) -пенем вЂ” 3-карбоновой 5 кислоты °

Е. К раствору 700 мг сложного аллилового эфира (5R 6S,8R)-2-этилтио-б(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты в 4 мл хлористого метилена и 8 мл ЗО этилацетата в атмосфере азота добавляют 46,6 мг трифенилфосфина с последующим добавлением .4,86 мл 0,5 М раствора калиевой соли 2-этилгекса" новой кислоты в этилацетате. Затем добав.пяют 51,1 г тетрагонтри-(трифенилфосфин)-палладия-(О) и раствор перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют ewe 100 мг трифенилфосфина, 25 мг тетрагодтри- {трифенилфос- 40 фин) -палладия-(О) и 10 мл простого эфира„ Продукт медленно осаждается и через 1 ч раствор фильтруют и последовательно промывают этилацетатом и простым эфиром. Получают 45 мг калиевой соли (5R,65,8R)-2-этилJ тио-6-- (1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты, К маточному раствору

1 добавляют 20 мл простого эфира. После охлаждения в течение ночи фильтру ют, причем дополнительно получают

90 мг калиевой соли.

ЛМГ, {О О):Р=-1,25-1,49, 6Н; д" =

=2,76-3,14,2Н; д =3,85-3,94, 1Н; Г=

=-4 12-4, 37, 1Н; d 5, 65-5, 67, 1Н .

Я.3> = -145,2в.

ИК, (нужол) 1600 и 1770 см

Аналогично получают следующие соединения; натриевая соль (5R,6S;HR) -2- {1нропилтио)-6-(1-оксизтип)-2-пенем-3карбоновой кислоты в виде коричневовЂ” го порошка, ИК (нужол),макс.:1770 и 1600 см"; натриевая соль (5R 6S,8R) -2- (2пропилтио)-6-(1-оксиэтил)-2-пенем-3карбоновой кислоты в ниде коричневого гигроскопического порошка; ИК (нужол) макс.: 1770 и 1610 см ;

fvLj = +200 (с =.0,37 в Н20); натриевая соль (5К,6S,8R) -6- (1оксиэтил) -2- (метилтио) -2-пенем-3-карбоновой кислоты ИК (нужоп), макс:

1770 и 1600 сМ -.

Минимальную концентрацию торможения предлагаемых и известных соединений определяли в пробирке на среде мюллера-Хинтона, имеющей рН 7,4.

Исследовали активность следующих соединений: !. Натриевая соль (5RS,6SR,8RS)вЂ”

2-этилтио вЂ -{1-оксиэтил) вЂ” пенем-3карбоновой кислоты (извеатное соединение) .

2. Натриевая соль (5R,6S,HR) -2э тилтио-б- (! -Оксиэ шил) -;ireyei i-3 вЂ” карбоновой кислоты (предлагаемое соединение) . о

3. Натриевая соль (5RS,6SR,8RS)-2метилтио вЂ” б- (1 вЂ” оксизтил) -пенем-3-карбоновой кислоты (известное соединение) °

Натриевая сОль (5R 65, 8К) -2метилтио-6- (1-оксиэтил) -пекем-3-карбоновой кислоты (предлагаемое соединение). !

Entегоbac ter alert Р

Aahel Чайвоп

ИЛ ЖЮЗЛЬНЯЯ К ОНЦ ОН Я > ЩИ Я .Г ОДИОИ6 НИ Н, ИКГ /КЛ СОЛИ БВ НИЙ з 1

1053754